DE2518813A1

DE2518813A1 - Verfahren zur herstellung von carnitin

Info

Publication number: DE2518813A1
Application number: DE19752518813
Authority: DE
Inventors: Leander Dr Tenud
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1974-04-26
Filing date: 1975-04-28
Publication date: 1975-11-06
Also published as: SE7504782L; CH589604A5; IE41115L; AU8042675A; ATA320575A; BE828456A; IT1035450B; BR7502510A; ZA752563B; US3969406A; AR207361A1; ES436902A1; GB1448081A; DD119575A5; JPS50148312A; DK174575A; NO751472L; IN144611B; IE41115B1; FR2268787A1

Description

NACHQEREIOHT

PATENTANWÄLTE

DlpL-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MA!N

TELEFON (0611)

287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39

L.P, 1124
wd/uin

LONZA A.G.
GampelA/allis
(Geschäftsleitung: Basel) Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Carnitin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid..

Es ist bekannt. Carnitin aus Acetessigester herzustellen. Dabei wird zunächst durch Bromierung der Bromacetessigester hergestellt, dieser mittels NaBH^ zum 3-Hydroxy-ybrombuttersäureester übergeführt, dieser mit Trimethylamin umgesetzt und das entstehende Y-Trimethylammonium-ßhydroxybuttersäureester-bromid zum Carnitinhydrochlorid verseift (F.D¹AIo und A.Masserini, Chemical Abstracts Vol. 60, 10777 g (1964). Wegen der hier zur Anwendung kommenden Reduktion mit Natriumborhydrid dürfte diese Synthese aus wirtschaftlichen Gründen nur auf den Laboratoriumsmasstab begrenzt bleiben; ausserdem sind die Ausbeuten gering.

Es ist auch bekannt, Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial zu verwenden. Dabei wird so vorgegangen, dass Epichlorhydrin zunächst mit Trimethylaminhydrochlorid umgesetzt,

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das Umsetzungsprodukt mit NaCN in das Carnitinnitrilchlorid übergeführt und dieses zum Carnitin hydrolysiert wird (US-Patent 3,135,788). Bei diesem Verfahren werden die Produkte aller Zwischenstufen isoliert. Die Ausbeute beträgt ca. 74%.

Ziel der Erfindung ist es, ein Carnitinhydrochlorid in guter Ausbeute nach einem neuen Verfahren, ohne Isolierung der Produkte der Zwischenstufen, herzustellen.

Erfindungsgemäss wird dies dadurch erreicht, dass man y-Halogenacetessigsäureanilide iaifc Trimethylamin zum γ-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid umsetzt, dieses zum Y-Trimethylammonium-ß-hydroxybuttersäureanilidchlorid hydriert und letzteres mittels wässriger Salzsäure ins Carnitinhydrochlorid überführt.

Zweckmässig wird die Umsetzung der y-Halogenacetessigsäureanilide mit Trimethylamin und die Hydrierung des y-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorids in ¥asser oder in einem organischen Lösungs- oder Aufschlämmittel durchgeführt. Solche Lösungs- bzw. Aufschlämmittel sind beispielsweise Methanol, Aethanol, Isopropanol, Propanol, Butanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid.

Als y-Halogenacetessigsäureanilide kommen zweckmässig die γ-Brom- und insbesondere y-Chloracetessigsäureanilide zur Anwendung. Selbstverständlich können auch Derivate, wie

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y-Halogcnacetessigsäuremethylanilid, -äthyX-

anilide -diäthylanilid, -benzylanilid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Vorzugsweise wird man r-Chloracetessigsäureanilid verwenden.

Die Hydrierung wird zweckmässig katalytisch durchgeführt; vorzugsweise mit Viasserstoff und Platin auf Aktivkohle. Die zweckmässig zur Anwendung kommenden Temperaturen für die Umsetzung des Ausgangsproduktes mit Trimethylamin liegen bei 20 bis 70°c.

Für die Hydrierung verwendet man vorzugsweise Temperaturen von 0 bis 50⁰C und ^-Drücke von 5, bis 50 at.

Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass es ein sog. Eintopfverfahren ist, d.h. die Produkte der einzelnen Stufen brauchen nicht isoliert zu werden. Die nach dem Verfahren der Erfindung erreichbaren Ausbeuten liegen bei ca. 75 bis 80%.

Beispiel 1

12,82 g (59,97 mMol) y-Chloracetessigsäureanilid wurden in einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Thermometer und Rückflusskühler in 30 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 13,72 g (71,95 mMol) Trimethylamin gelöst, in Methanol versetzt und während 6V2 Stunden bei 50°C gerühri Danach wurde dieser Ansatz in einen Rührautoklaven übergeführt und 1,3 g Platin/Aktivkohle und weitere 160 ml Methanol zugesetzt. Bei einer Rührgeschwindigkeit von

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750 U/Min, und einem Druck von 40 at wurde bei 40⁰C während 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,' das Filtrat eingedampft, 30 ml Wasser und 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und während 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und am Rotavapor bei 80⁰C zur Trockene eingedampft. Danach wurde mit 75 ml Isopropanol und 75 ml Aethanol versetzt und gefiltert. Nach einer Stunde Stehen im Kühlschrank bei 3 bis 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschliessend wurde eine Reinigung mit Aktivkohle in Methanol durchgeführt, wobei das Carnitinhydrochlorid durch Ausfällen mit Aethanol-Isopropanol erhalten wurde. Schmelzpunkt: 196,5 bis 197°C. Die Ausbeute betrug 77,5%.

Beispiel 2

Carnitinhydrochlorid aus γ-Chloracetessig-N-methylan-ilid in Wasser

22,6 g (0,10 Mol) y-Chloracetessigsäure-N-methylanilid wurden in eine Lösung von 7,09 g (0,12 Mol) Trimethylamin in 60 ml destilliertem Wasser eingetragen und bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Edukt in Lösung ging. Nach 6 Stunden zeigte sich auf der Dünnschichtplatte ein einheitliches Produkt. Das überschüssige Trimethylamin wurde

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am Rotavapor entfernt und die Reaktionslösung in einem Laborautoklaven über 2,4 g 5% Pt/Aktivkohle unter Zugabe von 150 ml destilliertem Wasser während 6 Stunden bei 10⁰C und 10 at Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt, mit 35 ml konz. Salzsäure versetzt und während 3 Stunden bei Siedetemperatur hydrolysiert. Die Lösung wurde filtriert und am Rotavapor zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 110 ml Aethanol bei 0 bis 5°C aufgeschlämmt, wobei das U-Methylanilinhydrochlorid in Lösung ging und das Carnitinhydrochlorid abfiltriert werden konnte. Das kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 197 bis 198,5°C und war identisch mit einer authentischen Probe. Die Ausbeute betrug 82%, bezogen auf y-Chloracetessigsäure-N-methylanilid.

Beispiel 3

•Carnitinhydrochlorid aus y-Chloracetessiganilid in Wasser als Lösungsmittel

12,82 g (59,97 mMol) y-Chloracetessigsäureanilid wurden zu einer Lösung von 4,25 g (71,95 mMol) Trimethylamin in 55 ml destilliertem Wasser gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Anilid in Lösung ging. Nach 5 bis 6 Stunden zeigte sich auf der Dünnschichtplatte die alleinige Anwesenheit von y-Trimethylammoniumacetessiganilid-

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Chlorid. Das überschüssige Trimethylamin wurde am Rotavapor entfernt und die Reaktionslösung in einem SFS-Rührautoklaven über 1,3 g 5% Pt/Aktivkohle unter Zugabe von
weiteren 150 ml destilliertem Wasser während 6 Stunden
bei 10⁰C und 10 at Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das FiItrat eingeengt, 20 ml
konz. Salzsäure zugegeben und während 3 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und am Rotavapor bei 80^GC zur Trockene eingedampft.

Der feste Rückstand wurde in 60 ml Aethanol bei 0 bis 5°C aufgeschlämmt, wobei das Anilinhydrochlorid in Lösung ging und das Carnitxnhydrochlorid abfiltriert werden konnte.
Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 198 bis 199°C und war identisch mit einer authentischen Probe. Die Ausbeute betrug 84%,bezogen auf y-Chloracetessiganilid.

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Claims

Patentansprüche

_β Verfahren zur Herstellung von Carnitinhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man y-Halogenacetessigsäureanilide mit Trimethylamin zum y-Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid umsetzt, dieses zum j'-Trimethyl-' ammonium-ß-hydroxybuttersäureanilidchlorid hydriert und letzteres mittels wässriger Salzsäure ins Carnitinhydrochlorid überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch^ 1...dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Ausgangsmaterials mit Trimethylamin und die Hydrierung in einem organischen Lösungsoder Aufschlämmittel durchgeführt wird.
3.. Verfahren nach Patentanspruch .* 2 dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Trimethylamin bei Temperaturen von 20 bis 70⁰C durchgeführt wird.
4, Verfahren nach Patentanspruch 1 -.2. dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mittels Platin auf Aktivkohle bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C und mit einem H₂-Druck von 3: bis 50 at durchgeführt wird.
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ORIGINAL INSPECTED