JPH0730000B2 - 新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents
新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤Info
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- JPH0730000B2 JPH0730000B2 JP21142086A JP21142086A JPH0730000B2 JP H0730000 B2 JPH0730000 B2 JP H0730000B2 JP 21142086 A JP21142086 A JP 21142086A JP 21142086 A JP21142086 A JP 21142086A JP H0730000 B2 JPH0730000 B2 JP H0730000B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血小板凝集抑制作用および５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を有する新規ドーパミン誘導体に関するもの
である。
ゼ阻害作用を有する新規ドーパミン誘導体に関するもの
である。
［従来の技術および問題点］ 近年、我が国における食生活の変化や高齢化現象に伴
い、心筋梗塞や脳血栓症等の血栓性疾患の急増が大きな
社会問題になつている。
い、心筋梗塞や脳血栓症等の血栓性疾患の急増が大きな
社会問題になつている。
そこで、この血栓性疾患の治療薬が、その薬理作用上あ
らゆる面から検討され、開発されている。
らゆる面から検討され、開発されている。
また、気管支喘息等のアレルギー性疾患の患者が増加
し、抗アレルギー作用を有する薬物の検索および開発が
行われている。
し、抗アレルギー作用を有する薬物の検索および開発が
行われている。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、血栓性疾患の治療に有効な血小板凝集抑
制作用を有する化合物、およびアレルギー性疾患の治療
に有効な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記式で表される化
合物を見いだし、本発明を完成した。
制作用を有する化合物、およびアレルギー性疾患の治療
に有効な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記式で表される化
合物を見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の化合物は下記式 （式中、Ｒはウンデシロイル基、ステアロイル基、オレ
オイル基、リノレオイル基、リノレノイル基を示す。） で表される新規ドーパミン誘導体（以下、式の化合物と
称する）、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
および５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。
オイル基、リノレオイル基、リノレノイル基を示す。） で表される新規ドーパミン誘導体（以下、式の化合物と
称する）、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
および５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。
式中、Ｒであるウンデシロイル基の構造式は−CO（C
H2）9CH3であり、ステアロイル基の構造式は−CO（C
H2）16CH3、オレオイル基の構造式は−CO（CH2）７−CH
＝CH−（CH2）7CH3、リノレオイル基の構造式は−CO（C
H2）７−CH＝CH−CH2−CH＝CH−（CH2）4CH3、リノレノ
イル基の構造式は−CO（CH2）７−CH＝CH−CH2−CH＝CH
−CH2−CH＝CH−CH2CH3である。
H2）9CH3であり、ステアロイル基の構造式は−CO（C
H2）16CH3、オレオイル基の構造式は−CO（CH2）７−CH
＝CH−（CH2）7CH3、リノレオイル基の構造式は−CO（C
H2）７−CH＝CH−CH2−CH＝CH−（CH2）4CH3、リノレノ
イル基の構造式は−CO（CH2）７−CH＝CH−CH2−CH＝CH
−CH2−CH＝CH−CH2CH3である。
式の化合物は例えば、RCOOH（Ｒは上述と同様の意義を
示す）で表される脂肪族カルボン酸と、塩酸ドーパミン
を有機溶媒中、塩基およびペプタイド合成試薬の存在下
で反応させることにより得ることができる。
示す）で表される脂肪族カルボン酸と、塩酸ドーパミン
を有機溶媒中、塩基およびペプタイド合成試薬の存在下
で反応させることにより得ることができる。
使用する有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレング
ルコールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられ、
塩基の具体例としてはトリエチルアミン等が挙げられ
る。ペプタイド合成試薬としてはイソブチルクロロカー
ボネイトが挙げられる。反応温度としては０℃から室温
程度が適当であり、反応終了後は抽出、乾燥、溶媒除
去、カラムクロマトグラフイーおよび再結晶等の通常用
いられる精製手法を組み合わせることにより式の化合物
を精製することができる。
チルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレング
ルコールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられ、
塩基の具体例としてはトリエチルアミン等が挙げられ
る。ペプタイド合成試薬としてはイソブチルクロロカー
ボネイトが挙げられる。反応温度としては０℃から室温
程度が適当であり、反応終了後は抽出、乾燥、溶媒除
去、カラムクロマトグラフイーおよび再結晶等の通常用
いられる精製手法を組み合わせることにより式の化合物
を精製することができる。
次に、本発明の式の化合物が血小板凝集抑制制作用およ
び５−リポキシゲナーゼを有することを実験例を挙げて
説明する。
び５−リポキシゲナーゼを有することを実験例を挙げて
説明する。
［実験例１］ 多血小板血漿の調製 ウサギの下肢大腿動脈から、１容の3.8％クエン酸ナト
リウムを入れたポリプロピレン製シリンジに、９容の動
脈血を採取した。この採取した血液を室温にて800rpm、
10分間遠心し、その上清を多血小板血漿（platelet−ri
ch−plasma,PRP）として得た。この残渣を3,000rpm、15
分間遠心して上清を貧血小板血漿（platelet−poor−pl
asma,PPP）として得た。このPPPを用いてPPPを希釈し、
血小板数が2.5〜3.2×105個/mm3となるように調製し
た。
リウムを入れたポリプロピレン製シリンジに、９容の動
脈血を採取した。この採取した血液を室温にて800rpm、
10分間遠心し、その上清を多血小板血漿（platelet−ri
ch−plasma,PRP）として得た。この残渣を3,000rpm、15
分間遠心して上清を貧血小板血漿（platelet−poor−pl
asma,PPP）として得た。このPPPを用いてPPPを希釈し、
血小板数が2.5〜3.2×105個/mm3となるように調製し
た。
アラキドン酸による血小板凝集能の測定 上記のようにして得たPRP0.4mlに、後述の製造例１〜５
で得た式の化合物の溶液50μを加えて37℃で２分間イ
ンキユベートした後、アラキドン酸溶液（最終濃度40μ
g/ml）を加えて凝集を惹起して凝集能を測定した。コン
トロールとして、式の化合物を加えるかわりに２％エタ
ノール−生理食塩水を用いた。測定は、PAYTON AGGREGA
TION MODULE（MODEL 600B. PAYTON ASSOCIATES）を用い
て比濁法によつて行い、最大凝集時の透過率を測定し、
コントロールを100％としたときの凝集抑制率を求め
た。その結果を第１表に示す。
で得た式の化合物の溶液50μを加えて37℃で２分間イ
ンキユベートした後、アラキドン酸溶液（最終濃度40μ
g/ml）を加えて凝集を惹起して凝集能を測定した。コン
トロールとして、式の化合物を加えるかわりに２％エタ
ノール−生理食塩水を用いた。測定は、PAYTON AGGREGA
TION MODULE（MODEL 600B. PAYTON ASSOCIATES）を用い
て比濁法によつて行い、最大凝集時の透過率を測定し、
コントロールを100％としたときの凝集抑制率を求め
た。その結果を第１表に示す。
［実験例２］ コラーゲンによる凝集能の測定 アラキドン酸溶液のかわりにコラーゲン溶液（最終濃度
20μg/ml）を加える以外は上記と同様にして測定した結
果を第２表に示す。
20μg/ml）を加える以外は上記と同様にして測定した結
果を第２表に示す。
［実験例３］ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 RBL−１培養細胞を２×106細胞/mlとなるように調製
し、400×Ｇ、10分間遠心し、その残渣を1mM EDTAおよ
び0.1％ゼラチンを含むpH7.0のリン酸緩衝液に再浮遊し
て５×107細胞/mlとなるように調製した。この浮遊液を
超音波処理し10,000×Ｇ、10分間遠心分解した上清を５
−リポキシゲナーゼ酵素標品とした。
し、400×Ｇ、10分間遠心し、その残渣を1mM EDTAおよ
び0.1％ゼラチンを含むpH7.0のリン酸緩衝液に再浮遊し
て５×107細胞/mlとなるように調製した。この浮遊液を
超音波処理し10,000×Ｇ、10分間遠心分解した上清を５
−リポキシゲナーゼ酵素標品とした。
反応は全量0.6mlとし、29mMリン酸緩衝液、1.5mM塩化カ
ルシウム、10μインドメタシン、［14C］−アラキド
ン酸、上記のようにして得た酵素標品および各濃度の製
造例で得た化合物をアセトン溶液を試験管にとり、37
℃、15分間反応させた。反応終了後、アセトン1.2mlお
よび2Nギ酸100μを加えてクロロホルム1.8mlで２回抽
出した。この抽出液を濃縮後、シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；酢酸エチル：イソオクタン：酢
酸：水＝11:5:2:10）に付し、５−リポキシゲナーゼ生
成物である［14C］−５−HETEに相当する部分を分離
し、その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターを
用いて測定した。式の化合物を含まないアセトン溶液を
用い、上記と同様に処理した場合の［14C］−５−HETE
の測定値を100％とし、各化合物の50％阻害濃度（I
C50）を求めた。その結果を第３表に示す。
ルシウム、10μインドメタシン、［14C］−アラキド
ン酸、上記のようにして得た酵素標品および各濃度の製
造例で得た化合物をアセトン溶液を試験管にとり、37
℃、15分間反応させた。反応終了後、アセトン1.2mlお
よび2Nギ酸100μを加えてクロロホルム1.8mlで２回抽
出した。この抽出液を濃縮後、シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；酢酸エチル：イソオクタン：酢
酸：水＝11:5:2:10）に付し、５−リポキシゲナーゼ生
成物である［14C］−５−HETEに相当する部分を分離
し、その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターを
用いて測定した。式の化合物を含まないアセトン溶液を
用い、上記と同様に処理した場合の［14C］−５−HETE
の測定値を100％とし、各化合物の50％阻害濃度（I
C50）を求めた。その結果を第３表に示す。
これらの結果から、本発明の式の化合物にすぐれた血小
板凝集抑制作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用が
あることが認められた。
板凝集抑制作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用が
あることが認められた。
次に本発明の式の化合物の急性毒性試験をddY系雄性マ
ウスを用いて行つたところ、LD50値は経口投与でいずれ
も1000mg/kg以上であつた。
ウスを用いて行つたところ、LD50値は経口投与でいずれ
も1000mg/kg以上であつた。
このように、本発明の式の化合物は毒性が低く、安全性
の高いものである。
の高いものである。
さらに、以上の実験結果から考えて本発明の血小板凝集
抑制剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤の適当と認め
られる有効投与量は、式の化合物の１日の通常成人量と
して、静脈内投与で0.5〜30mg、経口投与で10〜100mgを
数回に分けて投与するにが好ましいと思われる。
抑制剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤の適当と認め
られる有効投与量は、式の化合物の１日の通常成人量と
して、静脈内投与で0.5〜30mg、経口投与で10〜100mgを
数回に分けて投与するにが好ましいと思われる。
本発明の式の化合物は、製剤に用いられる適当な溶剤、
賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従つ
て液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤
などの製剤を作ることができる。
賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従つ
て液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤
などの製剤を作ることができる。
処方にあたつては、他の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。
こともできる。
経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。
デンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、繊維素グルコール酸ナトリウ
ム、繊維素グルコール酸カルシウム、バレイシヨデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水
ケイ酸等の流動性促進剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、シロツ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤等を含有せしめ
ても良い。
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、繊維素グルコール酸ナトリウ
ム、繊維素グルコール酸カルシウム、バレイシヨデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水
ケイ酸等の流動性促進剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、シロツ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤等を含有せしめ
ても良い。
本発明の式の化合物は結晶板凝集抑制作用を有し、脳梗
塞、脳血栓、動脈硬化、狭心症等の治療に有用である。
また、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することから
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の
アレルギー性疾患の治療にも有用である。
塞、脳血栓、動脈硬化、狭心症等の治療に有用である。
また、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することから
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の
アレルギー性疾患の治療にも有用である。
［実施例］ 次に、本発明の式の化合物の製造例を示すが、本発明は
これによりなんら制限されるものではない。
これによりなんら制限されるものではない。
製造例１ ウンデシル酸3.72gを氷冷下でテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次
にイソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、
約15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよび
トリエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加
えたものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温
で終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−ウンデシロイルド
ーパミン2.36gを得た。
に溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次
にイソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、
約15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよび
トリエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加
えたものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温
で終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−ウンデシロイルド
ーパミン2.36gを得た。
融 点:75〜77℃ 3320,2900,2840,1520,1353,850,807 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ppm in CDCl3）： 0.86（3H,t,J＝6.0Hz）,1.24（14H,s）,1.4−1.7（2H,
m）,2.16（2H,t,J＝7.0Hz）,2.65（2H,t,J＝6.6Hz）,3.
44（2H,dt,J＝6.6Hz）,5.96（1H,t,J＝6.6Hz）,6.52（1
H,dd,J＝8.2Hz）,6.74（1H,d,J＝2.0Hz）,6.80（1H,d,J
＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 321（M+）,186,136 製造例２ ステアリン酸2.85gを氷冷下でテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、これにトリエチルアミン1.39mlを加えた。次
にイソブチルクロロカーボネイト1.32mlを徐々に加え、
約15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン1.53gおよび
トリエチルアミン2.79mlをテトラヒドロフラン25mlに加
えたものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温
で終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−ステアロイルドー
パミン1.13gを得た。
m）,2.16（2H,t,J＝7.0Hz）,2.65（2H,t,J＝6.6Hz）,3.
44（2H,dt,J＝6.6Hz）,5.96（1H,t,J＝6.6Hz）,6.52（1
H,dd,J＝8.2Hz）,6.74（1H,d,J＝2.0Hz）,6.80（1H,d,J
＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 321（M+）,186,136 製造例２ ステアリン酸2.85gを氷冷下でテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、これにトリエチルアミン1.39mlを加えた。次
にイソブチルクロロカーボネイト1.32mlを徐々に加え、
約15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン1.53gおよび
トリエチルアミン2.79mlをテトラヒドロフラン25mlに加
えたものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温
で終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−ステアロイルドー
パミン1.13gを得た。
融 点:96.0〜98.5℃ 3270,2985,2835,1520,1365,858,805 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ppm in CD3OD）： 0.89（3H,t,J＝6.0Hz）,1.29（28H,s）,1.5（2H,s）,2.
13（2H,bt,J＝7.0Hz）,2.60（2H,bt,J＝7.5Hz）,3.32
（1H,t,J＝7.5Hz）,6.49（1H,dd,J＝8.0,2.2Hz）,6.63
（1H,d,J＝2.2Hz）,6.67（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 419（M+）,284,136 製造例３ オレイン酸5.64g氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに溶
解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次にイ
ソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約15
分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびトリ
エチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加えた
ものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で終
夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去した。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキサンの
混合溶媒から再結晶して、Ｎ−オレオイルドーパミン3.
53gを得た。
13（2H,bt,J＝7.0Hz）,2.60（2H,bt,J＝7.5Hz）,3.32
（1H,t,J＝7.5Hz）,6.49（1H,dd,J＝8.0,2.2Hz）,6.63
（1H,d,J＝2.2Hz）,6.67（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 419（M+）,284,136 製造例３ オレイン酸5.64g氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに溶
解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次にイ
ソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約15
分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびトリ
エチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加えた
ものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で終
夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去した。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキサンの
混合溶媒から再結晶して、Ｎ−オレオイルドーパミン3.
53gを得た。
融 点:50.5〜52.0℃ 3330,2920,2850,1640,1530,852,808 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ppm in CDCl3）： 0.84（3H,t,J＝6.0Hz）,1.26（20H,s）,1.53（2H,bt,J
＝7.0Hz）,1.97（4H,bd,J＝5.0Hz）,2.11（2H,t,J＝7.0
Hz）,2.60（2H,bt,J＝6.0Hz）,3.35（2H,bdt,J＝6.6H
z）,5.33（2H,t,J＝5.0Hz）,6.12（1H,bt,J＝6.0Hz）,
6.49（1H,dd,J＝8.0,15.0Hz）,6.71（1H,d,J＝15.0Hz）
6.78（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 417（M+）,282,136 製造例４ リノール酸5.61gを氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次に
イソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約
15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびト
リエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加え
たものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で
終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−リノレオイルドー
パミン2.07gを得た。
＝7.0Hz）,1.97（4H,bd,J＝5.0Hz）,2.11（2H,t,J＝7.0
Hz）,2.60（2H,bt,J＝6.0Hz）,3.35（2H,bdt,J＝6.6H
z）,5.33（2H,t,J＝5.0Hz）,6.12（1H,bt,J＝6.0Hz）,
6.49（1H,dd,J＝8.0,15.0Hz）,6.71（1H,d,J＝15.0Hz）
6.78（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 417（M+）,282,136 製造例４ リノール酸5.61gを氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次に
イソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約
15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびト
リエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加え
たものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で
終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、ベンゼンとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−リノレオイルドー
パミン2.07gを得た。
性 状：無色粉末 3360,2920,2850,1640,1520,860,820 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ppm in CDCl3）： 0.88（3H,t,J＝6.0Hz）,1.27（14H,s）,1.55（2H,bt,J
＝6.0Hz）,2.05（4H,bd,J＝6.0Hz）,2.17（2H,t,J＝6.0
Hz）,2.67（2H,t,J＝6.0Hz）,2.76（2H,t,J＝6.0Hz）,
3.46（2H,dt,J＝6.0,6.0Hz）,5.34（4H,m）,5.86（1H,
t,J＝6.0Hz）,6.53（1H,dd,J＝8.0,2.0Hz）,6.74（1H,
d,J＝2.0Hz）,6.81（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 415（M+）,280,136 製造例５ リノレン酸5.57gを氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次に
イソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約
15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびト
リエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加え
たものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で
終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、メタノールと水
の混合溶媒から再結晶して、Ｎ−リノレノイルドーパミ
ン2.56gを得た。
＝6.0Hz）,2.05（4H,bd,J＝6.0Hz）,2.17（2H,t,J＝6.0
Hz）,2.67（2H,t,J＝6.0Hz）,2.76（2H,t,J＝6.0Hz）,
3.46（2H,dt,J＝6.0,6.0Hz）,5.34（4H,m）,5.86（1H,
t,J＝6.0Hz）,6.53（1H,dd,J＝8.0,2.0Hz）,6.74（1H,
d,J＝2.0Hz）,6.81（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 415（M+）,280,136 製造例５ リノレン酸5.57gを氷冷下でテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、これにトリエチルアミン2.79mlを加えた。次に
イソブチルクロロカーボネイト2.63mlを徐々に加え、約
15分間攪拌した。さらに塩酸ドーパミン3.06gおよびト
リエチルアミン5.58mlをテトラヒドロフラン50mlに加え
たものを徐々に加え、氷冷下で約１時間、さらに室温で
終夜攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出、４％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、２％塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒除去し
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）に付し、メタノールと水
の混合溶媒から再結晶して、Ｎ−リノレノイルドーパミ
ン2.56gを得た。
3320,2930,2850,1640,1525,865,810 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ppm in CDCl3）： 0.96（3H,t,J＝7.5Hz）,1.25（8H,s）,1.55（2H,bt,J＝
7.5Hz）,2.07（2H,t,J＝6.0Hz）,2.14（2H,t,J＝7.5H
z）,2.65（2H,t,J＝6.5Hz）,2.79（4H,t,J＝5.0Hz）,3.
44（2H,dt,J＝6.5,6.5Hz）,5.34（6H,m）,5.94（1H,t,J
＝6.5Hz）,6.51（1H,dd,J＝8.0,2.0Hz）,6.73（1H,d,J
＝2.0Hz）,6.81（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 413（M+）,278,136 次に、本発明の式の化合物の用例を示す。
7.5Hz）,2.07（2H,t,J＝6.0Hz）,2.14（2H,t,J＝7.5H
z）,2.65（2H,t,J＝6.5Hz）,2.79（4H,t,J＝5.0Hz）,3.
44（2H,dt,J＝6.5,6.5Hz）,5.34（6H,m）,5.94（1H,t,J
＝6.5Hz）,6.51（1H,dd,J＝8.0,2.0Hz）,6.73（1H,d,J
＝2.0Hz）,6.81（1H,d,J＝8.0Hz） マススペクトル:M/Z 413（M+）,278,136 次に、本発明の式の化合物の用例を示す。
用例１ 製造例１で得た化合物0.5gを細末とし、これを乳糖98.5
gおよびステアリン酸マグネシウム1gと混合し、この混
合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重
量2.3gのスラツグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕
し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆
粒剤を得た。
gおよびステアリン酸マグネシウム1gと混合し、この混
合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重
量2.3gのスラツグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕
し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆
粒剤を得た。
本顆粒剤は1g中に製造例１で得た化合物5mgを含有して
いるが、症状に合わせて１日２〜20gを３回に分けて服
用する。
いるが、症状に合わせて１日２〜20gを３回に分けて服
用する。
用例２ 製造例２で得た化合物0.5gを細末とし、これを乳糖98.5
gおよびステアリン酸マグネシウム1gと混合し、この混
合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重
量2.3gのスラツグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕
し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆
粒剤を得た。
gおよびステアリン酸マグネシウム1gと混合し、この混
合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重
量2.3gのスラツグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕
し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆
粒剤を得た。
本顆粒剤は1g中に製造例２で得た化合物5mgを含有して
いるが、症状に合わせて１日２〜20gを３回に分けて服
用する。
いるが、症状に合わせて１日２〜20gを３回に分けて服
用する。
用例３ 製造例３で得た化合物2.5gに微結晶セルロース93g、繊
維素グレコール酸ナトリウム3gおよびステアリン酸マグ
ネシウム1.5gを加えて混合し、この混合物を単発式打錠
機にて打錠して径9mm、重量200mgの錠剤を製造した。
維素グレコール酸ナトリウム3gおよびステアリン酸マグ
ネシウム1.5gを加えて混合し、この混合物を単発式打錠
機にて打錠して径9mm、重量200mgの錠剤を製造した。
本錠剤は、１錠中に具体例１で得た化合物5mgを含有し
ているが、症状に合わせて１日２〜20錠を３回程度に分
けて服用する。
ているが、症状に合わせて１日２〜20錠を３回程度に分
けて服用する。
用例４ 製造例４で得た化合物2.5gに微結晶セルロース93g、繊
維素グルコール酸ナトリウム3gおよびステアリン酸マグ
ネシウム1.5gを加えて混合し、この混合物を単発式打錠
機にて打錠して径9mm、重量200mgの錠剤を製造した。
維素グルコール酸ナトリウム3gおよびステアリン酸マグ
ネシウム1.5gを加えて混合し、この混合物を単発式打錠
機にて打錠して径9mm、重量200mgの錠剤を製造した。
本錠剤は、１錠中に具体例２で得た化合物5mgを含有し
ているが、症状に合わせて１日２〜20錠を３回程度に分
けて服用する。
ているが、症状に合わせて１日２〜20錠を３回程度に分
けて服用する。
用例５ 製造例５で得た化合物10gを細末とし、これを乳糖86.5
g、軽質無水ケイ酸0.5gおよび微結晶セルロース3gと混
合し、この100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル
剤を得た。
g、軽質無水ケイ酸0.5gおよび微結晶セルロース3gと混
合し、この100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル
剤を得た。
本カプセル剤は、１カプセル中に製造例５で得た化合物
10mgを含有しているが、症状に合わせて１日１〜10カプ
セルを３回程度に分けて服用する。
10mgを含有しているが、症状に合わせて１日１〜10カプ
セルを３回程度に分けて服用する。
用例６ 製造例２で得た化合物10gを細末とし、これを乳糖86.5
g、軽質無水ケイ酸0.5gおよび微結晶セルロース3gと混
合し、この100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル
剤を得た。
g、軽質無水ケイ酸0.5gおよび微結晶セルロース3gと混
合し、この100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル
剤を得た。
本カプセル剤は、１カプセル中に製造例２で得た化合物
10mgを含有しているが、症状に合わせて１日１〜10カプ
セルを３回程度に分けて服用する。
10mgを含有しているが、症状に合わせて１日１〜10カプ
セルを３回程度に分けて服用する。
用例７ 製造例４で得た化合物1gを150mlのポリソルベート80に
溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.85
を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイアルに製造例
４で得た化合物が3mg含有するように分配し、密封して
注射剤を製造した。
溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.85
を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイアルに製造例
４で得た化合物が3mg含有するように分配し、密封して
注射剤を製造した。
本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて2.5〜1
50ml静脈内投与する。
50ml静脈内投与する。
用例８ 製造例５で得た化合物1gを150mlのポリソルベート80に
溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.85
を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイアルに製造例
５で得た化合物が3mg含有するように分配し、密封して
注射剤を製造した。
溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.85
を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイアルに製造例
５で得た化合物が3mg含有するように分配し、密封して
注射剤を製造した。
本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて2.5〜1
50ml静脈内投与する。
50ml静脈内投与する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ
Claims (1)
- 【請求項１】（１）下記式 （式中、Ｒはウンデシロイル基、ステアロイル基、オレ
オイル基、リノレオイル基、リノレノイル基を示す。） で表される新規ドーパミン誘導体。 （２）下記式 （式中、Ｒはウンデシロイル基、ステアロイル基、オレ
オイル基、リノレオイル基、リノレノイル基を示す。） で表される新規ドーパミン誘導体を有効成分とする血小
板凝集抑制剤。 （３）下記式 （式中、Ｒはウンデシロイル基、ステアロイル基、オレ
オイル基、リノレオイル基、リノレノイル基を示す。） で表される新規ドーパミン誘導体を有効成分とする５−
リポキシゲナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21142086A JPH0730000B2 (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | 新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21142086A JPH0730000B2 (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | 新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6368550A JPS6368550A (ja) | 1988-03-28 |
| JPH0730000B2 true JPH0730000B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=16605659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21142086A Expired - Lifetime JPH0730000B2 (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | 新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0730000B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL125731A (en) | 1998-08-11 | 2004-06-20 | Zvi Yehuda | Acylates which are products of neurotransmitters and essential fatty acids, pharmaceutical compositions containing them, use of such acylates in the manufacture of medicaments, and method for treating nervous diseases in non-human animals |
| JP3322400B1 (ja) | 2002-01-11 | 2002-09-09 | 株式会社椿本チエイン | ラチェット式油圧テンショナ |
| US8888623B2 (en) | 2007-07-03 | 2014-11-18 | Ntn Corporation | Auto-tensioner |
| CN116925337B (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-01 | 广东药科大学 | 一种多巴胺衍生物的靶向型纳米载体构建的方法 |
-
1986
- 1986-09-10 JP JP21142086A patent/JPH0730000B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6368550A (ja) | 1988-03-28 |
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