AT229320B

AT229320B - Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin

Info

Publication number: AT229320B
Application number: AT827261A
Authority: AT
Inventors: Luigi Bernardi; Giovanni Larini; Anselmo Leone
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1960-11-07
Filing date: 1961-11-03
Publication date: 1963-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten Sulfonamids 3-Methoxy-2-sulfanilamido-pyrazins der Formel (V) :
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über neue 2, 3-bis-substituierte 5-Chlor-pyrazin-Abkömmlinge der folgenden allgemeinen Strukturformel :
EMI1.2

EMI1.3
wird, ist im folgenden Schema dargestellt :
Schema siehe auf Seite 2.

Das Ausgangsprodukt für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist 2, 3, 5-Triketo-piperazin (I), eine bisher nach einer komplizierten, von M. Bergmann und Mitarbeitern in der Zeitschrift für Physiol. Chem. 146, 1925, Seite 247, beschriebenen Synthese zugängliche Substanz. Man hat in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung gefunden, dass 2, 3, 5-Triketopiperazin vorteilhaft durch Kondensierung von Amino-acetamid (hergestellt nach der Beschreibung von G. Karmas und P. Spoerri in J. Am. Chem.

Soc. 74,1952, Seite 1580) oder eines seiner Salze, wie Chlorhydrat, mit Äthyloxalat in Lösung oder Aufschlämmung in niederen, aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit des Natriumalkoholats des angewandten Alkohols (1 Mol, wenn man die freie Base Aminoacetamid gebraucht, und 2 Mole, wenn man das Chlorhydrat von Aminoacetamid verwendet), während einer Zeit zwischen 15 min und einigen Stunden, bei 40-80 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, synthetisiert werden kann. Die Ausbeute an 2, 3, 5-Triketopiperazin ist fast quantitativ.

2, 3, 5-Triketopiperazin wird dann zu 2, 3, 5-Trichlorpyrazin (II) mittels Phosphoroxychlorid oder einer Mischung von Phosphoroxychlorid und Phopshorpentachlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von tert. Aminen, wie Pyridin oder Dimethylanilin, und bei einer Temperatur zwischen 100 und 170 C während einer Zeit von wenigen bis zu 100 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 60 Stunden chloriert. Aus 2, 3, 5-Trichlorpyrazin (II) stellt man auf zwei gleichwertigen Wegen der Synthese 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanil- amidopyrazin (IV) her.

Entsprechend der ersten Weise wird 2, 3, 5-Trichlorpyrazin (II) in 3, 5-Dichlor-
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amidopyrazin erhält man durch Behandlung mit einem Alkalialkoholat des Methylalkohols in alkoholischer Lösung, wie Natrium- oder Kaliummethoxylat in Methylalkohol, bei 40-120 C und während 2-20 h, 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (IV).

Wenn man nach der zweiten Weise vorgeht, wird 2, 3, 5-Trichlorpyrazin (II) zuerst in 2-Amino-3, 5- dichlorpyrazin (VI) mittels wässerigen Ammoniaks, vorzugsweise bei 60-140 C und 6-30 h lang unter

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Druck umgewandelt, woraus man durch Behandlung mit dem Alkalialkoholat des Methylalkohols in alkoholischer Lösung, wie Natrium- oder Kaliummethoxylat in Methylalkohol, 2-20 h lang bei 40-120 C, 2-Amino-5-chlor-3-methoxy-pyrazin (VII) erhält, das durch Kondensierung mit einem p-Acylamino-benzolsulfohalogenid, wie p-Acetyl-aminobenzol-sulfochlorid, in Anwesenheit von tert.

Aminen, wie Pyridin, gegebenenfalls in Mischung mit Azeton und darauffolgende Verseifung des Acetylrestes in N4-Stellung
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Zum Schluss wird das Produkt (IV) durch Hydrierung, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, in Anwesenheit eines Katalysators, wie 5-10%igue Palladiumkohle, und eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Triäthylamin, in 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (V) umgewandelt.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidompyrazin kann dank der unerwarteten Eigenschaft des 2, 3, 5-Trichlorpyrazins, selektiv in erwünschter Weise zu reagieren, durchgeführt werden. Tatsächlich war es völlig unerwartet, dass die Einwirkung von Sulfanil- amid oder von Ammoniak auf 2, 3, 5-Trichlor-pyrazin nur oder überwiegend den Ersatz des Chloratoms
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(oder 2-amin)-3, 5-dichlorpyrazins bewirkt.

Die Aufeinanderfolge der beiden oben genannten Umsetzungen und der Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (Umsetzung IV) V) konnten zum Schluss theoretisch drei Produkte, genau gesagt3-Methoxy- 2-sulfanilamidopyrazin, 5-Methoxy-2-sulfanil-amidopyrazin und 5-Methoxy-3-sulfanilamido-pyrazin (oder 6-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin), ergeben ; dagegen hat man gefunden, dass man zum Schluss nur eines der oben genannten Isomeren, d. h. 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (V) in sehr guter Ausbeute erhält.

Einige der neuen Produkte, in besonderer Weise 3, 5-Dichlor-2-sulfanilamidopyrazin (III) und 5-Chlor-
3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (IV), besitzen eine gute bakteriostatische Wirksamkeit gegen Staphylo- coccen, Streptococcen, Pneumococcen oder andere mikrobischer Erreger.

Das Sulfamid 3-Methoxy-2-sulfanilamido-pyrazin, sein Herstellungsverfahren und seine pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften sind von B. Camerino und G. Palamidessi in der belgischen Patentschrift Nr. 592932 beschrieben worden.

Die in der oben erwähnten Patentschrift dargelegten Verfahren sind vom industriellen Gesichtspunkt aus unerwünscht, da sie eine geringe Ausbeute ergeben und/oder lange und kostspielige Verfahren zur Herstellung des 3-Methoxy-2-sulfanilamido-pyrazins erfordern. Bei der Forschung nach neuen und billigen Wegen der Synthese des 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazins wurde entsprechend der vorliegenden Erfindung ein neues, vorteilhaftes und unerwartetes Verfahren zur Herstellung des oben genannten Sulfamids über neue Pyrazinabkömmlinge der oben genannten allgemeinen Formel gefunden, welche neuen PyrazinDerivate sich ihrerseits nützlich gezeigt haben, sowohl wegen ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit als auch ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, auf vielen und verschiedenen Gebieten nützlicher Pyrazine.

Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1 : 2, 3, 5-Triketo-piperazin (I).

Einer siedenden Mischung von 13 g Aminoacetamid, 26 g Äthyloxalat und 250 ml Äthanol werden während 25 min 200 ml Äthanol, worin 4, 6 g Natrium gelöst worden sind, zugefügt. Die Reaktionsmischung wird noch 30 min lang bei Siedetemperatur gehalten, dann abgekühlt und das Natriumsalz des Triketopiperazins abfiltriert. Die freie Triketopiperazinbase kann durch Lösung des vorherigen, in quantitativer Ausbeute erhaltenen Salzes in 2 n-HCl oder durch Aufschlämmung des Salzes in einem mit HCl gesättigten, inerten Lösungsmittel erhalten werden. Im letzteren Fall ist das ausfallende Triketopiperazin durch NaCl verunreinigt, doch kann es ebenfalls für die folgende Chlorierung verwendet werden.

In ganz gleicher Weise wird das Aminoacetamidchlorhydrat mit Äthyloxalat in Methanol und in Anwesenheit von 2 Molen Natriummethoxylat kondensiert. Das Natriumsalz des ausfallenden Triketo-
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2, 3, 5-Trichlorpyrazin (II)Ausbeute : 95%.

Schmelzpunkt bei 179 bis 180 C.

Das reine, aus Cellosolve umkristallisierte 3, 5-Dichlor-2-sufanilamidopyrazin schmilzt bei 188-191 0 C.

Beispiel 5 : 2-Amino-3, 5-dichlor-pyrazin (VI) aus II.

2, 3, 5-Trichlor-pyrazin II wird mit wässerigem Ammoniak bei 1000 C 8 Stunden lang umgesetzt.

Zum Schluss isoliert man 2-Amino-3, 5-dichlor-pyrazin. Ausbeute 80%, Schmelzpunkt : 140-142 0 C.

Beispiel 6 : 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (IV) aus III.

14 g rohes 3, 5-Dichlor-2-sulfanilamidopyrazin III werden zu einer Lösung von 3 g Natrium in 200 ml Methanol hinzugefügt und in einem Autoklaven 15 h lang bei 1150 C behandelt. Man kühlt die Lösung ab, verdampft das Methanol, verdünnt sie mit Wasser, säuert sie mit Essigsäure an und filtriert das rohe, aus der Lösung ausfallende 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin.

Ausbeute : 80%, Schmelzpunkt : 176-1790 C.

Das reine, aus Cellosolve umkristallisierte 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin schmilzt bei 180-1820 C.

Beispiel 7 : 2-Amino-5-chlor-3-methoxy-pyrazin (VII) aus VI.

Zu einer Lösung von 21 g Natrium in 50 ml Methanol fügt man 11 g 2-Amino-3, 5-dichlorpyrazin. Man kocht 4 h lang unter Rückfluss, entfernt das Methanol und nimmt den Rückstand in Wasser auf.

Ausbeute : 90%, Schmelzpunkt : 110-1130 C.

Eine aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 128-1310 C.

Beispiel 8 : 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin (IV) aus VII.

In Pyridin gelöstes 2-Amino-5-chlor-3-methoxy-pyrazin (VII) wirdmitp- Acety1amino-benzolsulfochlorid unter Kühlung und unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 4 h lang auf 50 C erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum auf etwa ein Drittel ihres Volumens konzentriert und schliesslich in Eiswasser gegossen.

Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene 2- (p-Acetaminbenzolsulfonamido)-5-chlor-3-methoxypyrazin wird 1 h lang mit wässeriger 10%iger Natronlauge unter Rückfluss desacetyliert.

Die Lösung wird dann abgekühlt und leicht (pH-Wert = 6) mit 2 n-HCl angesäuert. Man isoliert
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fällt aus.

Das reine, aus Äthyl-Cellosolve-Wasser umkristallisierte 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin schmilzt bei 1750 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin der Formel V : EMI4.2 dadurch gekennzeichnet, dass das durch Kondensierung von Amino-acetamid oder eines seiner Salze mit Äthyloxalat, in Anwesenheit von Natriumalkoholat, erhaltene 2, 3, 5-Triketopiperazin (I) mittels Chlorierung EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> worin R für H oder ein Alkalimetallatom und R2 für H oder die-SO2-C6H4-NH2-Gruppe steht und im Falle, dass R1 ein Alkalimetallatom darstellt, R2 immer die-SO2-C6H4-NH2-Gruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel B : EMI5.1 umwandelt und das so erhaltene Pyrazinderivat B mit einem Alkalimethoxylat in 3-Stellung zur Verbindung C :

EMI5.2 methoxyliert und dass im Falle, wo R1 und R ein Wasserstoffatom darstellen, man die Verbindung C mit p-Acylaminobenzolsulfohalogenid umsetzt und nach schliesslicher Verseifung des N-Acylat-Zwischenproduktes mit Alkali man das erhaltene oder bereits vorhandene 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfanilamido- pyrazin der Formel IV EMI5.3 durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Säureakzeptors in die Endverbindung V umwandelt.