AT213864B

AT213864B - Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen α-Amino-β-oxybuttersäureamiden

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Publication number: AT213864B
Application number: AT599159A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1958-08-16
Filing date: 1959-08-14
Publication date: 1961-03-10

Description

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schaften besitzen. Weiterhin wurde bereits vorgeschlagen, ss-Oxybuttersäure-tert. alkylamide mit sehr guter analgetischer Wirkung herzustellen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass (x-Amino-ss-oxy-buttersäureamide der allgemeinen Formel
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worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, sehr gute analgetische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen, indem man Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel CH3-CO-CH2-CO-NH-R, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit salpetriger Säure behandelt oder in x-Stellung durch eine Arylazogruppe substituiert und in den Nitrosierungsprodukten bzw. in den Arylazoverbindungen die Nitroso- bzw. Arylazogruppe sowie die Ketogruppe reduziert.

Eine Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man in an sich bekannter Weise Acetessigsäureamide der angegebenen Formel nitrosiert und die Nitrosierungsprodukte der Reduktion unterwirft. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe erforderlichen Acetessigsäureamide kann in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Diketen, erfolgen. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage : Acet-
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Zur Nitrosierung des oc-ständigen Kohlenstoff- atoms löst man vorteilhaft das ss-Ketocarbonsäure- amid in Eisessig und nitrosiert durch Zugabe einer konzentrierten wässerigen Lösung von Natriumnitrit.

Man kann auch das ss-Ketocarbonsäureamid in einem organischen Lösungsmittel lösen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Mineralsäuren vornehmen.

Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage. Als Mineralsäuren werden vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure verwendet.

Eine vorteilhafte Ausführungsform für die weitere Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Isonitrosoverbindungen in die gewünschten &alpha;-Amino-ss-oxy-carbonsäureamide stellt die nachstehend angegebene Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist : Man behandelt zunächst die Isonitrosoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die Isonitrosogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen in diesem Fall beispielsweise nascierender Wasserstoff-der z. B. aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann-, Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür in Betracht. Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen oc-Amino-ss-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchgeführt.

Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die oc-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel sind Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid, geeignet. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden oc-Aminoverbindungen zu isolieren ; man kann die Zugabe des Acylierungsmittels unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der Isonitrosogruppe vornehmen. Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff als

Reduktionsmittel, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.

Zu den gleichen oc-Acylamino-acetessigsäureamiden kann man auch auf dem Wege über die oc-Arylazo-acetessigsäureamide gelangen.

Nach einer andern Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird die Überführung der als Ausgangsstoffe verwendeten Acetessigsäureamide in x-Arylazoverbindungen zweckmässig durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz vorgenommen. Die für die Umsetzung erforderliche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, wie Anilin, mit Hilfe von Natriumnitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natriumacetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässig ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen.

Die gebildete x-Arylazoverbindung fällt im allgemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quantitativer Ausbeute so rein erhalten werden, dass sie in den meisten Fällen unmittelbar in nachstehender Weise verarbeitet werden kann.

Eine Ausführungsform des Verfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen
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spricht der für die weitere Verarbeitung der Nitrosierungsprodukte beschriebenen Arbeitsweise, die ebenfalls mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen x-Amino-ss-ketoverbindungen zur sec. Alkoholgruppe wird, ebenso wie für die Nitrosierungsprodukte oben beschrieben, anschliessend in einer besonderen Reaktion durchge- führt ; zweckmässig ist es auch in diesem Fall, die oc-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung zu schützen. Es ist bei dieser Arbeitsweise wiederum nicht erforderlich, die intermediär entstehenden ^--Aminoverbindungen zu isolieren.

Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der x-Arylazogruppe zugeben. Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen. Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert. Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemeinen leichter löslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt.

Die Reduktion der Ketogruppe in den nach beiden oben beschriebenen Arbeitsweisen erhaltenen oc-Acylamino-acetessigsäureamiden kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit Vorteil lassen sich auch die RaneyKatalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet werden.

Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 o.

Die Abspaltung der Acylgruppe aus den erhaltenen (x-Acylamino-ss-oxy-carbonsäureanili- den kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.

Man kann die über die Nitrosierungsprodukte führende Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung auch in der Weise variieren, dass man ohne Isolierung der cc-Isonitroso-acetessig- säureamide arbeitet. Auch in diesem Falle werden die Ausgangsverbindungen, wie oben bereits beschrieben, mit Natriumnitrit in Gegenwart von Säuren nitrosiert, das erhaltene Reaktionsgemisch jedoch direkt reduziert. Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das entsprechende K-Acylamino-acetessigsäureamid erhalten. Die gleiche Variation lässt sich auch bei Herstellung der Arylazo-Verbindungen durchführen, deren Isolierung ebenfalls umgangen werden kann, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert, und das Acylierungsmittel sofort anschliessend zugegeben wird.

Die Reduktion
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buttersäure-amiden wird, wie oben beschrieben, dann anschliessend durchgeführt.

Eine besonders vorteilhafte Herstellungsmöglichkeit für die Verfahrensprodukte besteht jedoch in der gleichzeitigen Reduktion der oc-ständigen Isonitrosogruppe bzw. Arylazogruppe und der Ketogruppe in einem Arbeitsgang. Diese Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickel-Katalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder mässig

erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 bis 80 .

Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol oder mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte oc-Amino-ss-oxy-carbonsäureamid.

Bei der Durchführung im technischen Rahmen erhält man besonders gute Ausbeuten und sehr reine Verfahrenserzeugnisse, wenn man eine Lösung der durch Nitrosieren der Acetessigsäureamide als Zwischenprodukte erhaltenen oc-Iso- nitroso-acetessigsäureamide entweder diskontinuierlich durch Einspritzen zu einer Suspension des Katalysators bei 50 bis 100 at und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur hydriert oder wenn man eine Lösung der < x-Isonitroso-ss-keto-carbon- säureamide bei 50 bis 100 at und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durch eine kontinuierlich arbeitende Hydrierungsapparatur hindurchpumpt, wobei der Katalysator in dieser Lösung suspendiert oder in stückiger Form bereits in der Apparatur enthalten ist.

Der besondere Vorteil der zuletzt genannten Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, nämlich der gleichzeitigen Reduktion in einem Arbeitsgang liegt darin, dass man die Reaktion so leiten kann, dass die Reduktion sowohl der Isonitrosogruppe als auch der Ketogruppe möglichst gleichzeitig erfolgt. Entsprechendes gilt für die in einem Arbeitsgang durchgeführte gleichzeitige Reduktion von cx-Arylazogruppe und ss-Ketogruppe.

Es wurde nämlich festgestellt, dass Nebenreaktionen durch Kondensation von 2 Mol c-Amino- - keto-carbonsäurederivaten zu entsprechenden heterocyclischen Verbindungen eintreten können, wie sie bereits mehrfach in der Literatur beschrieben wurden (vgl. beispielsweise J. Am. Chem.

Soc. 60, Seite 1328 [1938]).

Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in entsprechende Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure, sowie deren Derivate.

Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei relativ geringer Toxizität sehr gute analgetische Wirkung auf. So wurde beispielsweise mit 100 mg/kg < x-Amino-ss-oxy- buttersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid-hydrochlorid bei subcutaner Applikation eine deutliche analgetische Wirkung an der Maus festgestellt. Es trat eine Verlängerung der Reaktionszeit von im Durchschnitt 7, 7 Sekunden auf im Durchschnitt 23, 9 Sekunden ein. Bekannten Verbindungen, u. zw.-wie die nachfolgenden Zeilen zeigensowohl vergleichbarer als auch anderer chemischer Konfiguration sind die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich ihrer analgetischen Eigenschaften überlegen.

So führte bei oraler Applikation die Dosis von 1 g/kg ss-Oxy-buttersäure-p-phenetidid (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 964057) zu einer Verlängerung der Reaktionszeit von 5 Sekunden auf 19, 8 Sekunden (Durchschnittswerte von 20 Mäusen) ; bei Verabreichung von 1, 5 g/kg der gleichen Verbindung wurde die Reaktionszeit von 5, 7 Sekunden auf 25, 9 Sekunden verlängert (Durchschnittswerte von 30 Mäusen). Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse gegen- über diesen bekannten Verbindungen den grossen Vorteil der Wasserlöslichkeit, so dass subcutane Injektionen möglich sind, während die bekannte Verbindung nur per os appliziert werden kann.

Bei der vergleichsweisen Prüfung des bekannten Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansul- fonsauren Natriums wurde festgestellt, dass 1 g/kg dieses bekannten Analgetikums bei subcutaner Applikation etwa die gleiche Wirksamkeit haben
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des letztgenannten Verfahrenserzeugnisses beträgt bei intravenöser Verabreichung 100 mg/kg (dos. let. min.).

Orientierende klinische Versuche zeigten, dass das K-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthylpentyl- (3)- amid sowohl als freie Base wie auch als Hydrochlorid in einer Dosierung von 300 bis 500 mg per os als Einzelgabe die zu erwartende Analgesie herbeiführte. Diese Versuche wurden an Patienten mit verschiedenen Schmerzzuständen durchgeführt (Zahnschmerzen, Neuritis, Ischias, Kopfschmerzen, post operative Schmerzen, Tumorschmerzen u. ähnl.).

Die im ersten Absatz der Beschreibung als bekannt erwähnten -Amino-n-oxy-buttersäure- anilide besitzen praktisch keine analgetischen Eigenschaften. Umso überraschender ist es, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse derart gute analgetische Eigenschaften aufweisen.

Beispiel 1 : IX-Amino-ss-oxy-buttersäure- tert. butylamid a) 85 g Acetessigsäure-tert. butylamid, erhalten durch Umsetzung von tert. Butylamin und Diketen in Benzol, werden in 240 cm 3 Eisessig gelöst ; die Lösung wird tropfenweise mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 40 g Natriumnitrit versetzt.

Die Reaktionstemperatur wird bei 20-30 C gehalten. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers werden 93 g oc-Isonitroso- acetessigsäure-tert. butylamid kristallin erhalten. b) Eine Lösung von 50 g dieser Isonitrosoverbindung in 11 Methanol wird in Gegenwart eines Nickel-Katalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 95 C im Druckgefäss hydriert.

Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasser-

stoff, die innerhalb kurzer Zeit beendet ist, wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach Filtration mit Kohle wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und ausge- äthert. Der sirupöse Ätherrückstand wird mit
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(nach Umkristallisieren aus Alkohol) überführt.

Beispiel 2: &alpha;-Amino-ss-oxybuttersäure- tert. butylamid a) Es werden zwei Lösungen hergestellt.

Lösung I: 25 g Anilin werden in 88 cm3 konzentrierter Salzsäure und 265 cm3 Wasser gelöst ; Dieser Lösung wird bei 0 C eine Lösung von 18, 8 g Natriumnitrit in 55 cm3 Wasser zugetropft.

Lösung II : Eine Lösung von 120 g Natriumacetat in 200 cm3 Wasser wird mit einer Lösung von 42, 5 g Acetessigsäure-tert. butylamid in 1, 21 Alkohol vereinigt.

Unter Kühlung und Rühren wird Lösung I zu Lösung II getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird von dem gebildeten gelben Niederschlag abgesaugt, aus dem nach Um-
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amid werden in 11 Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 100 C hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird dieses mehrfach mit Wasser versetzt und wieder eingedampft, um das nebenher entstandene Anilin zu entfernen. Der Rückstand wird schliesslich mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt, mit Kohle filtriert und unter verminder-
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vom Schmelzpunkt 222 C (nach Umkristallisieren aus Alkohol) erhalten.

Beispiel 3: &alpha;-Amino-ss-oxy-buttersäure- 2-methyl-butyl- (2)-amid
Entsprechend der in Beispiel 1 a angegebenen Vorschrift werden 30 g Acetessigsäure-2-methylbutyl- (2)-amid in die Isonitrosoverbindung überführt. Nach Hydrierung in der in Beispiel 1 b beschriebenen Weise wird das (X-Amino-ss-oxy- buttersäure - 2 - methyl- butyl- (2) - amid erhalten, dessen Hydrochlorid (hergestellt entsprechend Beispiel 1 b) den Schmelzpunkt 187-188 C (nach Umkristallisieren aus Alkohol) zeigt.

Beispiel 4: &alpha;-Amino-ss-oxy-buttersäure- 3-äthylpentyl- (3)-amid
Entsprechend der in Beispiel 1 a angegebenen Vorschrift werden aus 100 g Acetessigsäure-3- äthyl-pentyl- (3) -amid 110 g der Isonitrosoverbindung erhalten. Nach Hydrierung in der in Beispiel 1 b beschriebenen Weise resultiert das &alpha;-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthyl-pentyl-(3)- amid. Durch Überführen in das Hydrochlorid in der oben beschriebenen Weise werden die Hydrochloride der beiden isomeren Formen (threo- bzw. erythro-Form) des < x-Amino-ss-pxy- buttersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amidserhalten, die durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol voneinander zu trennen sind.

Die hochschmel-
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Die Analysenwerte beider Verbindungen sind gleich ; nur die UR-Spektren unterscheiden sich.

Beispiel 5: &alpha;-Amino-ss-oxy-buttersäure- tert. butylamid
50 g des entsprechend Beispiel 1 a hergestellten alpha;-Isonitroso-acetessigsäure-tert.butylamids werden mit 150 cm3 Eisessig und 50 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt ; in das Reaktionsgemisch werden in Anteilen 50 g Zinkstaub unter Rühren eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei 400 C werden langsam 750 cm3 Wasser unter weiterem Rühren zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand. Der Schmelzpunkt des erhaltenen
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Essigester).

30 g der erhaltenen Verbindung werden in 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser mit Natriumborhydrid reduziert. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure und Ausschütteln mit
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20 g dieser Verbindung werden mit 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und 20 cm3 Wasser 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der mit alkoholischer Salz-
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butylamids(3)-amid und 15, 55 g Phenyldimethylpyrazolon- methylaminomethansulfosäure werden in 40 cm3 Alkohol gelöst und filtriert.

Nach Einengen unter
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(3)-amid18, 1 g (x-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpen- tyl- (3)-amid und 9, 7 g Maleinsäure werden in Wasser gelöst. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in heissem Alkohol gelöst. Nach Abkühlen entsteht ein Kristallbrei.

Es werden 25, 5 g maleinsaures K-Amino-ss-oxy- buttersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid vom Schmelzpunkt 132-133 C erhalten.

Beispiel 8 : Salicylsaures K-Amino-ss- oxybuttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid
17 g &alpha;-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid und 10, 9 g Salicylsäure werden in wenig Alkohol bei etwa 40 C gelöst. Nach Zugabe von Wasser bis zur beginnenden Trübung und abkühlendem Eis entsteht ein Kristallbrei. Es werden 20, 5 g salicylsaures oc-Amino-C-oxybutter- säure-3-äthylpentyl-(3)-amid vom Schmelzpunkt 148-149 C erhalten.

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Claims

Beispiel 9 : 2. 5-Dioxobenzoesaures < x-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpen- tyl- (3)-amid 23 g α-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid und 16 g 2. 5-Dioxybenzoesäure werden in 100 cm3 Wasser bei etwa 60 C gelöst.

Nach Filtrieren und Abkühlen wird ein Kristallbrei EMI5.1 5-dioxybenzoesauresPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen α-Amino-ss-oxybuttersäureamiden und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel CH3-CO-CH2-CO-NH-R, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit salpetriger Säure behandelt oder in oc-Stellung durch eine Arylazogruppe substituiert, in den Nitrosierungsprodukten bzw. in den Arylazoverbindungen die Nitroso- bzw. Arylazogruppe sowie die Ketogruppe reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

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