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Verfahren zur Herstellung von a-Glykosiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Glykosiden der allgemeinen Formel
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in der R einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, die Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und RundR Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der ru die oben gegebene Bedeutung hat, R3 die Benzylgruppe bedeutet und R4 Wasserstoff, den Nitrooder Nitrosorest, eine Arylalkoxycarbonylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe mit bis zu 20 Kohlen-
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stoffatomen bezeichnet, mit einem L- Lyxopyranosylhalogenid der allgemeinen Formel
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in der Rein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal ein Halogenatom bezeichnet, verknüpft und die erhaltene Verbindung der Formel
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in der R, R, R und R die oben gegebene Bedeutung haben, in beliebiger Reihenfolge, vorzugsweise katalytisch in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,
hydriert und mit einer Verbindung der Formel
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bonylaminorest ist der Benzyloxycarbonylaminorest, während dieAcylaminogruppe z. B. Aroylamino (vorzugsweise Benzoylamino), Aralkoylamino (vorzugsweise Phenylalkanoylamino) oder Phenoxyalkanoylamino bedeuten kann. Substituierte Benzoylaminogruppen sind z. B. 4- (Hydroxy-, Acyloxy-oderAl- koxy)-benzoylaminogruppen, welche in 3-Stellung einen Alkyl- oder Alkenyl-Substituenten, wie z. B. die 3-Methyl-butyl-oder 3-Methyl-buten- (2)-yl-Gruppe, tragen können. Die Phenylgruppen der andern angeführten Acylaminoreste können ebenfalls die für die Benzoylaminogruppe angegebenen Reste tragen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Cumarinderivate der allgemeinen Formel (I) sind zum Teil neue Verbindungen. Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind solche, in denen der Substituent R in 8-Stellung des Cumarinmoleküls Wasserstoff, Halogen (insbesondere Chlor) oder Methyl darstellt. Ein 4-Benzyloxy-7-hydroxy-cumarinderivat der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, kann aus der entsprechenden 4-Hydroxy-Verbindung durch säurekatalysierte Verätherung mit Benzylalkohol erhalten werden.
Eine Verknüpfungskomponente der allgemeinen Formel I, worin R4 einen Acylaminorest oder eine durch einen Arylalkoxycarbonylrest geschützte Aminogruppe und R3 Wasserstoff bedeutet, kann durch Kupplung eines in 3-Stellung unsubstituierten 4-Hydroxy-cumarin-derivats mit einem diazotierten
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von Ausgangsverbindungen der Formel I dient.
Das 3-Amino-4-hydroxy-Derivat kann z. B. mit einem Halogenameisensäurebenzylester umgesetzt und anschliessend mit Phenyldiazomethan behandelt werden. Dabei entsteht eine Ausgangsverbindung der
Formel I, in der R den Benzyloxycarbonylaminorest und R die Benzylgruppe bedeutet. Eine andere Mög- lichkeit, die 3-Amino-4-hydroxy-Verbindung in ein Ausgangsprodukt der Formel I überzuführen, besteht darin, dass man dieselbe mit einem Acylhalogenid, beispielsweise einem Benzoylhalogenid oder mit einem entsprechend den obigen Angaben substituierten Benzoylhalogenid umsetzt und hernach benzyliert.
3-Nitro-4-benzyloxycumarin-derivate stellen eine andere Gruppe von Ausgangsverbindungen dar.
Sie können z. B. erhalten werden durch Nitrieren und Benzylieren der 4, 7-Dihydroxy-cumarine, wobei jedoch vor der Nitrierung zweckmässigerweise die 7ständige Hydroxylgruppe geschützt wird, was z. B. durch vorgängige Acetylierung geschehen kann.
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mit Phosphorpentachlorid behandelt, worauf das gebildete 3-Nitroso-4-chlorderivat in die 4-BenzyloxyVerbindung umgewandelt wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein ss-L-Lyxopyraonsylhalogenid der Formel Hunter einfacher Walden'scher Umkehrung mit einem Cumarinderivat der Formel I zu einem a-Glykosid der 5, 5-Dialkyl-4-0-alkyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranose der Formel III verknüpft.
Es ist angebracht, die Reaktion in wasserfreiem Medium durchzufuhren, z. B in wasserfreiem Chinolin, wasserfreiem a-Picolin oder andern geeigneten wasserfreien tertiären Basen. Wasserfreies Chinolin ist das bevorzugte Reaktionsmedium. Ferner ist es zweckmässig, in Anwesenheit eines Silbersalzes oder von Silberoxyd, zu arbeiten.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird zunächst die Ausgangsverbindung der Formel I unter Erwärmen in der ausreichenden Menge Chinolin gelöst, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit der nötigen Menge frisch gefälltem Silberoxyd und frisch geglühte Calciumsulfat versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren die Lösung des L-Lyxopyranosylhalogenids in Chinolin zu. Nach mehrstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, d. h. man extrahiert das Chinolin nach Abtrennung der unlöslichen Salze und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Essigester, durch Ausschütteln mit einer verdünnten wässerigen Mineralsäure.
Das nach Einengen des organischen Extraktes zurückbleibende rohe Kondensationsprodukt kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Adsorption an Silicagel oder durch Umkristallisation, gereinigt werden.
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oderArylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, mit einer Pyranose der Formel II erhältliche Glykosid der Formel UI kann in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren katalytisch hydriert werden, wobei die Nitro-, Nitrosooder Arylalkoxycarbonylaminogruppe in 3-Stellung des Cumarinmoleküls in die Aminogruppe übergeführt und die durch Benzyl maskierte Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Moleküls freigesetzt wird.
Das auf diese Weise z. B. herstellbare 3-Amino-4-hydroxy-7-a- (5, 5-dialkyl-4-0-aIkyl-2, 3-cyclo- carbonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-cumarin stellt eine neue wertvolle Verbindung dar.
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unter Bildung einer 0- Carbamylgruppe geöffnet.
Die Hydrierung und Ringöffnung können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Wird ein Cumarinderivat der Formel I, in der R Wasserstoff oder eine Acylaminogruppe darstellt, mit einer Pyranose der Formel II verknüpft, so kann die Benzylgruppe in 4-Stellung des Glykosids der Formel III, die normalerweise durch katalytische Hydrierung abgespalten wird, auch auf chemischem Wege, z. B. mit Hilfe von metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, abgetrennt werden. Die Reaktion wird zweckmässig so ausgeführt, dass nach Öffnung des Cyclocarbonatoringes in Gegenwart von flüssigem Ammoniak Natrium in das Reaktionsmedium eingetragen wird.
An Stelle von Ammoniak können auch primäre oder sekundäre Amine, z. B. Mono-oder Dialkylamine, eingesetzt werden. In diesem Falle entstehen bei der Öffnung des Cyclocarbonatoringes die entsprechenden N-alkyl- oder N, N- dialkyl-substituierten 0- Carbamylverbindungen.
Die Abtrennung des Benzylrestes auf chemischem Wege ist insbesondere dann angebracht, wenn die Acylaminogruppe einen ungesättigten Substituenten enthält, der unverändert erhalten bleiben soll.
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Falls der Benzylrest auch in diesem Falle auf katalytischem Wege abgetrennt werden soll, muss die Hydrierung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abgebrochen werden.
Der Acylaminorest in 3-Stellung des Cumarinderivats der Formel I istvorzugsweise ein in 4-Stellung einen Hydroxyl-, Alkyloxy- oderAlkoxy-Substituenten und/oder in 3-Stellung einenAlkyl-oderAlkenyl- - Substituenten tragender Benzoylrest, insbesondere der 4- Acetoxy-3- [3-methyl-butyl] -benzoylamino- oder der 4-Acetoxy-3- :' [3-methyl-buten- (2) -ylJ -benzoylaminorest.
Die gemäss dem Verfahren der Erfindung herstellbaren a-Glykoside der 5, 5-Dialkyl-4-o-alkyl-
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schenprodukte zur Herstellung solcher Verwendung finden.
Beispiel 1 : 3, 6 g 4-Benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin werden in einem Vierhalsrundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler mit 50 ml frisch destilliertem Chinolin versetzt und unter Rühren und Erwärmen bis zu 900 C in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur fügt man 7,3 g trockenes Calciumsulfat und 3 g Silberoxyd hinzu und tropft sodann eine Lösung von 3, 5 g 5, 5-Dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 10 ml Chinolin unter Rühren ein. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei von 25 auf 30 C. Man lässt noch 6 h bei Zim- mertemperatur weiterrühren, fügt sodann 500 ml Methylenchlorid zu und filtriert von Calciumsulfat, Silberchlorid und überschüssigem Silberoxyd ab. Der Filterrückstand wird nochmals mit Methylenchlorid gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden unter Eiskühlung mit verdünnter Schwefelsäure ausgeschüttelt. Ausfallendes Ausgangsmaterial wird durch Abnutschen entfernt und die erschöpfend mit Schwefelsäure extrahierte Methylenchloridlösung nach Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein benzollösliches Öl, welches an 50 g Silicagel chromatographiert wird. Die mit Benzol und Benzol/Äther (95 : 5) eluierten Fraktionen kristallisieren aus Äther/Methanol und stellen reines 4- Benzyloxy -7 -a - (5, 5 -dimethyl- 4-0 - methyl-2, 3 - cyclocarbonato-L-lyxopyrano-
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-8 - methyl- cumarin vorn1, 72g der oben erhaltenen Substanz werden in Essigester gelöst und nach Zugabe von 3 g Palladiumkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur unter schwachem Überdruck hydriert.
Die Wasserstoffaufnahme ist nach wenigen Minuten beendet. Die Hydrierlösung wird nun vom Katalysator abfiltriert und im
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(c = 1, 015 in Chloroform).
600 mg dieser Verbindung werden in 25 ml flüssigem Ammoniak eingetragen. Nach lstündigem
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lnratur in Gegenwart vom Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Man erhält
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Durch Behandlung des oben erhaltenen Produktes mit flüssigem Ammoniak und Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhält man 3- [4-Hydroxy-3- (3-methyl-butyl)-benzoylamino]-4-hydroxy- -7-a- (5, 5-dirnethyl-4-0-methyl-3-0-carbamyl-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin. Diebio- logische Aktivität dieses Produktes ist die gleiche wie diejenige des durch Hydrierung des natürlichen Antibioticums Novobiocin erhaltenen Dihydro-novobiocins.
Das in dem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-cumarinderivat kann aus dem entsprechenden 4-Hydroxy-cumarinderivat (hergestellt nach Journ. Am. Chem. Soc. 80 [1958], 140-143) durch Benzylierung mit Phenyldiazomethan in Aceton erhalten werden.
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3 : 2, 7g 3- {4-Acetoxy-3- [3-methyl-buten- (2)-yl]-benzoylamino}-4-benzyloxy-- 7-hydroxy-8-methyl-cumarin werden in der Wärme in 60 ml frisch destilliertem Chinolin gelöst. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur fügt man 2, 2 g frisch gefälltes und über Phosphorpentoxyd getrocknetes Silberoxyd und 4, 3 g ausgeglühtes Calciumsulfat zu. Zu dieser Suspension gibt man in einem Guss eine Lösung von 1, 8 g 5, 5-Dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 20 ml Chinolin.
Nach 5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert man von den unlöslichen Salzen ab und verdünnt das Filtrat durch Zugabe von Essigester. Das Chinolin wird durch mehrmaliges Ausschütteln mit 3n Schwefelsäure unter Zugabe von Eis aus der Essigesterlösung entfernt und diese hernach mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen. Der nach dem Trocknen der Essigesterlösung und nach dem Einengen derselben erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst, an der 20fachen Menge Silicagel adsorbiert und mit Benzol/Äther (90 : 10) eluiert. Das dabei erhaltene Produkt besteht aus 3- {4-Acetoxy- - 3-[3-methy1-buten- (2) -ylJ -benzoylamino} -4-benzyloxy-7 -a- (5, 5 -dimethyl-4-o-methyl-2, 3-cycIo- carbonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin.
Das IR-Spektrum liefert folgende Werte : [C =0] carbonat = 1815 cm -1, u [C = O] acetat = 1760 cm -1, u [C = 0] lacton = 1685 cm', [C=O] amid = = 1640 cm-l.
1, 9 g des oben erhaltenen Produktes werden in 25 ml flüssigem Ammoniak gelöst und nach 15 min mit metallischem Natrium versetzt bis zur bleibenden Blaufärbung. Durch Zugabe von Ammoniumchlorid wird das überschüssige Natrium zersetzt. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks löst man den Rückstand in Wasser, filtriert und säuert das Filtrat durch Zugabe von In Schwefelsäure an. Der dabei ausfallende milchige Niederschlag wird mit Essigester ausgezogen, der Essigesterevtrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird zur Reinigung
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[3-methyl-buten- (2)-yl]-benzoylaminol-4-hydroxy-7-ct- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-- 3-0-carbamyl-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin, ist identisch mit dem natürlichen Antibioticum Novobiocin.
Das in dem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-cumarinderivat kann aus dem entsprechenden 4-Hydroxy-cumarinderivat (hergestellt nach Journ. Am. Chem. Soc. 80 [1958], 140 bis 143) durch Benzylierung mit Phenyldiazomethan in Aceton erhalten werden.
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: 200 mg- 8-methyl-cumarins werden mit 25 ml flüssigem Methylamin versetzt. Nach 20minütiger Reaktionsdauer lässt man das überschüssige Methylamin verdampfen. Man nimmt den Rückstand in 20 ml abs. Methanol
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200mg3- [4-Hydroxy-3- (3-methyl-butyl)-- 8-methyl-cumarin werden mit 25 ml flüssigem Dimethylamin versetzt. Nach 20minütiger Reaktionsdauer wird überschüssiges Dimethylamin bei Zimmertemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in 20 ml abs. Methanol aufgenommen und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Man erhält 120 mg
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anderntags und erhält 10, 5g 3-f4-Methoxy-3- (3-methyl-butyl)-benzoyIamino)-4-benzyloxy-7-hydroxy- - 8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 249-2500 C.
B Beispiel 7 : 1, 92g3-14-Acetoxy-3- [3-methyl-buten- (2)-yll-benzoylaminol-4-benzyloxy- - 7-hydroxy-cumarin werden in 30 ml Chinolin gelöst, dann mit 4 g Calciumsulfat und 1, 0 g 5, 5-Dime- thyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid versetzt. Bei Raumtemperatur wird der
Lösung 1 g Silberoxyd zugefügt. Die Temperatur steigt von 26 auf 290 C. Nach 4 h Stehen bei Raum- temperatur wird Methylenchlorid eingeführt und die Mischung dann filtriert. Das Filtrat wird dann mit I 3n Schwefelsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 3. 31 g eines schaumigen Rückstandes erhalten werden, der durch Chro- matographie an 33 g Silicagel weiter gereinigt wird.
Es werden 260 ml Fraktionen erhoben. Die Elution mit Benzol-Essigester (10'7o) gibt 0, 8 g von kristallinem 3- {4-Acetoxy-3- [3-methyl-buten- (2)-yl]-ben- zoylamino}-4-benzyloxy-7-a- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy)-
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(c = 1, 125 in Chloroform).
3 Löffel Palladiummohr und 3 Löffel Darco G 60 werden in Äthylacetat suspendiert und hydriert.
Nach Abklingen der Hydrierung werden 420 mg des oben erwähnten Cumarinderivats in etwa 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung mit Wasserstoff geschüttelt. Berechnete Wasserstoffaufnahme 26, 4 ml ; tatsächliche Aufnahme : 40 ml innerhalb 5 min. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat sorgfältig mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei 300 mg Rückstand erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird das 3- [4-Acetoxy- - 3- (3-methyl-butyl)-benzoyiamino]-4-hydroxy-7-et- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato- -L-lyxopyranosyloxy)-cumarin vom Schmelzpunkt 163-1640 C erhalten.
155 mg der vorerwähnten Substanz wurden in 20 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Beim Eintropfen des flüssigen Ammoniaks während 5 min entsteht sofortige Lösung. Man lässt den Ammoniak abdampfen innerhalb ungefähr 45 min. Der Rückstand wird zweimal mit 20 ml absolutem Methanol eingedampft. Es bleibt ein klarerweisser Schaum zurück der getrocknet wird. Man erhält 120 mg 3- [4-Hydroxy-3- (3-me- thyl-butyl)-benzoylamino]-4-hydroxy-7-α-(5,5-dimethyl-4-O-methyl-3-O-carbamyl-L-lyopyrano-
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geben, und die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Nun wird Äthylacetat zugefügt und die Mischung mehrmals mit 3n Schwefelsäure gewaschen, um das Pyridin zu entfernen. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen. getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit Methanol behandelt und die Kristalle auf einem Buchner-Trichter gesammelt. Man erhält somit 4, 28 g eines rohen Materials vom Schmelzpunkt 168-1900 C. Nach Umlösen aus Äthanol schmilzt das erhaltene 3-{4-Acetoxy-3-[3-methyl-buten-(2)-yl]-benzoylamino}-4,7-dihydroxy-cumarin bei 190 bis 1990 C (Zers. ).
2 g dieser Substanz werden in 60 ml absolutem Aceton gelöst, worauf eine Lösung von Phenyldiazomethan in Methylenchlorid zugetropft wird, unter Kühlen und Rühren (18, 7 ml einer 0, 25 molaren Phenyldiazomethanlösung). Man rührt 1 h und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung, In Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann getrocknet und, nachdem das Natriumsulfat abfiltriert wurde, zur Trockne eingedampft. Man erhält 2, 66 g eines öligen, rötlichen Rückstandes. Durch Überdecken mit hochsiedendem Petroläther und Reiben mit einem Glasstab wird die Kristallisation in die Wege geleitet. Umlösen
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in 50 ml destilliertem Dimethylformamid bei 700 C gelöst. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Chinolin hinzu.
Hierauf fügt man 4, 3 g frisch gefälltes Silberoxyd und 5 g wasserfreies Calciumsulfat zu der klaren Lösung. Zu der Suspension werden2, 5 g 5,5-Dimethyl-4-O-methyl-2,3-cyclocargbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 20 ml Chinolin hinzugetropft. Die heterogene Lösung wird bei Zimmertemperatur 4 h gerührt. Nach dieser Reaktionsdauer wird mit 500 ml Essigester verdünnt und von den Silbersalzen und nicht reagiertem Ausgangsmaterial über"Celllt"abfiltriert. Die klare Essigesterlösung wird nacheinander
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mit 3n Schwefelsäure bis zur stark sauren Reaktion, hierauf mit 2n Natriumcarbonat alkalisch und schliesslich mit Wasser neutralgewaschen. Die Essigesterlösung wird mit 1 g Tierkohle versetzt 20 min gerührt, filtriert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wieder filtriert und im Vakuum abgedampft.
Man erhält so 4, 6 g eines rotbraunen Schaumes. Zur weiteren Reinigung wird dieses an 80 g Silicagel adsorbiert und mit Benzol/Essigester (20%) eluiert. 1500 ml dieses Eluats enthalten 3 g eines rotbraunen Schaumes ; bestehend aus 3-(4-Acetoxy-benzamido)-4-benzyloxy-7-a-(5,5-dimethyl- - 4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy-8-methyl-cumarin, welcher direkt zur weiteren Umsetzung verwendet wird.
3 g dieses Produktes werden mit 1 g Palladiumkatalysator in 100 ml Essigester erschöpfend hydriert und hierauf vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1, 2 g 3- (4-Acetoxy-benzamido) -4-hydroxy-7-a- (5, 5-dimethyl-4-0-me- thyl-2, 3-cyc1ocarbonato-L-1yxopyranosyloxy) -8-methyl-cumarin vorn Schmelzpunkt 140-1500 C. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 750 mg dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 198-2000 C, [a]D = -380 (c = 1 in Methylenchlorid).
500 mg dieser Verbindung werden in 25 ml flüssigem Ammoniak gelöst, nach 20minütiger Reaktionsdauer bei Zimmertemperatur vom Ammoniak befreit und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Durch Einengen im Vakuum erhält man 200 mg eines blassgelben Schaumes, der aus 3- (4-Hydroxy-benzamido)- - 4-hydroxy-7-ct- (5, 5- dimethyl-4-O-methyl-3-0-carbamyl-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin besteht.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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rührt bei Zimmertemperatur über Nacht. Nun wird mit 200 ml 3n Schwefelsäure sauer gestellt, das ausfallende Produkt abgenutscht und getrocknet. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Dioxan/Alkohol um und erhält so 23 g kristallines 3- (4-Acetoxy-benzamido)-4, 7-dihydroxy-8-methyl-cumarinvom Smp. 273-2740 C.
3, 2 g dieser Verbindung werden in 250 ml heissem Dioxan gelöst und von einem geringfügigen Rückstand abfiltriert. Zu der noch warmen Lösung gibt man 25 ml einer 0, 44 molaren Phenyldiazomethanlösung in Petroläther. Nach kurzer Zeit beginnt die Kristallisation und man filtriert nach Stehenlassen über Nacht das kristalline Produkt ab. Man wäscht mit Äther und erhält so 1, 3 3-(4-Acetoxy-benz- amido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 264-2650 C.
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werden in der Hitze mit 100 ml Chinolin in Lösung gebracht. Man gibt dazu 4, 3 g frisch gefälltes und über Phosphorpentoxyd getrocknetes Silberoxyd und 8, 6 g frisch geglühtes Calciumsulfat hinzu.
Zu der heterogenen Reaktionsmischung tropft man 2, 5g 5,5-Dimethyl-4-O-methyl-2,3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 25 ml Chinolin. Man stellt eine leicht exotherme Reaktion fest. Sodann rührt man während 5 h und filtriert hierauf von den ausgefallenen Silbersalzen und nicht reagiertem Ausgangsmaterial über "Cellit" ab. Das klare Filtrat wird mit viel Essigester verdünnt. Man entfernt hieraus durch Waschen mit 3n Schwefelsäure das Chinolin und wäscht die Essigesterlösung neutral mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 8, 4 g eines rotbraunen Öls, das zur weiteren Reinigung chromatographiert wird. Dieses Öl wird an 160 g Silicagel in Benzol adsorbiert.
Man eluiert anfänglich mit Ben-
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in der Wärme kristallisiert. Man erhält 0, 7g 3- (4-Acetoxy-3-propyl-benzamido) -4-hydroxy- -7-α-(5,5-dimethyl-4-O-methyl-2,3-cyclocarbonato-L-lyxopranosyloxy)-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 174-1770 C. Aus der Mutterlauge können weitere 1, 6 g dieser Substanz erhalten werden. Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid schmilzt-eine Analysenprobe bei 187-1880 C ; [a] D =-54 (c = 1% in Methylenchlorid).
200 mg dieser Verbindung werden mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Es tritt sofort klare Lösung ein. Man dampft hierauf bei Zimmertemperatur das Ammoniak ab. Zur Entfernung der letzten Reste Ammoniak wird zweimal mit 20 ml abs. Methanol im Vakuum abgedampft. Es resultieren 200 mg
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 12 g 3-Amino-4, 7-dihydroxy-8-methyl-cumarin werden in 120 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 15 g 3-Propyl-4-acetoxy-benzoylchlorid hinzugetropft. Man rührt über Nacht und säuert anderntags die klare Lösung mit 3n Schwefelsäure an. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und im Vakuumtrockenschrank vollständig getrocknet. Das Rohgewicht beträgt 21 g. Das Produkt wird aus 300 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12, 3g 3- (4-Acetoxy-3-propyl-benzamido)-4, 7-dlhydroxy- - 8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 211-212 C.
19, 6 g dieser Verbindung werden in 600 ml warmem Aceton gelöst. Zu der klaren Lösung werden 135 ml einer 0, 44 molaren Phenyldiazomethanlösung in Petroläther gegeben. Die Reaktion setzt unter Entwicklung von Stickstoff ein, das Produkt beginnt auszukristallisieren. Anderntags wird filtriert und man erhält so 5 g 3- (4-Acetoxy-3-propyl-benzamido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 234-2350 C.
Beispiel 10 : 4, 8g 3- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzamido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cu- marin werden in 150 ml abs. Chinolin bei 500 C gelöst. Man kühlt ab auf 250 C, fügt 6 g Silberoxyd und 12 g geglühtes Calciumsulfat zu und leitet Stickstoff durch die Reaktionsmischung. Unter intensivem Rühren werden 3 g 5, 5-Dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 50 ml Nitromethan gelöst innerhalb 30 min zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird noch während 5 h weitergerührt. Man verdünnt anschliessend mit Essigester und filtriert unter Verwendung eines Filtrierhilfsmittels. Die Essigesterlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Anschliessend wird über Natriumsulfat getrocknet und der Essigester im Vakuum abdestilliert.
Beim Hinzufügen von Isopropyläther fällt eine feste, gelbliche Substanz aus. Man erhält auf diese Weise 4, 5g einer festen Substanz, die zur weiteren Reinigung an 80 g Silicagel adsorbiert wird.
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: 20)bonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin.
2, 9 g dieser Verbindung werden in 100 ml Essigester mit 1 g Palladiumkatalysator (5'7oing) hydriert.
Wasserstoffaufnahme : 105 ml. Nach beendigter Hydrierung wird filtriert, zur Trockne eingedampft und aus Methylenchlorid-Alkohol kristallisiert. Manerhält 1. 75 g3- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzamido)-4-hy- droxy-7- < x- (5, 5- dimethyl-4-O-methyl-2, 3- cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin
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600 mg dieser Verbindung löst man in 50 ml flüssigem Ammoniak. Nach erfolgter Lösung dampft man das Ammoniak ab und entfernt die letzten Spuren Ammoniak durch zweimaliges Eindampfen Im Vakuum nach Zufügen von je 10 ml Methanol. Man erhält 560 mg 3- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzamido)- -4-hydroxy-7-α-(5,5-dimethyl-4-O-methyl-3-O-carbonyl-L-lyxopuyranosyloxy)-8-methyl-cumarin in Form einer farblosen Verbindung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
20g 3-Amino-4, 7-dihydroxy-8-methyl-cumarin werden mit 24 g 3, 4. 5 -Trimethoxy - benzoylchlorid in 400 ml abs. Pyridin über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend giesst man auf mit Eis gekühlte, verdünnte Schwefelsäure. filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man aus Dioxan. Man erhält 12 g 3- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzamido)-4, 7-dihydroxy-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 283-2850 C.
12 g dieser Verbindung werden unter Rückfluss in einem Liter Dioxan gelöst. Die Lösung wird auf etwa 500 C abgekühlt und mit 125 ml einer 0, 45 molaren Lösung von Phenyldiazomethan in tiefsiedendem Petroläther versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der dickflüssige Rückstand wird in siedendem Essigester gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die Substanz aus. Die hellgelben Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält 3, 5 g 3- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzamido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl- - cumarin vom Schmelzpunkt 247-2480 C.
Beispiel 11 : 4, 15 g 3-(Phenylacetamido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin werden in 100 ml abs. Chinolin in der Wärme gelöst. Zu der abgekühlten Lösung fügt man 4, 3 g über Phosphorpentoxyd getrocknetes Silberoxyd und 8, 6 g frisch geglühtes Calciumsulfat. Nun gibt man zu der heterogenen Lösung 2, 5 g 5,5-Dimethyl-4-O-methyl-2,3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid in 25 ml Chinolin gelöst. Man rührt die heterogene Reaktionsmischung während 4 1/2 h und filtriert hierauf von
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den ausgefallenen Silbersalzen und nicht reagiertem Ausgangsmaterial über"Cellit"ab. Das Filtrat wird mit Essigester verdünnt und das Chinolin mit 3n Schwefelsäure ausgeschüttelt.
Hierauf wäscht man die saure Lösung neutral mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne. Es verbleiben 7, 5 g eines rotbraunen Öls, das zur weite- ren Reinigung chromatographiert wird. 7 g der so erhaltenen Substanz werden an 160 g Silicagel in Benzol adsorbiert. Der durch Eluieren mit Benzol/Essigester (201o) erhaltene Schaum wird zur weiteren Reinigung aus Essigester mit Isopropyläther gefällt. Man erhält so 3, 3 g eines beigen Pulvers, das aus 3- (Phenyl- acetamido)-4-benzyloxy-7- < x- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy)- -8-methyl-cumarin besteht.
3, 3g des durch vorerwähnte Reinigung erhaltenen Pulvers werden in 100 ml Tetrahydrofuran/Methylalkohol (Volumen 1 : 1) gelöst. Die Lösung wird mit 500 mg Palladiumkohle erschöpfend hydriert. Es werden 125 ml Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator und dampft das klare Filtrat im Vakuum ein. Die so erhaltene Substanz wird aus Aceton und Isopropanol umkristallisiert und zur weiteren Reinigung noch zweimal aus Aceton/Tetrachlorkohlenstoff umgelöst. Man erhält so 200 mg 3- (Phenyl-
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200 mg dieser Verbindung werden in 25 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach kompletter Lösung wird bei Zimmertemperatur das Ammoniak abgedampft und zur Entfernung der letzten Reste Ammoniak zweimal mit 10 ml abs. Methanol im Vakuum abgedampft. Der blassgelbe Schaum, der so erhalten wurde, beträgt 180-200 mg. Er besteht aus 3- (Phenylacetamido) -4-hydroxy-7-a- (5. 5-dimethyl- - 4-0-methyl-3-0-carbonyl-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
4, 1 g 3-Amino-4, 7-dihydro-8-methyl-cumarin werden in 70 ml abs. Pyridin gelöst. Hierauf gibt man 5. 6 g Phenylessigsäureanhydrid unter leichtem Kühlen hinzu. Man rührt über Nacht. Anderntags wird die klare Lösung auf 3n Schwefelsäure, die durch Eis gekühlt wurde, gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und mit Äther bis zur klar ablaufenden Lösung des Filtrats gewaschen. Das Rohprodukt (4, 1 g) wird aus 150 ml Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 2, 1 g 3- (Phenylacetamido)-4, 7-di- hydroxy-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 243-2450 C.
20 g dieser Verbindung werden in 550 ml siedendem Aceton gelöst und von einem geringfügigen Rückstand abfiltriert. Zu der warmen Lösung gibt man 200 ml einer 0, 5 molaren Phenyldiazomethanlösung in Petroläther. Die Reaktion setzt durch Zugabe eines Siedesteinchens heftig ein. Das Produkt beginnt auszukristallisieren. Man lässt über Nacht stehen und filtriert anderntags. Man erhält 10 g rohes 3- (Phenylacetamido)-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin ; Schmelzpunkt 248-2500 C.
Beispiel 12 : 10 g 3- [2, 4-Diacetoxy-5- (3-methyl-butyl)-benzamido]-4-benzyloxy-7-hydroxy- -8-methyl-cumarin werden in 200 ml Chinolin gelöst. Man fügt 10 g Silberoxyd und 20 g Calciumsulfat zu, gibt unter Rühren 9, 44g 5, 5-Dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid, gelöst in 50 ml Chinolin, zu. Nach 4stündigem Rühren wird mit Essigester verdünnt und unter Verwendung eines Filtrierhilfsstoffes filtriert. Man wäscht hierauf nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Kaliumbicarbonat und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der braune, ölige Rückstand wird an 200 g Silicagel chromatographiert. Die Substanz wird mit Benzol/Essigester (20go) eluiert.
Man erhält 9. 6 g eines gelben Schaumes. Dieser wird nochmals an 150 g Silicagel chromatographiert. Durch erneutes Eluieren mit Benzol/Essigester (lolo) erhält man 6, 5 g 3-[2,4-Diacetoxy-5-(3-methyl-butyl)-benzamido]-4-benzyloxy-7-α-(5,5-dimethyl- - 4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarinin Form eines gelben Schaumes.
6, 5 g dieser Verbindung werden in 80 ml Essigester gelöst und mit 1 g Palladiumkohle (5% zig) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz in Aceton gelöst und mit Wasser ausgefällt. Dieser Vorgang wird dreimal
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300 mg der vorgängig beschriebenen Verbindung löst man in 15 ml flüssigem Ammoniak. Nach erfolgter Lösung dampft man bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand wird in abs. Methanol (10 ml) aufgenommen und im Vakuum wieder abgedampft. Man wiederholt die Operation und erhält so 250 mg
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4-Dihydroxy-5- (3-methyl-butyl)-benzamido]-4-hydroxy-7-a- (5, 5- dimethyl-4-O-methyl-carbonato- L-lyxopyranosylchlorid zugegeben.
Nach ungefähr 6 h wird mit Methylenchlorid verdünnt und vom Silberoxyd/Silberchlorid/Calciumsulfat abgenutscht, mit 3n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 3, 22 g eines benzollöslichen Rückstandes wurden so erhalten. Zur weiteren Reinigung wird dieser Rückstand an 35 g Silicagel chromatographiert. Eluierung mit Benzol/Äther (5gO)
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Die durch Chromatographie erhaltene Verbindung wird in 200 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von 200 mg Palladiumkohle katalytisch durch Hydrierung debenzyliert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum werden 200 mg 3-[2, 2-Dimethyl-chroman-carboxamido- - (6)]-4-hydroxy-7- (x- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyIoxy)-8-methyI- - cumarin erhalten, das aus Methanol kristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt diese Substanz bei 164-1650 C ; [a]D = -550 (c = 1 in Methylenchlorid).
130 g des ersten Kristallisats werden mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Es tritt sofortige klare Lösung ein. Das Ammoniak wird hierauf bei Zimmertemperatur abgedampft und die letzten Spuren im
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[2, 2-Dimethyl-chroman-- 8-methyl-cumarin als gelblicher Schaum.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 4 g 3-Amino-4, 7-dihydroxy-8-methyl-cumarin werden in 30 ml abs. Pyridin gelöst. Anschliessend wird die kalt bereitete Lösung von 9 g 2, 2-Dimethyl-chroman-6-carbonsäurechlorid in 30 ml abs. Pyridin unter Kühlung zugegeben. Man lässt 24 h bei Zimmertemperatur stehen und fügt sodann unter gutem Kühlen 3n Schwefelsäure bis zur schwach sauren Reaktion zu. Das ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und am Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 3, 9 g 3- [2, 2-Dimethyl- - chroman-carboxamido- (6)]-4-hydroxy-7- [ 2, 2-dimethyl-chromanoyl- (6)]-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 209-2100 C.
3, 9 g der erwähnten Verbindung werden in 70 ml abs. Dioxan gelöst. Sodann wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1, 6 g Phenyldiazomethan in tiefsiedendem Petroläther zugegeben. Nach 48stündigem Stehen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Essigester versetzt. Beim Anreiben findet langsame Kristallisation statt. Das Kristallisat wird abgenutscht und mit Essigester und Äther gewaschen. Schmelzpunkt 238-2400 C, Ausbeute 3, 1 g.
3 g der vorgängig beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer wässerigen Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in wenig Wasser versetzt. Es wird nun 12 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird mit 3n Schwefelsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt abgenutscht.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1, 7 g kristallines 3- [2, 2-Dimethyl-chroman- - carboxamido- (6) ] -4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin vom Schmelzpunkt 227-2280 C.
Beispiel 15 : 3, 3 g 3-Nitro-4-benzyloxy-7-hydroxy-8-methyl-cumarin werden in 100 ml abs.
Chinolin bei Zimmertemperatur gelöst. Zu der klaren Lösung gibt man 4, 3 g, über Phosphorpentoxyd getrocknetes Silberoxyd und 5 g frisch geglühtes, wasserfreies Calciumsulfat. Zu der heterogenen Suspension fügt man 3 g 5, 5-Dimethyl-4-o-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosylchlorid, in 25 ml Chinolin gelöst, tropfenweise zu. Das heterogene Gemisch wird während 5 h gerührt, dann von den ausgeschiedenen Silbersalzen und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial über"Cellit"abfiltriert. Das Chinolinfiltrat wird mit Essigester verdünnt und anschliessend mit 3n Schwefelsäure das ChinolindurchAus- schütteln entfernt. Die Essigesterlösung wird hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Es verbleiben 4 g eines dunkelbraunen Öls, das zur weiteren Reinigung chromatographiert wird. Der erwähnte Rückstand wird an 120 g Silicagel in Benzol/Essigester (1%) adsorbiert und eluiert. Die Eluate mit Benzol/Essigester (200/0) und (50%) enthalten das erwünschte 3-Nitro-4-benzyloxy-7-ct- (5, 5-dimethyl-4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxo- pyranosyloxy)-8-methyl-cumarin, welches direkt weiter verarbeitet wird.
1, 2 g der erwähnten Verbindung werden in 50 ml Essigester mit 500 mg Palladiumkatalysator (5%) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der rotbraune kristalline Rückstand ist 3-Amino-4-hydroxy-7-a- (5, 5-dimethyl- - 4-0-methyl-2, 3-cyclocarbonato-L-lyxopyranosyloxy)-8-methyl-cumarin.
500 mg dieser Verbindung werden in 20 ml flüssigem Ammoniak eingetragen. Sobald die Substanz
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von Ammoniak werden durch zweimaliges Eindampfen mit je 30 ml Methanol entfernt. Das zurückbleibende 3 - Amino- 4-hydroxy-7 -a- (5, 5-dimethyl-4-O-methyl-3-0-carbamyl-L-Iyxopyranosyloxy)-
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freiem Pyridin gelöst. Dazu wird eine Lösung von 3-Allyl-4-acetoxy-benzoylchlorid in wasserfreiem Pyridin in der Kälte zugegeben. Nach 24 h Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 3n Schwefelsäure, In Natriumbicarbonat und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat werden 5, 54 g eines gelben Schaumes erhalten.
Zur weiteren Reinigung wird diese Substanz an 55 g Silicagel in Benzol chromatographiert. Es wird mit Benzol/Äther (50/0), (100/0) und (200/0) eluiert, wobei 2, 2 g 3- (4-Acetoxy-3-allyl-benzamido)- - 4- hydroxy-7- a- (5, 5-dimethyl-4 -0-methyl-2, 3 -cyc1ocarbonato-L-Iyxopyranosyloxy) - 8-methyl- -cumarin erhalten; [α]-D=40,5 (c = 1 in Chloroform).
400 mg dieser Substanz werden leicht in 10 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nachdem die Lösung vollständig ist, wird der Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft und die letzten Spuren von Ammoniak durch zweimaliges Eindampfen mit 20 ml wasserfreiem Methanol entfernt. Es werden somit
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Pyridin gelöst und in der Kälte tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1, 418 g 4-Acetoxy- -3-[3-methyl-buten-(2)-yl]-benzoylchlorid in 5 ml trockenem Pyridin versetzt. Man belässt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 12 h bei Zimmertemperatur, verdünnt es hernach mit 300 ml Essigester und wäscht es anschliessend erschöpfend mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Lösung imVakuum wird der erhaltene Rückstand in Benzol aufgenommen und an 20 g Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol/Äther (95 : 5) eluierten Fraktionen
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810 mg des oben erhaltenen Produktes und 25 ml flüssiger Ammoniak werden unter Rühren während 1 h miteinander reagieren gelassen. Nach Abdampfen des Ammoniaks nimmt man das zurückbleibende Öl in 50 ml 0, ln Natronlauge auf und säuert die Lösung durch Zugabe von In Schwefelsäure an. Der dabei ausfallende milchige Niederschlag wird mit Essigester ausgezogen, der Essigesterextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand
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biotikum Novobiocin und zeigt volle Novobiocinaktivität gegen Staphylococcus aureus P. 6538.
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