CH635332A5

CH635332A5 - Verfahren zur herstellung neuer epoxycyclohexenderivate.

Info

Publication number: CH635332A5
Application number: CH102582A
Authority: CH
Inventors: Horst Dr Prinzbach; Reinhard Schwesinger; Reinhold Keller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1975-08-23
Filing date: 1982-02-18
Publication date: 1983-03-31
Also published as: GB1549222A; FR2322143B1; FR2322143A1; CH635331A5; DE2537682A1; DE2537682C2; US4442299A; JPS5227747A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Verbindungen der Formel I

worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Äther-, Esteroder Hydroxylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4,5-Epoxy-cyclohexen chloriert oder bromiert und das erhaltene Isomerengemisch in beliebiger Reihenfolge chromatographisch an Kieselgel mit Benzol oder Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff trennt, oder durch Um-kristallisation trennt und epoxidiert. Vor oder nach der Trennung des Isomerengemisches und vor oder nach der Epoxidierung kann das Chlor- oder Bromatom durch eine Ätheroder Estergruppe substituiert werden. Die Äther- oder Estergruppen werden gegebenenfalls verseift.

Für die Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Estergruppe bedeutet, kommen als Säurekomponente beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, die im Phenyl gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor oder Nitro substituiert ist, oder Methansulfonsäure in Betracht. Für den Fall einer Äthergruppe kommen beispielsweise Phenol, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch N02 substituiert, oder Benzylalkohol in Betracht. Die Äther- bzw. Estergruppen können hydrolysiert sein.

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Die Verbindungen der Formel I umfassen die in den Patentansprüchen angegebenen Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Brom-epoxy-cyclo-hexene können durch die Bromierung von 4,5-Epoxy-cyclo-hexen mit N-Bromsuccinimid in einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten werden. Die entsprechenden Chlor-epoxy-'cyclohexene können durch Chlorierung mit tert.-Butylhypo-chlorit unter Belichtung unter an sich üblichen Bedingungen erhalten werden.

Die Bromierung wird in einer besonders zweckmässigen Ausführungsform in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge Azobisisobutyronitril in der Siedehitze durchgeführt, wobei man zur Verhinderung von Nebenreaktionen Äthylen durch das Reaktionsgemisch leitet.

Nach Beendigung der Reaktion wird nach dem Abkühlen das Succinimid vorteilhaft abgesaugt und die Reaktionslösung über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt und das Lösungsmittel zweckmässig unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweckmässig im Methanol gelöst. Hierbei werden vorteilhaft auf 1 Gewichtsteil zur Bromierung eingesetzten Epoxy-cyclohexens 3 Teile Methanol verwendet. Beim Stehenlassen bei Temperaturen von —50 bis —60°C kristallisieren in der Regel die als Nebenprodukte in geringer Menge unter diesen Bedingungen entstandenen schwerlöslichen 1,4-Dibrom-epoxy-cyclohexene aus.

Es verbleibt ein Isomerengemisch aus endo-Brom-epoxy--cyclohexen und exo-Brom-epoxy-cyclohexen, in dem endo-: exo-Verbindung im allgemeinen etwa im Verhältnis 1:9 vorliegen. Die beiden Isomeren können chromatographisch an Kieselgel mit Benzol oder Methylenchlorid/Tetrachlorkohlen-stoff (bevorzugt 1:4) getrennt werden.

Zur Herstellung der Di-epoxide der Formel I, insbesondere der bezüglich der räumlichen Anordnung der beiden Epoxidringe eis-Verbindungen, wird das erhaltene Isomerengemisch oder gegebenenfalls die reine endo- oder exo-Brom-verbindung in an sich üblicher Weise epoxidiert, indem man zweckmässigerweise die Epoxidierung mit Trifluorperessig-säure in Chloroform durchführt.

Die Aufarbeitung erfolgt bevorzugt in üblicher Weise durch Ausschütteln des organischen Lösungsmittels mit Wasser, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren.

Bei Verwendung eines aus der Bromierung erhaltenen Isomerengemisches, bei dem das Verhältnis endo-: exo-Ver-bindung etwa bei 1:9 liegt, kann auch im Brom-cis-di-epoxy--cyclohexan etwa das gleiche Isomerenverhältnis im Hinblick auf die Stellung des Bromatoms gefunden werden. Bei der Umkristallisation aus Methanol kann das exo-Brom-cis--diepoxy-cyclohexan rein erhalten werden.

Eine Reinherstellung der in wesentlich geringerer Menge vorhandenen endo-Brom-di-epoxy-Verbindung ist nach wiederholter fraktionierter Kristallisation in Methanol erreichbar.

Das Isomerisierungsgleichgewicht des Gemisches der beiden isomeren Bromide kann in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines löslichen organischen oder anorganischen Bromsalzes zur Anreicherung des einzelnen Isomeren und dessen Kristallisation eingestellt werden.

Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ketone, wie Aceton und Nitrile niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril. In der Regel werden 10 bis 25 gewichtsprozentige Lösungen eines beliebigen Isomerengemisches hergestellt, 0,5 bis 3 Gew.-% eines löslichen Bromidsalzes, bezogen auf das Isomerengemisch, zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperaturen bis zur Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels zur Einstellung des Isomerisierungsgleichgewichtes stehengelassen.

Dabei werden bei den Brom-di-epoxy-verbindungen Siedetemperaturen bevorzugt. Die Einstellung des Isomerisierungsgleichgewichtes ist insbesondere von dem verwendeten Lösungsmittel abhängig und kann in einfacher Weise durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Benzol als Laufmittel verfolgt werden.

Nach der Einstellung des jeweiligen Gleichgewichtes wird das verwendete Bromidsalz in der Regel durch Überführung in eine wässrige Lösung abgetrennt und das Isomerengemisch fraktioniert kristallisiert. Als in organischen Lösungsmitteln lösliche Bromidsalze kommen bevorzugt Tetraalkylammo-niumsalze mit niederen Alkylresten mit 1 bis 5 C-Atomen in Betracht, wie Tetramethylammoniumbromid, Tetraäthyl-ammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumbromid und Tetra-n-butylammoniumbromid. Es können aber auch beispielsweise Benzyl-trialkylammoniumbromide verwendet werden.

Es wurde gefunden, dass das Gleichgewichtsverhältnis von endo-Brom-cis-diepoxy- zur exo-Brom-cis-diepoxyver-bindung in Acetonitril 9:1 beträgt.

Durch fraktionierte Kristallisation aus möglichst konzentrierter, heiss gesättigter Lösung in Methanol kann daraus beispielsweise die reine endo-Brom-cis-diepoxy-Verbindung gewonnen werden.

Die reinen isomeren Brom-epoxy-cyclohexene und Brom--di-epoxy-cyclohexane sind wichtige Ausgangsverbindungen für die gezielte Herstellung substituierter sterisch einheitlicher 6-Ring-Verbindungen, insbesondere von Cyclitolen, Aminocyclitolen oder ihren Derivaten, die Bestandteile von Naturstoffen, beispielsweise Antibiotika, sind. Durch die Reinherstellung der isomeren Verbindungen wird erst die Voraussetzung für Umsetzungen zu einer Vielzahl neuer Verbindungen geschaffen. Es können beispielsweise Substitutionen der Bromatome, Reaktionen an der Doppelbindung und/oder an den Epoxydringen durchgeführt werden. Wie die Ausführungsbeispiele zeigen, können die sterisch einheitlichen Verbindungen in hohen Ausbeuten hergestellt werden.

Diese Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsverbindungen für Antibiotika-Zwischenstufen verwendet werden, wie die Beispiele für 2-Desoxy-streptamin und Hyos-amin zeigen.

Das Desoxystreptamin oder Hyosamin können für die chemische oder mikrobiologische Synthese von Antibiotika verwendet werden. Sie können beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen, die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, wie es beispielsweise in dem Buch Structures and Syntheses of Aminoglyoside Antibio-tics von S. Umezawa in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry Vol 30, S. 111 ff (1974) Académie Press oder von W. Thomas Shier et al in Proceedings of the National Academy of Science 63, 198-204 (1969) beschrieben wird.

Das 2-Desoxystreptamin ist ein Bestandteil der bekannten Antibiotika Gentamycin, Kanamycin, Neomycin, Para-momyein und Sisomycin. Das Hyosamin ist ein N-Methyl-derivat des 2-Desoxystreptamycins. Unter den gleichen Bedingungen kann man aus dem exo-Brom-epoxy-cyclohexen das Epimere des 2-Desoxy-streptamins oder Hyosamins herstellen.

Das 2-Desoxy-streptamin kann man beispielsweise Nährlösungen von Mikroorganismen, wie dem Stamm Strepto-myces fradiae zusetzen, wobei man die Aminoglykosid-Anti-biotika Neomycin B und C erhält (F. C. Falkner, Ph. D.

Thesis University of Illinois, 1969). Mit dem Stamm Strepto-myces rimosus forma paromomyeinus kann man das Amino-

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glykosid-Antibiotikum Paromomycin erhalten. In analoger Weise können mit Hilfe mutanter Mikroorganismen in Aminoglykosid-Antibiotikum, die 2-Desoxystreptamin als Baustein enthalten, das 2-Desoxystreptamin durch Epi-2--desoxystreptamin oder Hyosamin [M. Kojima und A. Satoh, Journal of Antibiotics 26, 784 (1973)] ersetzt werden.

In den folgenden Beispielen wird neben den Bezeichnungen exo und endo die den IUPAC-Regeln entsprechende Nomenklatur verwendet. Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxy-cyciohexan--1,2,3,4,5-pentol

6,3 g (30 mMol) Bis-trifluoracetanhydrid werden bei 0°C mit 1,2 g (30 mMol) 85 proz. H202 20 min. gerührt, anschliessend wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und zur Pufferung unter Eiskühlung mit einem Überschuss an trockenem Na^PC^ (ca. 4 g) versetzt. Nach 30 min. gibt man 4,4 g (25 mMol) des Isomerengemisches von (1,2/3)--l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/0)--l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol. Laut DC- und NMR-Kontrolle ist die Reaktion nach 5 Stunden vollständig. Man wäscht mit 20 ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgS04 und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Umkristallisation aus Methanol wird das exo-Isomere rein erhalten. Schmp. 110°C (farblose Kristalle). Gesamtausbeute: 4,8 g (ca. 85% bezogen auf 4,5-Epoxy-cyclohexen).

C6H,02Br (191,0)

Berechnet: C 37,72 H 3,69 Br 41,83 Gefunden: C 37,60 H 3,77 Br 41,68 ^-NMR (CDC13, 270 MHz): x = 5,21 (m, 3-H, J = 1,5 Hz); 6,59 [dd, 2(4)-H, J = 4,0 = 1,5 Hz]; 6,80 [m, 1(5)-H]; 7,21 (sd, 6en-H, J = 17,5 Hz); 7,45 (dt, 6flx-H, J = 17,5, 3 Hz)

13C-NMR (CDCI3): 6 = 52,42 [2(4)-C]; 49,79 [1(5)-C]; 41,19 (3-C); 22,78 (6-C)

o

JH-NMR (CDC13, 270 MHz): t = 5,27 (t, 3-H, J = 3 Hz) 6,58 [m, 1(5)-H]; 6,64 [t, 2(4)-H; J = 3,4 Hz]; 7,19 (dt, 6en-H, J = 17,5, 1,5 Hz); 7,72 (dt, 6^-H, J = 17,5, 3 Hz) 13-C-NMR (CDCI3): 5 = 56,40 [2(4)-C]; 53,50 [1(5)-C]; 45,72 (3-C); 22,71 (6-C)

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Beispiel 2

(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxy-cycIohexan--1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mMol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom--3-desoxy-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit einer katalytischen Menge (500 mg) Tetraäthylammoniumbromid 5 Stunden rück-fliessend erhitzt, wobei sich laut Dünnschichtkontrolle ein Gleichgewichtsgemisch des endo- und exo-Isomeren von ca. 9:1 einstellt. Zur Entfernung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der feste Rückstand in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und sofort mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über MgS04 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man durch Kristallisation aus 20 ml Methanol 2,5 g reines endo-Isomeres vom Schmp. 142°C (farblose Kristalle). Ausbeute: mit zurückgewonnenem exo-Isomeren quantitativ.

C6H702Br (191,0)

Berechnet: C 37,72 H 3,69 Br 41,83 Gefunden: C 37,90 H 3,83 Br 41,58

Beispiel 3

15 3-0-4-Nitrophenyl-l(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan--1,2,3,4,5-pentol

8 g (34,3 mMol) 3-0-4-Nitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro--cyclohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid 20 gelöst und bei 0°C mit 6,8 g (37 mMol) m-Chlorperbenzoe-säure versetzt. Nach 24stündigem Stehenlassen bei 0°C wird die Lösung mit 20 ml einer wässrigen KHCOs-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abde-25 stilliert. Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus Methanol analysenrein erhalten werden. Man gewinnt 8,7 g (98%) farblose Kristalle, Schmp. 183 bis 185°C

C12HU05N (249,2)

30 Berechnet: C 57,83 H 4,44.

Gefunden: C 57,68 H 4,39

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Beispiel 4

3-0-2,4-Dinitrophenyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclo-hexan-l,2,3,4,5-pentol

5 g (18 mMol) 3-0-2,4-Dinitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhy-dro-cyclohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 3,7 g (20 mMol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24stündigem Stehen-50 lassen bei 0°C wird die Lösung mit 20 ml einer wässrigen KHCOj-Lösung ausgeschüttelt.

Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus 55 Trichloräthylen analysenrein erhalten werden. Man gewinnt 5,1 g (97%) hellgelbe Kristalle, Schmp. 280°C.

C12H10O7N2 (294,2)

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Berechnet: C 48,98 H 3,42 N 9,52 Gefunden: C 48,88 H 3,37 N 9,31 JH-NMR (D6-DMSO, 60 MHz): t = 1,66 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 1,90 (dd, 5'-H, J = 8 Hz, J = 2 Hz); 2,40 (d, 6'-H, J = 8 Hz); 4,66 (m, 3-H); 6,93 [m, 1(2,4,5)-H]; 7,55 [m, 6ex(6en)-H]

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o-( OVno no,

Beispiel 5

(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-0-methansulfonyl-cyclo-

hexan-l,2,3,4,5-pentol und DL-(l,2,3/4,5)-l,2:4,5-Dianhy-dro-3-0-methan-sulfonyl-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

Die Mutterlauge der NBS-Bromierung von 4,5-Epoxy-cyclohexen wird unter vermindertem Druck weitgehend von Lösungsmitteln befreit, pro Mol bromierten 4,5 Epoxycyclo-hexens mit 26,3 g (0,15 Mol) trockenem Tetraäthylammo-niumformiat und gerade soviel absolutem Chloroform versetzt, dass alles Ammoniumsalz gelöst ist. Nach 24stündigem Stehen bei 20°C wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, in die organische Phase Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet und, nach Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff, mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand i.Vak. (70°C/0,01 Torr) destilliert. Das Destillat (l,2-Anhydro-cyclohex-4-en--1,2,3-triole) wird in Chloroform gelöst und mit 20 Mol-% Überschuss m-Chlorperbenzoesäure 24 Stunden bei 0-10°C gerührt. Die Lösung wird i.Vak. weitestgehend eingeengt, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird i.Vak. zur Trockne eingeengt und im Diffusionspumpenvakuum gut getrocknet, der Rückstand mit 20 Mol-% Überschuss Me-thansulfonsäureanhydrid in Pyridin 24 Std. bei 0-10°C belassen. Es wird überschüssiges Reagenz unter Eiskühlung mit wenig Wasser zerstört, in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen, das Methylenchlorid i.Vak. abgezogen, der Rückstand in Methanol mit Aktivkohle gereinigt und bei tiefer Temperatur (ca. —20°C) evtl. nach Animpfen mit den kristallinen Isomeren belassen. Die beiden Isomeren können durch PSC (Kieselgel; CHCl3/Aceton 4:1) getrennt werden. Die trans-Verbindung besitzt den höheren RP-Wert.

(1,2,3,4,5 /0)-1,2:4,5-Dianhydro-3-0-methansulfon.yl-cyclo-hexan-l,2,3,4,5-pentol

3% farblose Kristalle, Schmp. 134-136°C. Die Verbindung wird quantitativ durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 9 mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin erhalten.

C7H10O5S (206,2)

Berechnet: C 40,77 H 4,89 S 15,55 Gefunden: C 40,51 H 4,96 S 15,72

/a 0s0och,

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'H-NMR (Ds-DMSO): X = 4,47 (mc, 3-H), 6,67 (mc, 1,2,4,5-H u. CH3), 7,25-8,09 (m, 6-H).

13C-NMR (D6-DMSO): ppm = 75,6 (C-3), 53,8 (C-1,5), 38,9 (CH3-C), 22,2 (C-6). DL-(1,2,3/4,5)-l,2:4,5-Dianhydro-3-0-methansulfonyl-cyclo-hexan-1,2,3,4,5-pentol

5% farblose Kristalle, Schmp. 88-89°C. Die Verbindung wird quantitativ durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 10 mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin erhalten. C7H10O5S (206,2)

Berechnet: C 40,77 H 4,89 S 15,55 Gefunden: C 40,51 H 5,01 S 15,71

*H-NMR (CDCI3): x = 4,75 (d, 3-H), 6,50-6,93 (m, 2-H), 6,78 (mc, 5-H), 7,62 (mc, 6-H),

13C-NMR (CDCI3): ppm = 72,3 (C-3), 51,3 (C-2), 49,6 (C-4), 49,5 (C-5), 49,1 (C-l), 39,0 (CH3-C), 23,2 (C-6).

Beispiel 6

3-0-Acetyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5--pentol

3,0 g (17 mMol) (1,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom--3-desoxy-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,7 g (20 mMol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt. Nach 2stündi-gem Erhitzen unter Rückfluss ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbro-mid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97%) farblose Kristalle, Schmp. 91°C.

C8H10O4 (170,1)

Berechnet: C 56,46 H 5,92 Gefunden: C 56,57 H 6,17

'H-NMR (CDClj, 270 MHz): x = 4,46 (m, 3-H, J = 1,5 Hz); 6,86 [m, 1(5)-H]; 6,93 [dd, 2(4)-H, = 4, = 1,4 Hz]; 7,25 (sd, 6en-H, J = 17,3 Hz); 7,68 (dt, 6ex-H, J = 17,3, 3 Hz); 7,84 (s, COCHj)

13C-NMR (CDCI3): 5 = 169,70 (CO); 63,26 (3-C); 49,99 [2(4)-C]; 49,54 [l(5)-c]; 22,76 (6-C); 20,82 (CH3)

oac

Beispiel 7

3-0-Acetyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-di anhydro-cyclohexan--1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mMol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom--3-desoxy-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst u. mit 2,7 g (20 mMol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97%) farblose Kristalle, Schmp. 89°C.

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CbH10O4 (170,1)

Berechnet: C 56,46 H 5,92

Gefunden: C 56,39 H 5,87

XH-NMR (CDCL, 270 MHz): x = 4,43 (m, 3-H); 6,70

[m, 1(2,4,5)-H]; 7,26 (br. d, 6en-H, J = 17,3 Hz); 7,80

(s, COCH3); 7,84 (dt, 6ex-H, J = 17,3 Hz)

I3C-NMR (CDCI3): 5 = 170,84 (CO); 67,98 (3-C); 53,07

[2(4)-C]; 50,73 [1(5)-C]; 22,66 (6-C); 20,97 (CH3)

oac

Beispiel 8

3-0-Formyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan--1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mMol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom--3-desoxy-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,4 g (20 mMol) Tetramethyl-ammoniumformiat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,4 g (98%) farblose Kristalle, Schmp. 78°C. C7Ha04 (156,1)

Berechnet: C 53,84 H 5,16

Gefunden: C 53,81 H 4,92

!H-NMR (CDC13, 60 MHz): x = 1,75 (d, OOCH, J = 1,5

Hz); 4,3 (m, 3-H); 6,66 [m, 1(2,4,5)-H]; 7,25 (d, 6.n-H,

J = 17,5 Hz); 7,78 (d, 6ex-H, J = 17,5 Hz)

ooch

Beispiel 9

(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dinahydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mMol) 3-0-Acetyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-di-anhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. Nach ca. 5stündigem Stehen bei 20°C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hinterbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,5 g (94%), Schmp. 127°C. C6H803 (128,1)

Berechnet: C 56,24 H 6,29

Gefunden: C 56,08 H 6,41

^-NMR (CDC13, 270 MHz): x = 5,67 (br. d, 3-H, J =

10,5 Hz); 6,67 [m, 1(2,4,5)-H]; 6,90 (d, OH, J = 10,5

Hz); 7,32 (d, 6en-H, J = 17,5 Hz); 7,90 (d, 6ei-H, J =

17,5 Hz)

13C-NMR (CDClg): 5 = 65,00 (3-C); 54,52 [2(4)-C]; 53,42 [1(5)-C]; 22,01 (6-C)

oh

Beispiel 10

(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mMol) 3-0-Acetyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dian-hydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. Nach ca. 5stündigem Stehen bei 20°C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hinterbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,7 g (90%), Schmp. 82 bis 84°C.

C6H„03 (128,1)

Berechnet: C 56,24 H 6,29 Gefunden: C 56,19 H 6,08 *H-NMR (CDCI3, 60 MHz): x = 5,51 (m, 3-H); 6,40 (m, OH); 6,86 [m, 1(2,4,5)-H]; 7,30 (d, 6en-H, J = 17 Hz); 7,71 (d, 6ex-H, J = 17 Hz)

0H

Verwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen:

Verwendung 1 Pentaacetyl-2-desoxy-streptamin

3,5 g (23,4 mMol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-cyclo-hexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1,25 g 80%iger wässriger Hydrazinmonohy-dratlösung versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Zusatz von frisch bereitetem Raney-Nickel (aus 0,5 g Legierimg) wird bei 10 at mit Wasserstoff 24 Stunden hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Aktivkohle und destilliert das Wasser möglichst vollständig am Rotationsverdampfer ab. Der feste Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und 20 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach lstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Pyridin und überschüssiges Essigsäureanhydrid am Rotationsverdampfer destilliert. Der braune feste Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. Das Wasser wird abgezogen und der feste Rückstand aus Methanol rekristallisiert. Ausbeute: 7,0 g (75%). Identisch mit authentischer Probe.

JH-NMR (D6-DMSO, 270 MHz): x = 2,21 (d, N-H, J = 9 Hz); 4,93 (t, 5-H, J = 10 Hz); 5,14 [t, 4(6)-H, J = 10 Hz]; 5,94 [dg, 1(3)-H, J = 10, 4,5 Hz]; 8,1 (s, OHc); 8,26 (s, NAc); 8,1-8,3 (m, CH2)

OAc

NHAc

Die Ausbeute kann auf über 95% gesteigert werden,

wenn die Umsetzung mit der wässrigen Hydrazinlösung in Gegenwart von Eisessig, in einer Menge, dass nur 25% des Hydrazins als freie Base vorliegen, durchgeführt wird.

Das erhaltene Pentaacetyl-2-desoxy-streptamin wird durch 2stündiges Erhitzen in wässriger 1-normaler Natronlauge zum 2-Desoxy-streptamin verseift.

5

10

15

20

25

35

40

45

50

55

60

65

7

635332

Verwendung 2 Die gleiche Umsetzung gemäss Verwendung 1 von (1,2,-4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol mit Methylhydrazinlösung führt in 70% Ausbeute zum (±)-Hyosamin.

NHCH.

10

15

Durch Abpufferung mit Eisessig in gleicher Weise wie gemäss Verwendung 1 kann die Ausbeute auf über 95 % gesteigert werden. 20

Verwendung 3

(l,2,3/4,6)-2,4,6-Triamino-2,4,6-tridesoxy-cyclohexan-l,2,3,-4,6-pentol

* OH

0 , <£

H-N

(1)

NH2-NH2 Bre

-5 5 2

5,0 g (26,1 mMol) (1) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 80% igen Hydrazinmonohydrat versetzt. Die Lösung wird Vi Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung von (2) wird mit Natriumacetat gepuffert und mit frisch bereitetem Raney-Nickel hydriert. (3) fällt als Penta- 45 acetat kristallin an in einer Ausbeute von 70%, berechnet auf (1), Fp 313°C.

IR (KBr): 3500-3200 (N-H); 2940, 1745, 1680, 1650, 1560,

1370, 1250,1150,1060, 1040, 900, 740, 580 cm"1.

*H-NMR (100 MHz, DMSO-De): t = 1,95 (HN-2), 2,15 50 [HN-4(6)], 5,02-5,38 [1(2,3)-H], 5,55-5,88 [4(6)-H] 8,04 [OCOCH3(eq), N-COCH(ax)], 8,16 [N-COCH3(eq)]; 8,72 (5ax-H) 5eq-H nicht separat registriert

^HN' 2 = 8, JHN' 4(6) = 8, J5ax, 4(6) = Jgax, 5eq = 12 Hz.

13C-NMR (DMSO-D6): 8 = 170,3 (CO-2), 169,6 [CO-4(6)], 55 168,8 [CO-1(3)], 71,4 [C-l(3)], 46,9 (C-2), 44,4 [C-4(6)], 34,0 (C-5), 22,6 [N-COCH3(eq)-4,6], 22,3 (N-COCH^-2), 20,6 [OCOCH3(e<1)-l,3].

635332

8

Verwendung 4 (1,2,3/4,6)-4,6-Diamino-4,6-didesoxy-cyclohexan-l,2,3,4,6--pentol (Epi-desoxystreptamin)

(1) (s) (3)

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(*)■

5,0 g (26,1 mMol) exo-Monobromid (1) werden in 50 ml wasserfreiem Aceton mit 3,9 g (30 mMol) getrocknetem Tetramethylammoniumacetat 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Vom anfallenden Tetramethylammoniumbromid wird abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt und der kristallin anfallende Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g (97%) (2).

(2) wird in methanolischer Ammoniak-Lösung quantitativ zu (3) verseift. Die Hydrazinolyse zu Verbindung (4) wird mit 3 ml 80%igem Hydrazinmonohydrat in Wasser 2 Stunden bei 50°C vorgenommen. Nach Zusatz von frisch bereitetem Raney-Nickel wird mit Hydrazin zum Epi-desoxystreptamin (5) hydriert. Zur Charakterisierung wird mit Acetan-hydrid in Piperidin acetyliert, das Pentaacetat wird kristallin isoliert. 6,5 g (70%), Fp. 290°C.

35 IR (KBr): 3500-3150 (NH); 2960, 2940 (C-H); 1750 (-CO--O); 1660, 1640, 1560, 1370, 1240, 1220, 1080, 1040, 940, 900 cm-1

^-NMR (100 MHz, DMSO-D6): x = 2,15 [HN-4(6)]; 4,50 (2-H), 5,22 [1(3)-H], 5,92 [4(6)-H], 7,88 [0-C0CH3(ax)], 8,08 [0-C0CH3(eq)], 8,22 (N-COCH(3eq)], 8,70 (5ax-H);

40

45

^1,2 ^2,3 2,5, J16 J3 4 11, J,

JNH, 4(6)

^5ax, 5eq ^2 Hz.

4(6)j 5ax

5eq-H wird nicht lokalisiert, durch Acetyl-CH3 verdeckt. 13C-NMR (DMSO-D6): 8 = 169,9 (CO-2), 169,7 [CO-l(3)], 169,0 [CO-4(6)], 71,0 [C-l(3)], 68,2 (C-2), 44,6 [C-4(6)], 33,4 (C-5), 22,6 [CHs-4(6)], 20,4 [CH3-1(2,3)] ppm.

Verwendung 5 so (l,3,5/2,4)-l,3,5-Triamino-l,3,5-tridesoxy-cyclohexan--1,2,3,4,5-pentol

(D

HgN-NHp

N-H

9

635332

5,0 g (26,1 mMol) (1) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 80%igem Hydrazinmonohydrat versetzt. Die Lösung wird y2 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung von (2) wird mit Natriumacetat gepuffert und mit frisch bereitetem Raney-Nickel hydriert. (3) wird als Penta-acetat in einer Ausbeute von 70%, berechnet auf (1), in Form farbloser Kristalle (Fp 280°C) isoliert.

IR (KBr): 3600-3100 (N-H); 1740 (-C0-0-); 1690, 1570,

1430, 1250, 1040, 930, 900, 650 cm"1 'N-NMR (100 MHz, DMSO-D6): x = 2,10 [HN-1(3,5)], Wi(3,5) = 8 Hz), 4,98-5,52 [2(4)-H], 5,80-6,26 [1(3,5)-5 -H], 8,06 (OCOCH3(eq)], 8,24 [N-COCHs(eq)]. 13C-NMR (DMSO-D6) + D20: 5 = 170,0 [CO-2(4)], 169,3 [CO-1(5)], 70,4 [C-2(4)], 48,8 [C-l(5)], ~ 33 (C-6) 22,5 (N-COCHj), 20,6 (O-COCH3) ppm.

v

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden endo-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte exo-Verbindung mit einer kataly-tischen Menge eines löslichen Bromidsalzes in einem organischen Lösungsmittel behandelt, bis sich das Isomerisie-rungsgleichgewicht eingestellt hat und dass man aus dem erhaltenen Gemisch die endo-Verbindung abtrennt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Epoxy-cyclohexen chloriert oder bromiert und das erhaltene Isomerengemisch in beliebiger Reihenfolge chromatographisch an Kieselgel mit Benzol oder Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff oder durch Umkri-stallisation trennt und epoxidiert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib worin X eine Äthergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2 eine Verbindung der Formel Ia, worin X ein Chloroder Bromatom bedeutet, herstellt und dass man das Chloroder Bromatom vor oder nach der Trennung des Isomerengemisches und vor oder nach der Epoxidierung durch eine Äthergruppe substituiert.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 3 eine Verbindung der Formel Ib herstellt und diese anschliessend verseift.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id worin X eine Estergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2 eine Verbindung der Formel Ia, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, herstellt und dass man das Chlor- oder Bromatom vor oder nach der Trennung des Isomerengemisches und vor oder nach der Epoxidierung durch eine Estergruppe substituiert.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 5 eine Verbindimg der Formel Id herstellt und diese anschliessend verseift.