DE2722095A1 - 9-(3-0-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)- adenin- und 9-(2,3-di-o-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)-adenin-verbindungen - Google Patents

9-(3-0-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)- adenin- und 9-(2,3-di-o-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)-adenin-verbindungen

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DE2722095A1 DE19772722095 DE2722095A DE2722095A1 DE 2722095 A1 DE2722095 A1 DE 2722095A1 DE 19772722095 DE19772722095 DE 19772722095 DE 2722095 A DE2722095 A DE 2722095A DE 2722095 A1 DE2722095 A1 DE 2722095A1
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Description

I)R. INn. F. WUKsrnOFF I)H1K. ν. IMCtJIINiANN
I)H. IN(J. I). HKIIHKNS I)IIM,. IN(;. H. (JOK-[1Z
PATENTANWÄLTE
8OOO MÜNCHEN OO sciiwkigkhsthas.se 2 TELKFOH (080) 66 20 31 tki.ex 3 24 070
1Α-49 367272209b
Patentanmeldung
Anmelder:
Titel:
Parke, Davis & Company
Joseph Campau at the River Detroit, Michigan 48232
9-(3-0-Acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin- und 9-(2,3-Di-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)· adenin-Verbindungen
709849/0836
DH. ING. K WITESTIIOKF
I)R1K. ν. PH(JII MAN N DK. 1Ν(Ϊ. I). IiKIIHKNS DIPI,. IN(J. H. COKTZ PATEN TAN W
80OO MÜNCHEN OO
SCM W KIO F. KSTH ASSΓ. 2 TGLKroN (089) 06 30 01 telex 3 24 070
TRTFfIRAMMB I
1A-49 367
Be Schreibung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel geeignet sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft besonders neue 9-(3-O-Acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin- und 9-(2,3-Di-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin-Verbindungen, die dargestellt werden können durch die allgemeinen Formeln
und
II
wobei R eine grad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele für derartige Alkanoylgruppen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe.
Die 9-(3-0-Acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin-Verbindungen der Formel I und die 9-(2,3-Di-0-acyl-ß-arabinofuranosyl)-adenin-Verbindungen der Formel II können erfindungsgemäß hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 5-Silylätherderivate der Formeln
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R1^Si-OCH2
III
bzw.
R1^Si-OCH2
2722Ü95
IV
mit einer äquivalenten Menge eines Tetra(nieder)-alkylammoniumfluorids in Gegenwart einer niederen Alkansäure, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, R eine niedere Alkylgruppe und R und R·^ jeweils eine niedere Alkyl-, eine Phenylgruppe oder zusammen eine Tetramethylengruppe bedeuten. Der Ausdruck "niedere Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "niedere Alkansäure" bezeichnet eine Alkansäure (Fettsäure) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Auswahl der Silylgruppe in dem Ausgangsmaterial ist nicht kritisch, da diese Gruppe bei der Umsetzung entfernt wird. Beispiele für derartige Gruppen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind die Trimethylsilyl-, Trisopropylsilyl-, Diisopropylmethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Isopropyltetramethylensilyl- und tert.-Butyltetramethylensilylgruppe. Für die erfindungsgemäßen Zwecke kann irgendein Tetraalkylammoniumfluorid verwendet werden, das in dem angewandten organischen Lösungsmittel !löslich ist. Ein bevorzugtes Reagens ist Tetrabutylammoniumfluorid. Niedere Alkansäuren werden bei der Reaktion angewandt, um eine Umlagerung der Acylgruppe zu vermeiden. Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, können angewandt werden, wobei Essigsäure bevorzugt ist. Die Reaktion wird günstigerweise in einem organischen Äther als Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,1-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und deren Gemische, in denen das bei der Reaktion
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angewandte Tetraalkylammoniumfluorid löslich ist. Die genaue Temperatur und Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können in weiten Grenzen variieren in Abhängigkeit von den angewandten Reaktionsteilnehmern und dem Lösungsmittel. Günstigerweise kann die Reaktionstemperatur zwischen ungefähr
0 und ungefähr 5O°C variieren und die Zeiten 15 Minuten bis 10 Stunden betragen, wobei die längeren Zeiten bei niedrigeren Temperaturen angewandt werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind Temperaturen von 20 bis 3O°C innerhalb von
1 bis 3 Stunden. Obwohl ein Äquivalent Tetraalkylammoniumfluorid pro Mol Silyläther benötigt wird, ist es bevorzugt
2 bis A Äquivalent anzuwenden. Ein Äquivalent einer niederen Alkansäure wird für die Umsetzung bevorzugt.
Die 9-(3-0-Acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin- und 9-(2,3- DL-O- acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin-Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel, besonders als Antivirenmittel und besonders gegen Herpesvirus geeignet sind.
Ihre Aktivität als Antivirenmittel kann quantitativ in in-vitro-Tests gemessen werden unter Anwendung des Pia qvß-Redukti ons ve rf ahrens, das entwickelt worden ist von Dulbecco (Proc. Nati. Acad. Sei., Band 38 Seite 7^7 bis 752) und modifiziert von Hsiung und Melnick (Virology, Band 1, Seite 533-535). Bei diesen Tests wird eine vollständige Monoschicht aus Zellen auf einer Glastesteinheit gezüchtet. Das Wachstumsmedium wird dann entfernt und der Virus auf der Zellerunonoschicht eine bestimmte Zeit lang adsorbiert. In Abwesenheit eines Antivirenmittels zerstört der Virus definierte Bereiche von Zellen, sogenannte Plaque, die dann makroskopisch sichtbar gemacht werden können, wenn das Vital-Färbemittel Neutralrot zu dem System zugesetzt wird. Um die Hemmwirkung einer bestimmten Verbindung zu
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untersuchen, wird die zu untersuchende Verbindung in Lösung zu dem Viruszellensystem zugegeben und das Ganze mit einer Nährstoffagarschicht» die Neutralrot enthält, abgedeckt. Nach der Inkubation werden die Plaques gezahlt und die Anzahl von entstandenen Plaques in dem die Testverbindung enthaltenden System mit der Anzahl verglichen, die bei Vergleichssystemen gebildet worden sind, bei denen lediglich die zu untersuchende Verbindung weggelassen worden ist. Die Hemmaktivität einer zu untersuchenden Verbindung wird angegeben als prozentuale Verringerung der Zahl von Plaques in der Testeinheit, verglichen mit den Vergleichsproben.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie nach diesem Plaque-Reduktionsverfahren untersucht wurden unter Verwendung von 100 ml (4 oz) Glasflaschen als Testeinheiten und H. S. Nr. 2 Zellen zur Bildung der Zellenmonoschicht bei einer Konzentration im Bereich von ungefähr 60 bis 70 /Ug/ml in Hank's ausgeglichener Salzlösung (pH 7 bis 8) typischerweise eine 80-bis 100-tfige Plaque-Reduktion gegen Herpes Simplex ergaben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind strukturell verwandt mit 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adeniny von dem bekannt ist, daß es ein Antivirenmittel darstellt und gegen Herpes Virus wirksam ist. Es wird berichtet, daß die zuletzt genannte Verbindung stärker wirksam ist in vxtro gegen Herpes Virus als dessen 5'-Benzoylester, während ihr 5'-Palmitatester bei dem gleichen Versuch inaktiv ist (Renis et al. J. Med. Chem., Band 16, 754). Es wird auch berichtet, daß die Verbindung im Wasser schwer löslich ist und ihr 5I-Formiatester verhältnismäßig wasserlöslich, aber in wäßriger Lösung instabil ist (Repta et al., J. Pharm. Sei. Band 64, 392). Andere verhältnismäßig schwach wasserlösliche Ester von 9- (ß-D-Arabinfuranosyl)-adenin sind die in der
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US-PS 3 651 045 beschriebenen Triester. Es ist daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen eine gute Antivirenaktivität besitzen und geeignet sind für eine Vielzahl von oralen, topischen parenteralen pharmazeutischen Zubereitungen und verhältnismäßig gut wasserlöslich und lipophil sind. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgrund ihrer Antivirenaktivität, Wasserlöslichkeit und/oder Lipophilie sind 9-(3-O-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin, 9-(3-0-Propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin, 9-(3-0-Isobutyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin, 9-(2,3-Di-O-acetylß-D-arabinofuranosyl)-adenin, 9-(2,3-Di-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin und 9-(2,3-Di-0-isobutyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 i7 2 e
a) Zu einer Lösung voriV9-/~5-0-(tert.-Butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_-7-adenin in 100 ml trockenem Pyridxn unter gutem Rühren 4,72 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 g zerstoßenem Eis behandelt und eine weitere Stunde gerührt. Die entstehende Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 45°C eingedampft und der Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde wieder mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt ein Gemisch von 9-/~2,3-Di-O-acetyl-5-0-(tert.-butyldimethyl-silyl)-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin und 9-/~3-O-Acetyl-5-O-(tert,-butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin.
b) Das entsprechend Absatz 1 a) erhaltene Produktgemisch wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung
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mit 1,15 ml Eisessig und 15,7 g Tetrabutylammoniumfluorid behandelt lind 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann über eine 5 x 10 cm-Säule von trockenem Silicagel geleitet. Die Säule wurde mit 500 ml Tetrahydrofuran eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gemisch der gewünschten Produkte 9-(2,3-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin und 9-(3-O-Acetylß-D-arabinofuranosyl)-adenin zurückblieb. Das Produkt 9-(2,3-Di-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin wurde aus Aceton auskristallisiert. Die Mutterlaugen wurden von oben auf die 5 x 10 cm-Säule aus trockenem Silicagel gegeben und die Säule mit 1,6 1 eines linearen Gradienten von 100 % Chloroform bis 80:20 Chloroform/Methanol (Vol./Vol.) eluiert, wobei 10 ml Fraktionen aufgesammelt wurden und der Gehalt durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines 90:10 Chloroform/Methanol-Gemisches (Vol./Vol.) notiert wurde. Das gleiche Produkt 9-(2,3-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin wurde erhalten durch Isolieren und Eindampfen der Fraktionen 77 bis 96. Das andere Produkt 9-(3-0-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin wurde erhalten der Eindampfen der Fraktionen 100 bis 110; Fp. 195 bis 2010C; K CH OH = ^ ^ (€= ^ QQQ) Ver_ teilungskoeffizient 1,18 (Pentanol/Wasser).
c) Bei Verwendung von 6,5 ml Propionsäureanhydrid anstelle des Essigsäureanhydrids in Absatz 1a) erhielt man nach dem Verfahren der Absätze a) und b) nach Isolierung des ersten Produktes 9-(2,3-Di-0-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin, 9-(3-0-Propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin; Fp. 167 bis 1690C, λ ^0H = 259 mn (£= 14 900). Bei Ver-
IQcLA,
wendung von 8,0 ml Isobuttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid ist das erhaltene Produkt 9-(3-0-Isobutyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin Fp. 198 bis 198,5°C nach Umkristallisieren aus Aceton-Methanol (5:1 Vol./Vol.) y = 259 nm (ε= 14 900).
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Beispiel 2
a) Zu einer Lösung von 15,4 g 9-/"5-O-(tert.-Butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_J7adenin in 200 ml trockenem Pyridin wurden 9,44 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 g zerstoßenem Eis behandelt und eine weitere Stunde gerührt. Die entstehende Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 45°C eingedampft und der Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Produkt 9-Z~2,3-Di-O-acetyl-5-0-(tert.-butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das Verfahren nach Beispiel 2 b) verwendet werden.
b) Das Produkt nach Beispiel 2 a) wurde in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 2,3 ml Eisessig und 31,3 g Tetrabutylammoniumfluorid behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann durch eine 5 x 10 cm-Säule mit trockenem Silicagel geleitet. Die Säule wurde mit 1 1 Tetrahydrofuran eluiert und das Eluat bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 9-(2,3-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin; Fp. 138 bis 1390C nach Umkristallisieren aus Aceton, [PO^ = -4,1° (c=1 % in Methanol), Λ max^ = 259 1^ ^=15 °00^» Wasserlöslichkeit >173 mg/ml.
c) Aus 15,0 g 9-/~5-0-(tert.-Butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin und 11,1 ml Propionsäureanhydrid in 100 ml trockenem Pyridin erhielt man entsprechend Beispiel 2 a) 9-/~5-O-(tert.-Butyldimethylsilyl)-2,3-di-0-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl_7adenin, das bei Umsetzung mit 31,3 g Tetrabutylammoniumfluorid in 200 ml Tetrahydrofuran und 2,3 ml Eisessig entsprechend dem Ver-
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fahren nach Beispiel 2 b) 9-(2,3-Di-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin ergab,Fp. 172 bis 173°C.nach Umkristallisieren aus Aceton, ß>J% = -4,1° (c=1 % in Methanol),
λ CH30H = 259 nm (€= 15 000). Aus 1,79 g 9~Z~5-0-(tert.-
max
Butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl__7-adenin und 2,34 ml Isobutyrylchlorid in 50 ml trocknem Pyridin erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 2 a) 9-if"5-0-(tert.-Butyldimethyl silyl)-2,3-di-O-isobutyryl-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin, das bei Umsetzung mit 3»7 g Tetrabutylammoniumfluorid in 100 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Eisessig nach dem Verfahren des Beispiels 2 b) 9-(2,3-Di-0-isobutyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-adenin ergab, Fp. 207 bis 208°C nach Umkristallisieren aus Aceton, Λ^0Η = 259 nm (E= 15 000).
Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Silyläther
Die oben als Ausgangssubstanzen angegebenen nicht veresterten Silyläther sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können aus bekannten Substanzen hergestellt werden nach dem Verfahren, das einen tert.-Butyldimethylsilyläther ergibt.
a) Zu einer Suspension von 26,7 g 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin in 500 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 16,3 g Imidazol, werden 18,1 g tert.-Butylchlordimethylsilan gegeben. Das Gemisch wird unter Schutz vor Feuchtigkeit 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 50 bis 60°C eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Sirup wird in 240 ml heißem Chloroform gelöst, die Lösung bis zur Trübung mit Hexan verdünnt und abgekühlt. Es kristallisiert 9-/~5-0-(tert.-Butyldimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl_7-adenin, das abfiltriert, mit Hexan gewaschen und bei 800C unter vermindertem Druck getrocknet wird; Fp. 157 bis 158°C, ßkj^* = +^»1°»^^|0Η = 259 nm (E= 15 000).
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b) Nach dem unter a) beschriebenen Verfahren, aber bei Ersatz des Trialkylchlorsilans durch eine äquivalente Menge eines anderen Chlorsilans (bei dem R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben),kann man das entsprechende 9-/"5-0-(R1, R2, R3-substituierte Sily^ß-D-arabinofuranosylJ-adenin erhalten, z.B.
9-/~5-0-(Trimethylsilyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-adenin, 9-/~5-O-(Trisopropylsilyl)-arabinofuranosyl7~adenin, 9-/~5-0-(Diisopropylmethylsilyl)-arabinofuranosyl7adenin, 9-/~5-O-(tert.-Butyldiphenylsilyl)-arabinofuranosyl/-adenin,
9-/~5-0-(Isopropyltetramethylensilyl)-arabinofuranosyl7-adenin,
9-/~5-0-(te rt.-Butyltetramethylensilyl)-arabinofuranosyl7-adenin
Jede der oben erwähnten 9-/"5-0-(R ,R ,R -substituiertei)-Silyl-ß-D-arabinofuranosyl7-adenin-Verbindungen kann als Ausgangssubstanz für das Verfahren des Beispiels 1 oder 2 anstelle des tert.-Butyldimethylsilyläthers verwendet werden.
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Claims (1)

  1. DR. ING. F. WÜESTHOI'F DR. K. ν. PKCIlMANN
    DR. ING. D. IJKHRKNS
    DlPI,. IN«. R. GOKTZ
    PATENTA N W Λ LT E
    HOOO MÜNCHEN OO sciiyveioehsthasse a TELEFON (089) 00 20Bl TElEi 3 24 070
    ΤΡ.Ι.ΒΟΠΑΜ MK t ΡΒΟΤΙΟΤΓΛΙΙΚΤ ΜΟΝΟΠΕ*
    1Α-49 367 Anm.: Parke Davis...
    Anspruch
    9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-Verbindungen der Formeln
    NHr
    HOCH-2 O
    HO
    I und
    II
    HOCIi2 0
    in denen R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    6231
    709849/0836 ORIGINAL INSPECTED
DE19772722095 1976-05-17 1977-05-16 9-(3-0-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)- adenin- und 9-(2,3-di-o-acyl-beta-d-arabinofuranosyl)-adenin-verbindungen Withdrawn DE2722095A1 (de)

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