Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino ss-oxyearbonsäureamiden
In der deutschen Patentschrift 963 776 sind a Amino-ss-oxybuttersäureanilide beschrieben, die gute antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin wurde bereits vorgeschlagen, ss-Oxybuttersäure-tert. alkylamide mit sehr guter analgetischer Wirkung herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass a-Amino-p -oxy-carbonsäureamide der Formel
EMI1.1
worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, sehr gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen, indem man Acetessigsäureamide der Formel CHs-CO-CH2-CO-NH-R, in a-Stellung durch eine Arylazogruppe substituiert und in der Arylazoverbindung die Arylazogruppe sowie die Ketogruppe reduziert.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe erforder- lichen Acetessigsäureamide kann in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Diketen, erfolgen. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage : Acetessigsäure-tert. butylamid, Acetessigsäure-2-methyl-butyl-(2)-amid, Acetessigsäure-3-methyl-pentyl- (3)-amid, Acetessigsäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid, Acetessigsäure-4-äthyl-heptyl- (4)-amid.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung wird die tÇberführung der als Ausgangsstoffe verwendeten Acetessigsäureamide in a-Arylazovenbindungenzweck- mässig durch Umsetzung mit einem Aryl-diazoniumsalz vorgenommen. Die für die Umsetzung erforder- liche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, wie Anilin, mit Hilfe von Natriumnitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natriumacetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässig ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen.
Die gebildete a-Arylazoverbindung fällt im allgemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quanti tativer Ausbeute so rein erhalten werden, dass sie in den meisben Fällen unmittelbar in nachstehender r Weise verarbeitet werden kann.
Eine vorteilhafte Ausführungsform für die weitere Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Arylazoverbindungen stellt die nachstehend ange- gebene Arbeitsweise dar, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist : Man behandelt zunächst die Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in de Weise, dass nur die Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kom- men in diesem Fall beispielsweise naszierender Wasserstoff-der z. B. aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann-Natriumhydrosulfit oder Zinnchloryr in Betracht.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Amino-ssketover- bindungen zu sekundären Alkoholgruppen wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchge- führt. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die a-ständige Aminognuppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel sind Säurederivate beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid, geeignet.
Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren. Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der a-Arylazogruppe zugeben. Im Falle der Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen. Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert.
Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemei- nen leichter löslich als das gewünschte Verfahrens- produkt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Acylamino-acetessigsäureamiden kann bleispielsweise mittels Natrium-oder Aluminiumamalgan in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Kata lysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit Vorteil lassen sich auch die Raney Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere ali phatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet werden.
Man arbeitet zweck mässig bei Zimmertemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 .
Die Abspaltung der Acylgruppe aus den erhalte nen a-Acylamino-ss-oxy-carbonsäureaniliden kann nach blichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasserstoff- säure oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.
Die Isolierung der Arylazoverbindungen kann um gangen werden, indem man das erhaltene Reaktions- gemisch direkt reduziert und das Acylierungsmittel sofort anschliessend zugegeben wird. Die Reduktion der Ketogruppe in den so erhaltenen a-Amino-bzw. a-Acylamin-acetessigsäureamiden zu entsprechenden a-Amino-bzw. a-Acylamino-ss-oxybuttersäure-amiden wird, wie oben beschrieben, dann anschliessend durchgeführt.
Eine besonders vorteilhafte Herstellungsmöglich- keit für die Verfahrensprodukte besteht jedoch in der gleichzeitigen Reduktion der a-ständigen Aryl- azogruppe und der Ketogruppe in einem Arbeitsgang.
Diese Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickel-Katalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edel- metalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden.
Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 . Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natriumoder Aluminiumamalgam und Alkohol oder mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte a Amino-ss-oxy-carbonsäureamid.
Bei der Durchführung im technischen Rahmen erhält man besonders gute Ausbeuten und sehr reine Verfahrenserzeugnisse, wenn man eine Lösung durch Umsetzung mit einem Aryl-diazoniumsalz erhaltenen a-Arylazoverbindungen entweder diskontinuierlich durch Einspritzen zu einer Suspension des Katalysators bei 50 bis 100 atü und gegebenenfalls bei er höhter Temperatur hydriert oder-wenn man eine Lösung der Arylazoverbindungen bei 50-100 atü und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durch eine kontinuierlich arbeitende Hydrierungsapparatur hindurch pumpt, wobei der Katalysator dieser Lösung suspendiert oder in stückiger Form bereits in der Apparatur enthalten ist.
Der besondere Vorteil der zuletzt genannten Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, nämlich der gleichzeitigen Reduktion in einem Arbeitsgang, liegt darin, dass man die Reaktion so leiten kann, dass die Reduktion sowohl der Arylazogruppe als auch der Ketogruppe möglich ist, gleichzeitig erfolgt.
Es wurde nämlich festgestellt, dass Nebenreaktionen durch Kondensation von 2 Mol a-Amino-ss-keto- carbonsäurederivaten zu entsprechenden heterocycli- schen Verbindungen eintreten können, wie sie bereits mehrfach in der Literatur beschrieben wurden (vgl. beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 60, Seite 1328 (1938).
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen SÏuren in entsprechende Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, EssigsÏure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ox äthansulfonsäure, Acetursäure, Phenyldimethylpyr azolon-methylaminomethansulfonsäure, ÄthylendiamintetraessigsÏure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate.
Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei relativ geringer Toxizität sehr gute analgetische Wirkung auf. So wurde beispielsweise mit 100 mg/kg a-Amino-ss-oxybutter- säure-3-äthyl-pentyl-(3)-amid-hydrochlorid bei sub cutaner Applikation eine deutliche analgetische Wirkung an der Maus festgestellt. Es trat eine Verlänge- rung der Reaktionszeit von im Durchschnitt 7, 7 Sekunden auf im Durchschnitt 23, 9 Sekunden ein. Bekannten Verbindungen, und zwar-wie die nachfolgenden Zeilen zeigen-sowohl vergleichbarer als auch anderer chemischer Konfiguration sind die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich ihrer analgetischen Eigenschaften überlegen.
So führte bei oraler Applikation die Dosis von 1 g/kg ss-Oxy-butersäur, e-p- phenetidid (vgl. deutsche Patentschrift 964 057) zu einer Verlängerung der Reaktionszeit von 5 Sekunden auf 19, 8 Sekunden (Durchschnittswerte von 20 MÏusen) ; bei Verabreichung von 1, 5 g/kg der gleichen Verbindung wurde die Reaktionszeit von 5, 7 Sekunden auf 25, 9 Sekunden verlängert (Durchschnitts- werte von 30 Mäusen). Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse gegenüber dieser bekannten Verbindungen den grossen Teil der Wasserlöslichkeit, so dass subcutane Injektionen möglich sind, während die bekannte Verbindung nur per os appliziert werden kann.
Bei der vergleichsweisen Prüfung des bekannten Phenyldimethylpyrazolonmethyl-aminome- thansulfonsauren Natriums wurde festgestellt, dass 1 g/kg dieses bekannten Analgetikums bei subcutaner Applikation etwa die gleiche Wirksamkeit haben wie 100 mg/kg a-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid-hydrochlorid. Die Toxizität des letztgenann- ten Verfahrenserzeugnisses beträgt bei intravenöser Verabreichung 100 mg/kg (dos. let. min).
Orientierende klinische Versuche zeigten, dass das a-Amino-ss-oxy-butbersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid sowohl als freie Base wie auch als Hydrochlorid in einer Dosierung von 300 bis 500 mg per os als Einzelgabe die zu erwartende Analgesie herbeiführte. Diese Versuche wurden an Patienten mit verschiedenen Schmerzzuständen durchgeführt (Zahnschmerzen, Neuritis, Ischias, Kopfschmerzen, post operative Schmer- zen, Tumorschmerzen u. Ï.).
Die im ersten Absatz der Beschreibung als bekannt erwähnten a-Amino-ss-oxy-buttersäureanilide besitzen praktisch keine analgetischen Eigenschaften.
Um so überraschender ist es, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse derart gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Beispiel a-Amino-fi-oxybuttersdure-tert. butylamid a) Es werden zwei Lösungen hergestellt.
Lösung I : 25 g Anilin werden in 88 ccm konzentrierter Salzsäure und 265 ccm Wasser gelöst ; dieser Lösung wird bei 0 eine Lösung von 18, 8 g Natriumnitrit in 55 ccm Wasser zugetropft.
Lösung II : Eine Lösung von 120 g Natriumacetat in 200 ccm Wasser wird mit einer Lösung von 42, 5 g Acetessigsäure-tert. butylamid in 1, 2 1 Alkohol ver einigt.
Unter Kühlung und Rühren wird Lösung I zu Lösung II getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird von dem gebildeten gelben Niederschlag abgesaugt, aus dem nach Umkristallisieren aus Alkohol 66 g a-Phenylazo-acetessigsäure-tert. butylamid erhalten werden. b) 66 g a-Phenylazo-acetessigsäure-tert. butylamid werden in 1 1 Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 100 hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird dieses mehrfach mit Wasser versetzt und wieder eingedampft, um das nebenher entstandene Anilin zu entfernen. Der Rückstand wird schliesslich mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt, mit Kohle filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es werden 35 g a-Amino-, B-oxybuttersäure-tert. butylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 (nach Umkristallisieren aus Alkohol) erhalten.