Verfahren zur Herstellung von neuen a-Amino--oxycarbonsäureamiden
In der deutschen Patentschrift 963 776 sind a-Amino-, B-oxybuttersäureanilide beschrieben, die gute antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin wurde bereits vorgeschlagen, -Oxybuttersäu- re-tert. alkylamide mit sehr guter analgetischer Wirkung herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass a-Amino-p-oxy-carbonsiiureamide der Formel
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worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, sehr gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen, indem man Acetessigsäureamide der Formel CHs-CO-CHz-CO-NH-R, mit salpetriger Säure behandelt und in dem Nitrosierungsprodukt die Nitroso-sowie die Ketogruppe reduziert.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe erforderlichen Acetessigsäureamide kann in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Diketen, erfolgen. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage : Acetessigsäure- tert.-butylamid, Acetessigsäure-2-methyl-butyl- (2)amid, Acetessigsäure-3-methyl-pentyl- (3)-amid, Acet essigsäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid, Acetessigsäure-4- äthyl-heptyl- (4)-amid.
ZurNitrosierung des a-ständigen Kohlenstoffatoms löst man vorteilhaft das -Ketocarbonsäureamid in Eisessig und nitrosiert durch Zugabe einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumnitrit. Man kann auch das ss-Ketocarbonsäureamid in einem organischen Lösungsmittel lösen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Minerasäuren vornehmen. Als organische Lösungsmittei kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage. Als Mineralsäuren werden vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure verwendet.
Eine vorteilhafte Ausführungsform für die weitere Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Isonitrosoverbindungen in die gewünschten a-Ami no-ss-oxy-carbonsäureamide stellt die nachstehend angegebene Arbeitsweise dar, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist : Man behandelt zunächst die Isonitrosoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die Isonitrosogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen in diesem Fall beispielsweise nascierender Wasserstoff-der z. B. aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann-Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür in Betracht.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Amino-ss-ketover- bindungen zur sekundären Alkoholgruppe wird an schliessend in einer besonderen Reaktion durchge- führt. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die a-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel sind Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Ben zoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäu reanhydrid, geeignet.
Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren ; man kann die Zugabe des Acylierungsmittels unmittelbar nach Be endigung der Reduktion der Isonitrosogruppe vornehmen. Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff als Reduktionsmittel, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Acylaminoacetessig-säureamiden kann beispielsweise mittels Natrium-oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit Vorteil lassen sich auch die Raney-Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder massig er höhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 .
Die Abspaltung der Acylgruppe aus den erhaltenen a-Acylamino-ssoxy-carbonsäureaniliden kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasser stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.
Man kann das Verfahren gemäss der Erfindung auch in der Weise variieren, dass man ohne Isolierung der a-Isonitrosoacetessigsäureamide arbeitet.
Auch in diesem Falle werden die Ausgangsverbindungen, wie oben bereits beschrieben, mit Natrium, nitrit in Gegenwart von Säuren nitrosiert, das erhaltene Reaktionsgemisch jedoch direkt reduziert.
Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das entsprechende a-Acylamino-acetessigsäureamid erhalten.
Eine besonders vorteilhafte Herstellungsmöglichkeit für die Verfahrensprodukte besteht jedoch in der gleichzeitigen Reduktion der a-ständigen Isonitrosogruppe und der Ketogruppe in einem Arbeitsgang.
Diese Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickel-Katalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 . Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium-oder Aluminiumamalgam und Alkohol oder mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das ge wünschte a-Amino-ss-oxy-carbonsäureamid.
Bei der Durchführung im technischen Rahmen erhält man besonders gute Ausbeuten und sehr reine Verfahrenserzeugnisse, wenn man eine Lösung der durch Nitrosieren der Acetessigsäureamide als Zwischenprodukte erhaltenen a-Isonitroso-acetessigsäu- reamide entweder diskontinuierlich durch Einspritzen zu einer Suspension des Katalysators bei 50-100 atü und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur hydriert oder wenn man eine Lösung der a-Isonitroso-ss-keto- carbonsäureamide bei 50-100 atü und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durch eine kontinuierlich arbeitende Hydrierungsapparatur hindurchpumpt, wobei der Katalysator in dieser Lösung suspendiert oder in stückiger Form bereits in der Apparatur enthalten ist.
Der besondere Vorteil der zuletzt genannten Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, nämlich der gleichzeitigen Reduktion in einem Arbeitsgang, liegt darin, dass man die Reaktion so leiten kann, dass die Reduktion sowohl der Isonitrosogruppe als auch der Ketogruppe möglichst gleichzeitig erfolgt.
Es wurde nämlich festgestellt, dass Nebenreaktionen durch Kondensation von 2 Mol a-Amino-ss-keto- carbonsäurederivaten zu entsprechenden heterocyclischen Verbindungen eintreten können, wie sie bereits mehrfach in der Literatur beschrieben wurden (vgl. beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 60, Seite 1328 (1938).
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säu- ren in entsprechende Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Phenyldimethylpy razolonmethylaminomethansulfonsäure, Äthylendia- mintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure, sowie deren Derivate.
Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heil- mittel dar und weisen bei relativ geringer Toxizität sehr gute analgetische Wirkung auf. So wurde beispielsweise mit 100 mg/kg a-Amino-ss-oxybuttersäu- re-3-äthyl-pentyl- (3)-amid-hydrochlorid bei subcutaner Applikation eine deutliche analgetische Wirkung an der Maus festgestellt. Es trat eine Verlängerung der Reaktionszeit von im Durchschnitt 7, 7 Sekunden auf im Durchschnitt 23, 9 Sekunden ein. Bekannten Verbindungen und zwar-wie die nachfolgenden Zeilen zeigen-sowohl vergleichbarer als auch anderer chemischer Konfiguration sind die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich ihrer analgetischen Eigenschaf- ten überlegen.
So führte bei oraler Applikation die Dosis von 1 g/kg ss-Oxy-buttersäure-p-phenetidid (vgl. Deutsche Patentschrift 964 057) zu einer Ver längerung der Reaktionszeit von 5 Sekunden auf 19, 8 Sekunden (Durchschnittswerte von 20 Mäusen) ; bei Verabreichung von 1, 5 g/kg der gleichen Verbindung wurde die Reaktionszeit von 5, 7 Sekunden auf 25, 9 Sekunden verlängert (Durchschnittswerte von 30 Mäusen). Darüberhinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse gegenüber dieser bekannten Verbindung den grossen Vorteil der Wasserlöslichkeit, so dass subcutane Injektionen möglich sind, während die bekannte Verbindung nur per os appliziert werden kann.
Bei der vergleichsweisen Prüfung des bekannten Phenyldimethyl-pyrazolonmethylaminomethansulfonsauren Natriums wurde festgestellt, dass 1 g/kg dieses bekannten Analgetikums bei subcutaner Applikation etwa die gleiche Wirksamkeit haben wie 100 mg/kg a-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid-hydrochlorid. Die Toxizität des letztgenannten Verfahrenserzeugnisses beträgt bei intravenöser Verabreichung 100 mg/kg (dos. let. min.).
Orientierende klinische Versuche zeigten, dass das a-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthylpentyl-- (3)-amid sowohl als freie Base wie auch als Hydrochlorid in einer Dosierung von 300-500 mg per os als Einzelgabe die zu erwartende Analgesie herbeiführte. Diese Versuche wurden an Patienten mit verschiedenen Schmerzzuständen durchgeführt. (Zahnschmerzen, Neuritis, Ischias, Kopfschmerzen, postoperative Schmerzen, Tumorschmerzen u. ä.).
Die im ersten Absatz der Beschreibung als bekannt erwähnten a-Amino-ss-oxy-buttersäureanilide besitzen praktisch keine analgetischen Eigenschaften.
Umso überraschender ist es, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse derart gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Beispiel 1 a-Amino-ss-oxy-buttersäure-tert. butylamid a) 85 g Acetessigsäure-tert.-butylamid, erhalten durch Umsetzung von tert. Butylamin und Deketen in Benzol, werden in 240 ccm Eisessig gelöst ; die Lösung wird tropfenweise mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 40 g Natriumnitrit versetzt.
Die Reaktionstemperatur wird bei 20-30 gehalten. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und aus geäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers werden 93 g Isonitroso-acetessigsäure-tert. butylamid kristallin erhalten. b) Eine Lösung von 50 g dieser Isonitrosoverbin- dung in 11 Methanol wird in Gegenwart eines Nikkel-Katalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 95 im Druckgefäss hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff, die innerhalb kurzer Zeit beendet ist, wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Nach Filtration mit Kohle wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der syru pöse Ätherrückstand wird mit alkoholischer Salzsäure in das kristalline Hydrochlorid des a-Amino ss-oxyzbuttersäure-tert.-butylamides vom Schmelzpunkt 221-222 (nach Umkristallisieren aus Alkohol) überführt.
Beispiel 2 a-Amino-, -oxy-buttersaure-2-methyl-butyl- (2)-amid
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift werden 30 g Acetessigsäure-2-methyl-bu- tyl- (2)-amid in die Isonitrosoverbindung überführt.
Nach Hydrierung in der in Beispiel lb beschriebenen Weise wird dasa-Amino-ss-oxy-buttersäure-2-methyl- butyl- (2)-amid erhalten, dessen Hydrochlorid (hergestellt entsprechend Beispiel lb) den Schmelzpunkt 187-188 (nach Umkristallisieren aus Alkohol) zeigt.
Beispiel 3 a-Amino-, 8-oxy-buttersäure-3-äthyl-pentyl-(3)-amid
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift werden aus 100g cetessigsäure-3-äthyl- pentyl- (3)-amid 110 g der Isonitrosoverbindung erhalten. Nach Hydrierung in der in Beispiel lb beschriebenen Weise resultiert das a-Amino-ss-oxy-but- tersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid. Durch Überführen in das Hydrochlorid in der oben beschriebenen Weise werden die Hydrochloride der beiden isomeren Formen (threo-bzw. erythro-Form) des a-Arnino-g-oxy- buttersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amides erhalten, die durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol voneinander zu trennen sind.
Die hochschmelzende Verbindung schmilzt bei 222-223 , die niederschmelzende Form bei 179-180 . Die Analysenwerte beider Verbindungen sind gleich ; nur die UR-Spektren unterscheiden sich.
Beispiel 4 a-Amino-, B-oxy-buttersäure-tert. butylamid 50g des entsprechend Beispiel la hergestellten a-Isonitroso-acetessigsäure-tert. butylamids werden mit 150 ccm Eisessig und 50 ccm Essigsäureanhydrid versetzt ; in das Reaktionsgemisch werden in Anteilen 50 g Zinkstaub unter Rühren eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei 40 werden langsam 750 ccm Wasser unter weiterem Rühren zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand. Der Schmelzpunkt des erhaltenen a-Ace tylamino-acetessigsäure-tert. butylamids beträgt 128 bis 130 (nach Umkristallisieren aus Essigester).
30 g der erhaltenen Verbindung werden in 100 ccm Methanol und 10 ccm Wasser mit Natriumborhydrid reduziert. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure und Ausschütteln mit Methylenchlorid werden 25 g a-Acetamino-ss-oxy-buttersäure- tert. butylamid vom Schmelzpunkt 160-162 (aus Essigester) erhalten.
20 g dieser Verbindung werden mit 20 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge alka lisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüt- telt. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der mit alkoholischer Salzsäure in das kristalline Hydrochlorid des a-Amino-ss-oxy-buttersäure-tert. butylamides vom Schmelzpunkt 221-222 überführt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Verbindungen können wie folgt in Salze übergeführt werden : a) Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfosaures a-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid
10, 8 a-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl-- (3)-amid und 15, 55 g Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure werden in 40 ccm Alkohol gelöst und filtriert.
Nach Einengen unter vermindertem Druck werden 26 g phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfosaures a-Amino-ss-oxybut- tersäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid als weisses hygroskopisches Pulver erhalten. b) Maleinsaures a-Amino-ss-oxybuttersäure-3- äthylpentyl- (3)-amid
18, 1 g a-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl-- (3)-amid und 9, 7 g Maleinsäure werden in Wasser gelöst. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in heissem Alkohol gelöst. Nach Abkühlen entsteht ein Kristallbrei.
Es werden 25, 5 g maleinsaures a-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthyl-pen- tyl-(3)-amid vom Schmelzpunkt 132-133¯ erhalten. c) Salicylsaures a-Amino-ss-oxybuttersäure-3- äthylpentyl- (3)-amid
17 g a-Amino-ss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl-- (3)-amid und 10, 9 g Salicylsäure werden in wenig Alkohol bei etwa 40 gelöst. Nach Zugabe von Wasser bis zur beginnenden Trübung und abkühlendem.
Eis entsteht ein Kristallbrei. Es werden 20, 5 g salicylsaures a-Aminoss-oxybuttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid vom Schmelzpunkt 148-149 erhalten. d) 2. 5-Dioxobenzoesaures a-Amino-ss-oxybutter- säure-3-äthylpentyl- (3)-amid.
23 g α-Amino-¯-oxybuttersÏure-3-Ïthylpentyl- (3)-amid und 16 g 2. 5-Dioxybenzoesäure werden in 100 ccm Wasser bei etwa 60 gelöst. Nach Filtrieren und Abkühlen wird ein Kristallbrei erhalten. Es werden 31 g 2. 5-dioxybenzoesaures a-Amino-ss-oxybut- tersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid vom Schmelzpunkt 183-185 erhalten.