DE2306580C2 - Verfahren zur Herstellung von 16-Acylderivaten des Gitoxigenindigitoxosids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 16-Acylderivaten des Gitoxigenindigitoxosids

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DE2306580C2
DE2306580C2 DE19732306580 DE2306580A DE2306580C2 DE 2306580 C2 DE2306580 C2 DE 2306580C2 DE 19732306580 DE19732306580 DE 19732306580 DE 2306580 A DE2306580 A DE 2306580A DE 2306580 C2 DE2306580 C2 DE 2306580C2
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digitoxoside
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Fritz Dr.rer.nat. 6480 Lampertheim Kaiser
Wolfgang Dr.rer.nat. 6806 Viernheim Voigtländer
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    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

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Description

worin R einen niederen Acylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R einen niederen Acylrest bedeutet
Bei der direkten Acylierung des Gitoxigenindigitoxosids reagiert in gleicher Weise, wie dies bei Gitoxin bekannt ist, zuerst die Hydroxylgruppe in 4-Stellung der Digitoxose und danach werden die Hydroxyl-Gruppen am C-Atom 16 des Genins und am C-Atom 3 der Digitoxose acyliert. Man bekommt also auf diesem Weg nie ein 16-Mono-acylderivat
Auch die selektive Abspaltung der Acetylgruppen an den C-Atomen 3 und 4 der Digitoxose durch Verseifung unter schwach alkalischen Bedingungen, die bei der Herstellung von 16-Acetylgitoxin aus höher acetyiierten Gitoxinen zum Ziel führt, gelingt nicht mit wirtschaftlichen Ausbeuten.
Weiterhin konnte 16-Formylgitoxigenindigitoxosid (Lanadoxin), ein natürlich in Digitalis lanata vorkommendes Glykosid, infolge seiner relativen Instabilität aus der Droge bisher nicht mit brauchbaren Ausbeuten gewonnen werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich nun 16-Acylgitoxigenin-mono-digitoxoside überraschenderweise leicht und in guter Ausbeute im technischen Maßstab erhalten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R einen niederen Acylrest, Ri und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Phenyl-Rest oder gemeinsam einen cycloaliphatischen Rest bedeuten,
mit wäßrigen Carbonsäuren bei Temperaturen zwischen 10 und 40° C behandelt.
(Π)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Acylguoxigenindigitoxoside der allgemeinen Formel I
OH OR
OH
worin R einen niederen Acylrest, Ri und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Phenyl-Rest oder gemeinsam einen cycloaliphatischen Rest bedeuten,
mit wäßrigen Carbonsäuren bei Temperatur von 10 bis 40° C behandelt.
Die Acylreste und die Alkyl-Gruppen können 1 —4, die Cycloalkyl-Gruppen 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt, indem man sie mit verdünnten niederen Carbonsäuren bei Temperaturen etwa zwischen 10 und 400C, vorteilhaft bei Zimmertemperatur, 5 bis 20 Stunden behandelt, das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Chloroform, ausschüttelt und das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt auf übliche Weise durch Adsorptionschromatographie oder multipiikative Verteilung reinigt.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens waren nicht voraussehbar, weil bekanntlich Digitoxose enthaltende Glykoside sehr säureempfindlich sind und bereits in schwach saurer Lösung gespalten werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I ausgezeichnet resorbiert werden und vor allem eine im Vergleich mit Pentaacetylgitoxin und 16-Acety!gitoxin vorteilhaft höhere Abklingquote besitzen. Sie stellen deshalb wertvole Substanzen für die orale Therapie der Herzinsuffizienz dar.
Mit Ausnahme des Lanadoxins handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um neue Substanzen.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert
Beispiel 1
16- Acetyl-gitoxigenindigitoxosid
(Oleandrigenindigitoxosid)
Die Lösung von 5 g S'^'-Isopropyliden-lö-acetyl-gitoxigenindigitoxusid in 250 ml 70%iger wäßriger Essigsäure wird fünf Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit 250 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform (6mal 50 ml) ausgeschüttelt, die Chloroformphasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mit Benzol-Chloroform-Meihanol (10%) über Silica-Gel fraktioniert Die Fraktionen mit 10% Methanol werden aus Chloroform-Äther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 3,3 g 16-Acetyl-gitoxigenindigitoxosid; Fp. 143- 148° C.
Beispiel 2
16-Propionylgitoxigenindigiioxosid
Die Lösung von 500 mg 3',4'-hopropyliden-16-propionylgitoxigenindigitoxosid in 25 ml 70%iger wäßriger Essigsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Chloroform, Chloroform-Methanol (5%) über SiIica-Gel fraktioniert Nach Kristallisation aus Aceton-Äther-Petroläther liefern die Fraktionen mit 5% Methanol 320 mg 16-PropionyI-gitoxigenindigitoxosid; Fp. 129- 134° C.
Beispiel 3
16-Formylgitoxigenindigitoxosid (Lanadoxin)
Die Lösung von 3,5 g 3',4'-lsopropyliden-lanadoxin in 175 ml 70%iger wäßriger Essigsäure wird acht Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt (ca. 3 g) über eine Cellulose-Säule (imprägniert mit Formamid) mit Heptan-Methyläthylketon 2 :1 und 1 :1 fraktioniert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden aus Aceton-Äther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,33 g Lanadoxin; Fp. 139 - 143°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 16-Acylgitoxigenbidigkoxosiden der allgemeinen Formel I,
    /On/
    CH3
    OH OR
DE19732306580 1973-02-10 1973-02-10 Verfahren zur Herstellung von 16-Acylderivaten des Gitoxigenindigitoxosids Expired DE2306580C2 (de)

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