AT260901B

AT260901B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthern und deren Additionssalzen

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Publication number: AT260901B
Application number: AT357265A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1964-04-20
Filing date: 1965-04-16
Publication date: 1968-03-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 worin Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen,    R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Halogen, die   Nitrilo-oder Trifluormethylgruppe und  
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten   ;  
R3 und R4 können auch zusammen den Methylendioxyrest bedeuten¯ . 
 EMI1.4 
 sind die p-Chlorphenoxyamin'opropane,Trifluormethylrest bedeuten. 



   Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden hergestellt werden. u.   zw. aus Keto-   nen der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 c) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R2NH2 in Gegenwart von Ameisensäure bdei durch Verwendung von ameisensauren Salzen oder Formylverbindungen der Verbindungen der For- 

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 EMI2.1 
 d) aus Iminen bzw. Schiff'schen Basen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R, R . R   und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch katalytische Reduktion, vorzugsweise mit Nickel-, Platin-oder Palladium-Katalysatoren, oder durch Reduktion mit Hydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid ; die hiezu als Ausgangsverbindungen verwendeten Imine bzw. 



    Schiff'schen   Basen lassen sich z. B. durch Umsetzung der Ketone der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der Formel   R, NH   darstellen und können auch ohne vorhergehende Isolierung zu den neuen Verbindungen der   Formel I   reduziert werden. 



   Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 den Rest CN bedeutet, können nicht durch katalytische Reduktion hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen treten infolge des Asymmetriezentrums im Molekül in optisch aktiven Formen auf. Die Spaltung in die optisch aktiven Antipoden kann nach üblichen Methoden erfolgen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach üblichen Methoden mit Säuren in 
 EMI2.3 
 trate oder Chlortheophyllinate. 



   Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowohl in Racematform als auch in optisch aktiver Form wirksame Appetitzügler und sind bekannten Appetitzüglern in ihren pharmakologischen Eigenschaften überlegen. Insbesondere bewirken sie im Gegensatz zu bekannten Appetitzüglern keine oder nur eine sehr geringe Zentralerregung. 



   Die folgenden Verbindungen wurden hinsichtlich der Hemmung der Futteraufnahme, der Zentralerregung und der Toxizität an-Tieren geprüft und mit dem als Appetitzügler bekannten   2-Phenyl-3,   4-di-   methylmorpholin-HCl   verglichen. 



   Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD50
<tb> F-ED50 <SEP> Z-ED50 <SEP> mg/kg
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/kg <SEP> s.c. <SEP> Q <SEP> s.c.
<tb> 



  2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-HCI <SEP> 19,0 <SEP> 38, <SEP> 5 <SEP> 2,0 <SEP> 230
<tb> H <SEP> H- <SEP> 2-C1 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> > 20. <SEP> 175 <SEP> 
<tb> H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 10,0 <SEP> - <SEP> > <SEP> 27 <SEP> 270
<tb> H <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 3-C1 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 138 <SEP> 
<tb> H <SEP> nC3H7 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 9,3 <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 250
<tb> H <SEP> H <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 11,2 <SEP> i <SEP> 102 <SEP> 9,1 <SEP> 295
<tb> H <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 4-OCH20 <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> > <SEP> 16 <SEP> 210 <SEP> 
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3,4-OCH2O <SEP> 18,0 <SEP> 155 <SEP> 8,6 <SEP> 290
<tb> 
   F-ED so ist   die Dosis, welche bei den Versuchstieren (Ratten) eine 50%ige Hemmung der Futter- aufnahme bewirkt., Z-ED50 ist die Dosis,

   welche bei   5 solo   der Versuchstiere (Mäuse) motorische Erregung hervorruft. 



     LD   ist die Dosis, welche bei   dz   der Versuchstiere (Mäuse) zum Tode führt.' Die Tabelle zeigt klar die Überlegenheit der   erfindungsgemäss   erhältlichen Substanzen. Diese Ver- 

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 bindungen weisen bei geringer Toxizität eine sehr gute Futterhemmung auf, während die Zentralerregung nicht nachweisbar bzw. im Vergleich zu der bekannten Substanz nur sehr gering ist. 



   Der Quotient Q in der vorletzten Spalte der Tabelle, den man durch Dividieren der zentralerregenden Dosis   Z-ED bzw.   bei denjenigen Verbindungen, die keine erkennbare Zentralerregung besitzen, der lethalen Dosis, durch die den Futterverzehr ausweisende Dosis   F"'ED   erhält, lässt diese besonders günstige Relation zwischen appetithemmender und zentralerregender Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen deutlich erkennen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. 
 EMI3.1 
 Menge Wasserstoff wurde abgekühlt, der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde weitgehend in Äther gelöst, vom Unlöslichen abgetrennt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und anschliessend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Einengen der wässerigen Lösung wurde das rohe Hydrochlorid aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 13,8 g   1-     (2'.     4'-Dichlorphenoxy)-2-isopropylaminopropan-hydrochlorid   erhalten, entsprechend   460/0   der theo- 
 EMI3.2 
 Isopropylamin werden unter Eiswasserkühlung zugegeben, und es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Sodann werden innerhalb von 20 min 1,2 g Natriumborhydrid, in 40 ml Äthanol gelöst, unter Rühren eingetropft. Anschliessend wird 1 h auf   40 - 500C   erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird unter weiterer Kühlung bis zur Neutralreaktion mit Salzsäure versetzt, das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Äther extrahiert, die wässerige Phase mit Ammoniak versetzt und wieder   ausgeäthert. Die getrocknete Ätherlösung wird sodann im Wasserbad eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und der ausfallende kristalline Niederschlag abge-   trennt und aus   Äthanol/Äther   umkristallisiert. Es werden   4,   6   1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-isopropyl-   aminopropan-hydrochlorid vom F. 180 - 1820C erhalten. 



    Beispiel 3 : 1- (4'-Nitrilophenoxy)-2-äthylaminopropan-HCl :   
26,25 g (0, 15 Mol) p-Nitrilophenoxyaceton werden in 150 ml Äthanol gelöst. Unter Kühlung werden sodann 22,5 g (0,5 Mol) Äthylamin eingerührt. Nach einstündigem Rühren bei   20 C   werden 3,8 g (0, 1 Mol) Natriumborhydrid, in 100 ml Äthanol gelöst, innerhalb 1 h zugetropft.. Anschliessend wird 1 h auf   40 - 500C   erwärmt und sodann unter Kühlung mit Salzsäure neutralisiert. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert. Der   Rückstand   wird mit Ammoniak versetzt, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung gewaschen und getrocknet. Der   nachAbdestillieren   des Äthers verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.

   Das aus Äthanol/Äther umkristallisierte 1-(4'-   - Nitrilophenoxy)-2-äthylaminopropan-hydrochlorid,   25,8 g, schmilzt bei 147-1490C. 



   Beispiel4 :1-(3'-Trifluormethylphenoxy)-2-isopropylaminopropan-hydrochlorid;
10,9 g   (0,   05 Mol)   1-     (3'-Trifluormethylphenoxy)-2-propanon   werden nach Lösen in 75 ml Äthanol mit 15 ml Isopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g   (0, 1   Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol zugetropft und anschliessend   1   h auf 
 EMI3.3 
    0 C erwärmt. Nach Abkühlung8, 75   g (0,05 Mol)   2-Nittilophenoxyaceton   werden in 75 ml Methanol gelöst, 13 ml Äthylamin werden zugegeben, und es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Dann werden innerhalb 15 min 1, 2 g   NaBH-in 50ml   Methanol   gelöst - bei 15 - 200C zugetropft.   Danach wird 30 min auf   45 - 500C   erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird sodann unter Kühlen mit Salzsäure angesäuert und anschliessend im   Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 75 ml HO und 50 ml Äther geschüttelt, die wässerige Phase nach Abtrennung nochmals mit Äther extrahiert. Sie wird dann mit NaOH alkalisch ge-   macht, die ausfallende Base in Äther aufgenommen,-die ätherische Lösung neutral gewaschen. Diese Lösung wird nach Trocknen mit MgS04 eingeengt, der verbleibende Rückstand in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt. Nach Abkühlung kristallisiert das Hydrochlorid aus.

   Es wird abgesaugt, mit kaltem Acetonitril und schliesslich mit Äther gewaschen ; Ausbeute 5, 2, F. 182-1830C. 



   Beispiel6 :1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-isopropylaminopropan-hydrochlorid:
Wie im Beispiel 5 werden 8, 75 g (0,05 Mol)   2-Nitrilophenoxyaceton   in Methanol gelöst und mit 

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   8, 85 g (0, 15 Mol) Isopropylamin versetzt. Die Reduktion mit NABE. erfolgt in gleicher Weise. Nach Aufarbeitung wird der basische Rückstand durch Zugabe von ätherischer HCl in das Hydrochlorid überführt. 



  Ausbeute : 4 g F. 188-190 C. 



  Beispiel 7 : 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-propylaminopropan-hydrochlorid: Analog zu Beispiel 5 werden 8, 75 g (0, 05 Mol) 2-Nitrilophenoxyaceton in Äthanol mit 8,85 g (0, 15 Mol) Propylamin umgesetzt und mit NaBH reduziert. Nach Aufarbeitung und Fällung als Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Es werden 2,8 g reinweisse Kristalle vom F. 152-153 C isoliert.   
 EMI4.1 
 Analogie zu Beispiel 5 umgesetzt und mit   NaBH   reduziert. Nach Isolierung der Base wird in üblicher Weise das Hydrochlorid gewonnen, das aus Äthanol unter Ätherzugabe umkristallisiert wird. Es werden 
 EMI4.2 
 
13, 1 g   (0,   075 Mol) 3-Nitrilophenoxyaceton werden wie in Beispiel 5 in Äthanol in 15 ml Methylamin versetzt und mit NaBH, reduziert.

   Die ölige Base wird in äthanolischer Lösung mit ätherischer   HCI   versetzt, wobei das Hydrochlorid kristallin ausfällt. Nachdem es aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wurde, schmilzt es bei 191-192 C. Ausbeute: 11,4 g. 



   Beispiel10 :1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-methylaminopropan-hydrochlorid:
Analog zu Beispiel 5 werden 13, 1 g   (0,   075 Mol)   2-Nitrilophenoxyaceton   in Äthanol mit Methylamin umgesetzt und mit NaBH, reduziert. Die ölige Base wird durch Zugabe von ätherischer HCI in das Hydrochlorid   überführt,   das aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wird. Es werden 
 EMI4.3 
 hält man 8, 4 g vom F. 178-179 C. 



   Beispiel12 :1-(3'-Nitrilophenoxy)-2-propylaminopropan-hydrochlorid:   8.   75 g (0, 05 Mol)   3-Nitrilophenoxyaceton   werden in Analogie zu Beispiel 5 in. äthanolischer Lösung mit Propylamin umgesetzt und mit NaBH4 reduziert. Die Base wird nach Aufarbeitung in äthanolischer Lösung mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid ausgefällt. Durch. Umkristallisation aus   Äthanol   unter Zugabe von Äther werden 8, 0g farbloses Hydrochlorid vom F.   155 - 1560C erhalten.   



   Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend den angeführten Beispielen hergestellt. 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 



  R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydro- <SEP> entspr. <SEP> Beispiel
<tb> chlorids, <SEP>  C
<tb> H <SEP> C3H7 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> 114-115 <SEP> 1
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 167-169 <SEP> 1
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 109-111 <SEP> 1
<tb> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 99-101 <SEP> 1
<tb> C2H5 <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 90-92 <SEP> 1
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 161-612 <SEP> 1
<tb> H <SEP> C2H5 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 135-137 <SEP> 1
<tb> H <SEP> C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 140-141 <SEP> 1
<tb> H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 130-131 <SEP> 1
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 2-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> 150-151 <SEP> 2
<tb> H <SEP> C2H5 <SEP> 2-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> 176-178 <SEP> 2
<tb> H <SEP> C3H7 <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 143-144 <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 

  
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> (Forttetzung)R <SEP> R <SEP> R <SEP> Ra <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydro- <SEP> entspr. <SEP> Beispiel
<tb> chlorids. <SEP>  C
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 178-179 <SEP> 4
<tb> H <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> 127-129 <SEP> 4
<tb> H <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 1'76 <SEP> - <SEP> 179 <SEP> 4
<tb> H <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 4-0-CHz <SEP> -0- <SEP> 19'7 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> 4
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 150-152 <SEP> 4
<tb> H <SEP> C2H5 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 174 <SEP> 4
<tb> H <SEP> C3H7 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 126-128 <SEP> 4
<tb> H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 149-150 <SEP> 4
<tb> H <SEP> CH <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 134-137 <SEP> 4
<tb> li <SEP> C3H7 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 137-139 <SEP> 4
<tb> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> - <SEP> CF <SEP> s <SEP> H <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 179 <SEP> 4
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthern der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R Wasserstoff oder eine Alcylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, EMI5.4 R1Trifluormethylrest bedeuten kann, falls R1 und R4 Wasserstoff und R eine Methylgruppe bedeuten, und deren Additionssalzen mi, physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketone der allgemeinen Formel EMI5.5 EMI5.6 die obcjt tngcgebencn ihstellung der Verbindungen mit R3 @ CN ausgenommen ist. oder b) in Gegenwart von Verbindungen der Formel R2NH2. worin R2 die angegebenen Bedcutungen be- <Desc/Clms Page number 6> sitZt. einer reduktiven Aminiciung mit Hydriden, vorteilhaft nut Natriumborhydrid.

unterwirft, oder c) mit Verbindungen der Formel R2NH2. worin R2 die angegebenen Bedeutungen besitzt bzw. deren Formiate oder Formamide. nömgenfalls in Gegenwart von Ameisensäure, umsetzt, oder dass man Imine bzw. Schiffsche Basen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R . Rs und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder al) katalytisch, vorzugsweise unter Einsatz von Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren. re- duziert. wobei die Herstellung der Verbindungen mit Rs = CN ausgenommen ist, oder bl) mit Hydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, reduziert. EMI6.2