Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino ss-oxyearbonsäureamiden
In der deutschen Patentschrift 963 776 sind a Amino-ss-oxybuttersäureanilide beschrieben, die gute antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin wurde bereits vorgeschlagen, ss-Oxybuttersäure-tert. alkylamide mit sehr guter analgetischer Wirkung herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass a-Amino-p -oxy-carbonsäureamide der Formel
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worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, sehr gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen, indem man Acetessigsäureamide der Formel CHs-CO-CH2-CO-NH-R, in a-Stellung durch eine Arylazogruppe substituiert und in der Arylazoverbindung die Arylazogruppe sowie die Ketogruppe reduziert.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe erforder- lichen Acetessigsäureamide kann in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Diketen, erfolgen. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage : Acetessigsäure-tert. butylamid, Acetessigsäure-2-methyl-butyl-(2)-amid, Acetessigsäure-3-methyl-pentyl- (3)-amid, Acetessigsäure-3-äthyl-pentyl- (3)-amid, Acetessigsäure-4-äthyl-heptyl- (4)-amid.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung wird die tÇberführung der als Ausgangsstoffe verwendeten Acetessigsäureamide in a-Arylazovenbindungenzweck- mässig durch Umsetzung mit einem Aryl-diazoniumsalz vorgenommen. Die für die Umsetzung erforder- liche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, wie Anilin, mit Hilfe von Natriumnitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natriumacetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässig ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen.
Die gebildete a-Arylazoverbindung fällt im allgemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quanti tativer Ausbeute so rein erhalten werden, dass sie in den meisben Fällen unmittelbar in nachstehender r Weise verarbeitet werden kann.
Eine vorteilhafte Ausführungsform für die weitere Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Arylazoverbindungen stellt die nachstehend ange- gebene Arbeitsweise dar, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist : Man behandelt zunächst die Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in de Weise, dass nur die Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kom- men in diesem Fall beispielsweise naszierender Wasserstoff-der z. B. aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann-Natriumhydrosulfit oder Zinnchloryr in Betracht.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Amino-ssketover- bindungen zu sekundären Alkoholgruppen wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchge- führt. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die a-ständige Aminognuppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel sind Säurederivate beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid, geeignet.
Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren. Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der a-Arylazogruppe zugeben. Im Falle der Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen. Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert.
Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemei- nen leichter löslich als das gewünschte Verfahrens- produkt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt.
Die Reduktion der Ketogruppe in den erhaltenen a-Acylamino-acetessigsäureamiden kann bleispielsweise mittels Natrium-oder Aluminiumamalgan in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Kata lysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit Vorteil lassen sich auch die Raney Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere ali phatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet werden.
Man arbeitet zweck mässig bei Zimmertemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 .
Die Abspaltung der Acylgruppe aus den erhalte nen a-Acylamino-ss-oxy-carbonsäureaniliden kann nach blichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasserstoff- säure oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.
Die Isolierung der Arylazoverbindungen kann um gangen werden, indem man das erhaltene Reaktions- gemisch direkt reduziert und das Acylierungsmittel sofort anschliessend zugegeben wird. Die Reduktion der Ketogruppe in den so erhaltenen a-Amino-bzw. a-Acylamin-acetessigsäureamiden zu entsprechenden a-Amino-bzw. a-Acylamino-ss-oxybuttersäure-amiden wird, wie oben beschrieben, dann anschliessend durchgeführt.
Eine besonders vorteilhafte Herstellungsmöglich- keit für die Verfahrensprodukte besteht jedoch in der gleichzeitigen Reduktion der a-ständigen Aryl- azogruppe und der Ketogruppe in einem Arbeitsgang.
Diese Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickel-Katalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edel- metalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden.
Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50-80 . Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natriumoder Aluminiumamalgam und Alkohol oder mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte a Amino-ss-oxy-carbonsäureamid.
Bei der Durchführung im technischen Rahmen erhält man besonders gute Ausbeuten und sehr reine Verfahrenserzeugnisse, wenn man eine Lösung durch Umsetzung mit einem Aryl-diazoniumsalz erhaltenen a-Arylazoverbindungen entweder diskontinuierlich durch Einspritzen zu einer Suspension des Katalysators bei 50 bis 100 atü und gegebenenfalls bei er höhter Temperatur hydriert oder-wenn man eine Lösung der Arylazoverbindungen bei 50-100 atü und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durch eine kontinuierlich arbeitende Hydrierungsapparatur hindurch pumpt, wobei der Katalysator dieser Lösung suspendiert oder in stückiger Form bereits in der Apparatur enthalten ist.
Der besondere Vorteil der zuletzt genannten Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, nämlich der gleichzeitigen Reduktion in einem Arbeitsgang, liegt darin, dass man die Reaktion so leiten kann, dass die Reduktion sowohl der Arylazogruppe als auch der Ketogruppe möglich ist, gleichzeitig erfolgt.
Es wurde nämlich festgestellt, dass Nebenreaktionen durch Kondensation von 2 Mol a-Amino-ss-keto- carbonsäurederivaten zu entsprechenden heterocycli- schen Verbindungen eintreten können, wie sie bereits mehrfach in der Literatur beschrieben wurden (vgl. beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 60, Seite 1328 (1938).
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen SÏuren in entsprechende Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, EssigsÏure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ox äthansulfonsäure, Acetursäure, Phenyldimethylpyr azolon-methylaminomethansulfonsäure, ÄthylendiamintetraessigsÏure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate.
Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei relativ geringer Toxizität sehr gute analgetische Wirkung auf. So wurde beispielsweise mit 100 mg/kg a-Amino-ss-oxybutter- säure-3-äthyl-pentyl-(3)-amid-hydrochlorid bei sub cutaner Applikation eine deutliche analgetische Wirkung an der Maus festgestellt. Es trat eine Verlänge- rung der Reaktionszeit von im Durchschnitt 7, 7 Sekunden auf im Durchschnitt 23, 9 Sekunden ein. Bekannten Verbindungen, und zwar-wie die nachfolgenden Zeilen zeigen-sowohl vergleichbarer als auch anderer chemischer Konfiguration sind die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich ihrer analgetischen Eigenschaften überlegen.
So führte bei oraler Applikation die Dosis von 1 g/kg ss-Oxy-butersäur, e-p- phenetidid (vgl. deutsche Patentschrift 964 057) zu einer Verlängerung der Reaktionszeit von 5 Sekunden auf 19, 8 Sekunden (Durchschnittswerte von 20 MÏusen) ; bei Verabreichung von 1, 5 g/kg der gleichen Verbindung wurde die Reaktionszeit von 5, 7 Sekunden auf 25, 9 Sekunden verlängert (Durchschnitts- werte von 30 Mäusen). Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse gegenüber dieser bekannten Verbindungen den grossen Teil der Wasserlöslichkeit, so dass subcutane Injektionen möglich sind, während die bekannte Verbindung nur per os appliziert werden kann.
Bei der vergleichsweisen Prüfung des bekannten Phenyldimethylpyrazolonmethyl-aminome- thansulfonsauren Natriums wurde festgestellt, dass 1 g/kg dieses bekannten Analgetikums bei subcutaner Applikation etwa die gleiche Wirksamkeit haben wie 100 mg/kg a-Amino-ss-oxy-buttersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid-hydrochlorid. Die Toxizität des letztgenann- ten Verfahrenserzeugnisses beträgt bei intravenöser Verabreichung 100 mg/kg (dos. let. min).
Orientierende klinische Versuche zeigten, dass das a-Amino-ss-oxy-butbersäure-3-äthylpentyl- (3)-amid sowohl als freie Base wie auch als Hydrochlorid in einer Dosierung von 300 bis 500 mg per os als Einzelgabe die zu erwartende Analgesie herbeiführte. Diese Versuche wurden an Patienten mit verschiedenen Schmerzzuständen durchgeführt (Zahnschmerzen, Neuritis, Ischias, Kopfschmerzen, post operative Schmer- zen, Tumorschmerzen u. Ï.).
Die im ersten Absatz der Beschreibung als bekannt erwähnten a-Amino-ss-oxy-buttersäureanilide besitzen praktisch keine analgetischen Eigenschaften.
Um so überraschender ist es, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse derart gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Beispiel a-Amino-fi-oxybuttersdure-tert. butylamid a) Es werden zwei Lösungen hergestellt.
Lösung I : 25 g Anilin werden in 88 ccm konzentrierter Salzsäure und 265 ccm Wasser gelöst ; dieser Lösung wird bei 0 eine Lösung von 18, 8 g Natriumnitrit in 55 ccm Wasser zugetropft.
Lösung II : Eine Lösung von 120 g Natriumacetat in 200 ccm Wasser wird mit einer Lösung von 42, 5 g Acetessigsäure-tert. butylamid in 1, 2 1 Alkohol ver einigt.
Unter Kühlung und Rühren wird Lösung I zu Lösung II getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird von dem gebildeten gelben Niederschlag abgesaugt, aus dem nach Umkristallisieren aus Alkohol 66 g a-Phenylazo-acetessigsäure-tert. butylamid erhalten werden. b) 66 g a-Phenylazo-acetessigsäure-tert. butylamid werden in 1 1 Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 100 hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird dieses mehrfach mit Wasser versetzt und wieder eingedampft, um das nebenher entstandene Anilin zu entfernen. Der Rückstand wird schliesslich mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt, mit Kohle filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es werden 35 g a-Amino-, B-oxybuttersäure-tert. butylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 (nach Umkristallisieren aus Alkohol) erhalten.
Process for the preparation of new -Amino ss-oxyearboxamides
The German patent specification 963 776 describes a amino-β-oxybutyric acid anilides which have good anti-inflammatory properties. Furthermore, it has already been proposed that ß-oxybutyric acid-tert. to produce alkylamides with a very good analgesic effect.
It has now been found, surprisingly, that a-amino-p-oxycarboxamides of the formula
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where R denotes an aliphatic hydrocarbon radical with a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, have very good analgesic properties.
The present invention relates to the preparation of such compounds by substituting acetoacetic acid amides of the formula CHs-CO-CH2-CO-NH-R in the a-position by an arylazo group and reducing the arylazo group and the keto group in the arylazo compound.
The acetoacetic acid amides required as starting materials can be prepared in a known manner, for example by reacting the corresponding amines with diketene. Possible starting materials are, for example: acetoacetic acid tert. butylamide, acetoacetic acid-2-methyl-butyl- (2) -amide, acetoacetic acid-3-methyl-pentyl- (3) -amide, acetoacetic acid-3-ethyl-pentyl- (3) -amide, acetoacetic acid-4-ethyl- heptyl (4) amide.
In the process according to the invention, the conversion of the acetoacetic acid amides used as starting materials into α-arylazoven bonds is expediently carried out by reaction with an aryldiazonium salt. The solution of the aryldiazonium salt required for the reaction can be prepared in a known manner, for example, from an aromatic amine such as aniline with the aid of sodium nitrite. The resulting solution is added dropwise to a solution of the ketocarboxamide used as the starting material, which is advantageously truncated, for example with sodium acetate. A mixture of water and low molecular weight aliphatic alcohols is expediently used as the solvent.
The α-arylazo compound formed generally precipitates during or shortly after the end of the dropwise addition and, after complete separation by suction from the solution, can be obtained so pure in almost quantitative yield that in most cases it can be processed immediately in the following manner .
An advantageous embodiment for the further reaction of the arylazo compounds obtained as intermediates is the procedure given below, which can be carried out with good yields: The arylazo compounds are first treated with reducing agents in such a way that only the arylazo group is converted into the amino group. In this case, for example, nascent hydrogen - e.g. B. from base metals such as zinc, iron or tin, in the presence of dilute acids, sodium hydrosulfite or tin chlorine can be considered.
The reduction of the keto group in the α-amino-ssketo compounds obtained to secondary alcohol groups is then carried out in a special reaction. It can be of advantage here if the a-amino group is intermediately protected by acylation. Acylating agents include acid derivatives, for example acid halides and acid anhydrides, e.g. B. acetyl chloride, propionyl chloride, benzoyl chloride, phenylacetic acid chloride or the corresponding acid anhydrides, especially acetic anhydride, are suitable.
It is not necessary with this procedure to isolate the intermediate α-amino compounds. If the reduction is not carried out in the presence of the acylating agent, this can also be added immediately after the reduction of the α-arylazo group has ended. In the case of using nascent hydrogen, which has been released from base metals with the help of acids, as a reducing agent, it is advisable to blunt the solution with sodium acetate before adding the acylating agent. The aromatic amine obtained in the cleavage is, as expected, also acylated under these reaction conditions.
This acylation product is generally more soluble than the desired process product and is separated from it by fractional crystallization.
The reduction of the keto group in the α-acylamino-acetic acid amides obtained can be carried out, for example, by means of sodium or aluminum amalgan in the presence of alcohols. You can also work with sodium borohydride and electrolytically. A catalytic hydrogenation can be carried out with particular success, it being possible, for example, to use catalysts of the 8th group of the periodic table, preferably nickel catalysts; The Raney catalysts can also be used with advantage. Organic solvents, preferably lower aliphatic alcohols, optionally in the presence of water, can be used as solvents.
It is convenient to work at room temperature or moderately elevated temperatures, preferably at 50-80.
The acyl group can be split off from the α-acylamino-ß-oxy-carboxylic anilides obtained by customary methods, for example by saponification with mineral acids, preferably with hydrohalic acids, in particular with hydrochloric acid or hydrobromic acid.
The isolation of the arylazo compounds can be avoided by reducing the resulting reaction mixture directly and then adding the acylating agent immediately. The reduction of the keto group in the a-amino or. α-acylamine-acetic acid amides to corresponding α-amino or. α-Acylamino-β-oxybutyric acid amides is then carried out as described above.
However, a particularly advantageous possibility of manufacturing the products of the process consists in the simultaneous reduction of the a-position aryl azo group and the keto group in one operation.
This reduction can for example be carried out catalytically with the aid of metals of group 8 of the periodic table, preferably with nickel catalysts. For example, noble metals or Raney catalysts can also be used.
Organic solvents, preferably lower aliphatic alcohols, optionally in the presence of water, can be used as solvents. It is expedient to work at room temperature or at moderately elevated temperatures, preferably at 50-80. Furthermore, you can also reduce with nascent hydrogen, for example from sodium or aluminum amalgam and alcohol or with sodium borohydride. The reduction can also be carried out electrolytically. After removing the catalyst, the desired α-amino-β-oxy-carboxamide is obtained directly.
When carried out on an industrial scale, particularly good yields and very pure process products are obtained if a solution of a-arylazo compounds obtained by reaction with an aryldiazonium salt is either discontinuously injected into a suspension of the catalyst at 50 to 100 atmospheres and, if appropriate, at higher levels Hydrogenated temperature or if a solution of the arylazo compounds is pumped through a continuously operating hydrogenation apparatus at 50-100 atm. And optionally at elevated temperature, the catalyst of this solution being suspended or already contained in the apparatus in lump form.
The particular advantage of the last-mentioned embodiment of the process according to the invention, namely the simultaneous reduction in one operation, is that the reaction can be conducted so that the reduction of both the arylazo group and the keto group is possible simultaneously.
This is because it has been found that side reactions can occur as a result of the condensation of 2 moles of a-amino-β-keto-carboxylic acid derivatives to give corresponding heterocyclic compounds, as have already been described several times in the literature (cf., for example, J. Am. Chem. Soc . 60, page 1328 (1938).
The compounds obtained can be converted into corresponding salts by reaction with inorganic and organic acids. As inorganic acids, for example, hydrogen halide acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid come into consideration. Examples of organic acids are: formic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ox ethanesulphonic acid, aceturic acid, phenyldimethylpyrazolon-methylaminomethanesulphonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid and their derivatives.
The products of the process are valuable remedies and have a very good analgesic effect with relatively low toxicity. For example, 100 mg / kg of α-amino-ß-oxybutyric acid-3-ethyl-pentyl- (3) -amide hydrochloride was found to have a clear analgesic effect in the mouse when administered subcutaneously. The response time was extended from an average of 7.7 seconds to an average of 23.9 seconds. Known compounds, namely - as the following lines show - both comparable and different chemical configurations, are superior to the products of the process with regard to their analgesic properties.
For example, when administered orally, the dose of 1 g / kg of ss-oxy-buteric acid, e-p-phenetidide (cf. German Patent 964 057) resulted in an increase in the reaction time from 5 seconds to 19.8 seconds (average values of 20 mice); when 1.5 g / kg of the same compound was administered, the reaction time was increased from 5.7 seconds to 25.9 seconds (mean values of 30 mice). In addition, compared to these known compounds, the products of the process have the greater part of the water solubility, so that subcutaneous injections are possible, while the known compound can only be administered orally.
In the comparative test of the known sodium phenyldimethylpyrazolonmethyl aminomethanesulfonic acid, it was found that 1 g / kg of this known analgesic when administered subcutaneously has about the same effectiveness as 100 mg / kg of a-amino-ss-oxy-butyric acid-3-ethylpentyl (3) amide hydrochloride. The toxicity of the last-named product of the process when administered intravenously is 100 mg / kg (dose let. Min).
Orienting clinical trials have shown that the a-amino-ss-oxy-butberic acid-3-ethylpentyl- (3) -amide both as a free base and as a hydrochloride in a dose of 300 to 500 mg per os as a single dose causes the analgesia to be expected brought about. These experiments were carried out on patients with different pain states (toothache, neuritis, sciatica, headache, post-operative pain, tumor pain, etc.).
The α-amino-ß-oxy-butyric anilides mentioned as known in the first paragraph of the description have practically no analgesic properties.
It is all the more surprising that the present process products have such good analgesic properties.
Example a-Amino-fi-oxybuttersdure-tert. butylamide a) Two solutions are made.
Solution I: 25 g of aniline are dissolved in 88 cc of concentrated hydrochloric acid and 265 cc of water; a solution of 18.8 g of sodium nitrite in 55 cc of water is added dropwise to this solution at 0.
Solution II: A solution of 120 g of sodium acetate in 200 ccm of water is treated with a solution of 42.5 g of acetoacetic acid-tert. butylamide united in 1, 2 1 alcohol.
Solution I is added dropwise to solution II with cooling and stirring. After stirring for one hour, the yellow precipitate formed is filtered off with suction, from which, after recrystallization from alcohol, 66 g of a-phenylazo-acetic acid-tert. butylamide can be obtained. b) 66 g of a-phenylazo-acetic acid tert. butylamide are hydrogenated at 100 in 1 l of methanol in the presence of Raney nickel as a catalyst. After filtration and concentration of the filtrate, water is added to it several times and then evaporated again in order to remove the aniline which has formed at the same time. Finally, 2N hydrochloric acid is added to the residue until the reaction is Congo-acidic, the mixture is filtered with charcoal and concentrated under reduced pressure.
There are 35 g of a-amino, B-oxybutyric acid tert. butylamide hydrochloride of melting point 222 (after recrystallization from alcohol).