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Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7,3',4'-Tetraäthoxy-1-benzylisochinolin (Perparin) der Formel
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6, 7, 3 r, 4 r -Tetraäthoxy-l- benzyl-3, 4- dihydro- isochinolin (Formel IV) oder Verbindungen der Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, letzteres in saurem Medium oder deren Salze und quater- nären Salze reduziert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls alkyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den er- haltenen Salzen die Basen freisetzt.
Von der Vielzahl der in Betracht kommenden Salze sind als bevor- zugt hervorzuheben : die Halogenide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Rhodanide, Acetate, Oxalate, Tar- trate, Benzoate, Lactate, Xanthencarbonate, Dialkoxyphenylacetate, Propionate, Tropanate, Mandelate,
Phenoxyacetate, Dialkoxybenzoate, Malonate oder Yatrenate.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle Eigenschaften be- sitzen, die sich von den für ähnliche Verbindungen bekannten Eigenschaften in mehreren Hinsichten unterscheiden und dass diese Verbindungen in der Pharmazie verwendet werden können. Es ist nämlich bekannt, dass Verbindungen, welche einen Isochinolinring enthalten, allgemein spasmolytische Eigenschaften besitzen. Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen (Tetrahydroperparinderivate) weisen zum Teil bedeutend stärkere spasmolytische Wirkung auf bzw. können sie auf Grund ihrer analgetischen vasodilatorischen oder blutdrucksenkenden Wirkung verwendet werden.
Als Ausgangsstoffe werden vorteilhaft Salze der Verbindung der Formel n (des weiteren kurz "Perparin") verwendet. So können z. B. die mineralsauren Salze, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid usw., der Reduktion unterworfen werden. Mit dieser Methode kann das Tetrahydro-Derivat durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei verhältnismässig länger währender Reduktion oder bei Verwendung von höherem Druck erhalten werden. Man kann auch für die Herstellung von Produkten, die am Stickstoffatom eine Alkylgruppe von wenigstens 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, als Ausgangsstoffe die entsprechenden quaternären Salze, gebildet aus Verbindungen der Formel II mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, verwenden.
Bei diesen Ausgangsstoffen genügt eine kürzere reduktive Einwirkung zur Erzielung des Erfolges.
Bei Verwendung vonAusgangsprodukten der Formeln III und IV wird die Reduktion in saurem Medium vorgenommen. Die Reduktion wird vorteilhaft mit katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Raney-Nickel oder eines Edelmetall-Katalysators bewerkstelligt. Es ist vorteilhaft, wenn man als Katalysator Palladiumschwarz verwendet und die Reduktion bei 1 bis 15 atü in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt. Zu diesem Zweck werden vorteilhaft polare Lösungsmittel verwendet. Die Reduktion kann jedoch auch mit nascentem Wasserstoff z. B. in Alkohol mit Natriumamalgam oder Natrium durchgeführt werden.
Als Ausgangsprodukte der Formel Ill werden vorzugsweise deren Salze verwendet.
Bei der Herstellung von Stoffen, deren Stickstoffatom mit einer Alkylgruppe substituiert ist, kann die Reduktion vorteilhaft folgenderweise durchgeführt werden : Verbindungen der Formel II oder III, in welchen R Wasserstoff bedeutet, und Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder -sulfate werden zu den entsprechenden quaternären Salzen umgesetzt, worauf die erhaltenen Salze einer Reduktion unterworfen werden. So können vorteilhaft z. B. die N-Methyl-und-Äthylderivate hergestellt werden. Besonders wirtschaftlich und in der Industrie leicht durchführbar ist die Verwendung der entsprechenden Bromide oder Chloride zur Bildung der quaternären Salze.
Die Reduktion selbst kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie es bereits oben für die Reduktion von Mineralsalzen der Verbindungen der Formel II
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zu einem Hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt ebenfalls höher liegt als derjenige des vorbeschriebenen.
Wenn man mit einer der oben beschriebenen Methoden Verbindung herstellt, welche in der Position 2 unsubstituiert sind, so kann man sie mit bekannten Alkylierungsmethoden in die entsprechenden, in Position 2 substituierten Derivate überführen. Zu diesem Zweck kann man die Tetrahydroisochinolinderivate z. B. mit Alkylhalogeniden umsetzen. Die Substitution kann auch durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd und gleichzeitiger Reduktion durchgeführt werden. Diese letztere Methode erweist sich besonders für die Einführung von Alkylgruppen, z. B. der Methylgruppe, erfolgreich, wobei z. B. Formaldehyd verwendet und die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird. Als Katalysator wird vorteilhaft Palladium verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können durch an sich bekannte Verfahrensschritte, gegebenenfalls nach Vermischen mit Zusatzmitteln, in pharmazeutische Präparate übergeführt werden. Die Produkte sind besonders für die Verwendung in kombinierten pharmazeutischen Präparaten geeignet, wobei als weitere Wirkstoffe analgetisch oder tranquillierend wirkende Verbindungen, Atropin-ähnlich wirkende Verbindungen bzw. antiphlogistisch, spasmolytisch, choleretisch und vasodilatorisch wirkende Mittel zugesetzt werden können.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen erläutert.
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halt) wird das Reaktionsgemisch bei 5 bis 10 atü und 50 bis 600C 5 bis 6h lang in einem Autoklav hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator filtriert, worauf die Alkohollösung auf 100 bis 120 ml eingeengt und der Rückstand abgekühlt wird. Das salzsaure Salz des Tetrahydroperparins scheidet binnen einer kurzen Zeit aus. Nach einigen Stunden stehen werden die Kristalle abgenutscht, mit etwas Alkohol gedeckt, wiederholt abgenutscht und getrocknet. Es werden 37 g 6,7, 3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin. HCl erhalten ; F : 164 bis 1660C.
Nach
Umkristallisieren aus einem doppelten Volumen an Äthanol oder Wasser schmilzt das Salz bei 166 bis 1680C. Durch Zusetzen von Ammoniumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in wässeriger Lösung kann das kristalline Tetrahydroperparin in Form der freien Base erhalten werden ; F : 98 bis IOOOC.
Diese Verbindung besitzt folgende Toxizität : Auf Mäusen untersucht, beträgt der DL50 - Wert 35, 0 mg/kg i. v., 195 mg/kg s. c. und mehr als 1350 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Im Vergleich mit Papaverin bzw. Perparin kann festgestellt werden, dass Tetrahydroperparin. HC1 von dem Gedärm wesentlich besser resorbiert wird als die andern zwei bekannten Verbindungen. Durch Beobachtung von Spasmen, welche auf Rattendarm-Stücken in einer Tyrode-Lösung durch Bariumchlorid hervorgerufen wurden, konnten die Dosen festgestellt werden, welche die Spasmen um 50% vermindern konnten. Bei Spasmen, welche durch 20 mg Bariumchlorid in einer 20 ml-Tyrode- Lösung hervorgerufen wurden, betrug die effektive Dosis ED 50 0,069 mg/kg (derselbe Wert beträgt bei Perparin 0, 106 mg).
Beispiel 2 : 39, 8 g Dihydroperparin werden in 150 ml Aceton gelöst. Die opalisierende Lösung wird durch ein Falterfilter filtriert und mit 30 ml einer Lösung von Methylbromid in Aceton versetzt (0,6 g Methylbromid per ml). Die hellgelbe Lösung wird 24 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und zeitweise geschüttelt.
Nach 24 h werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
40 bis 42 g Dihydroperparinmethobromid werden in Form von hellgelben, glitzernden Kristallen erhalten (F : 174 bis 1760C).
24,6 g Dihydroperparinmethobromid werden in 150 ml 96%igem Alkohol gelöst und mit 5 g Palladiumschwarz versetzt (8% Metallgehalt). Das Reaktionsgemisch wird bei 5 bis 10 atü und 35 bis 400C hydriert. Nach 35 bis 40 min wird vom Katalysator filtriert, worauf die Lösung auf 40 bis 50 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen wird.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Alkohol gedeckt und getrocknet. Es werden 21, 5 g N-Methyltetrahydroperparin'HBr in Form von schwach gefärbten Kristallen erhalten ; F : 145 bis 1460C. Das Produkt kann aus 96%igem Alkohol umkristallisiert werden, wobei 19,5 g eines schneeweissen Produktes erhalten werden ; F : 146 bis 1470C.
Durch Zusetzen von Ammoniumhydroxyd oder einer wässerigen Lösung von Alkalihydroxyd kann die freie Base in Form einer weissen kristallinen Substanz (F : 62 bis 640C) erhalten werden, woraus durch Zusetzen von Säuren die entsprechenden Salze gebildet werden können. So kann in absolutem Alkohol mit trockenem Chlorwasserstoffgas das Chlorhydrat (F : 137 bis 1390C) hergestellt werden, welches eine hervorragende Wasserlöslichkeit aufweist (bei Raumtemperatur kann eine 100/oige Lösung hergestellt werden).
Beispiel 3 : 39, 6 g Perparin (F : 101 bis 1020C) werden bei gelindem Erwärmen in 300 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 30 ml einer Methylbromidlösung in Aceton (0,63 g CHBr/ml) versetzt und
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über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Perparinmethobromid scheidet in Form von weissen Kristallen aus, welche filtriert, mit etwas Aceton gewaschen und getrocknet werden. 40 bis 42 g des Produktes werden erhalten (F : 197 bis 1990C).
24,5 g Perparinmethobromid werden in 100 ml digem Alkohol gelöst, mit 5 g Palladiumschwarz versetzt und im Autoklav bei 5 bis 10 atü hydriert. Die berechnete Menge an Wasserstoff wird von der Verbindung bei 40 bis 450C binnen 8 bis 10 h aufgenommen. Hierauf wird die Lösung vom Katalysator filtriert, auf 40 bis 50 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit etwas Alkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 20, 5 g N-Methyltetrahydroperparin. HBr in Form von fast farblosen Kristallen erhalten ; F : 145 bis 1460C. Aus Alko-
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Stehenüber Nacht wird das Reaktionsgemisch in einem Autoklav in Gegenwart von 10 g Palladimnschwarz bei 25 bis 300C und 5 bis 10 atü 2 bis 2,5 h lang hydriert.
Die Lösung wird vom Katalysator filtriert, auf 120 bis 150 ml eingeengt und im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit kaltem Alkohol gewaschen und bei 500C getrocknet. Es werden 75 g fast farblosen N-Methyltetrahydroperparins erhalten ; F : 59 bis 600C. Das Produkt kann aus Alkohol umkristallisiert werden, worauf ein schneeweisses Produkt erhalten wird ; F : 62 bis 64 C.
Beispiel 5 : 10 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung mit 15,2 ml (10, 9 g) Äthylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch wird in einem geschlossenen Rohr 3 h am Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, das Rohr geöffnet, die Lösung auf 30 ml eingeengt und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle
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Äthanol werden 8,0 g reines Produkt erhalten, F : 176 bis 1770C.
Durch eine längere Reaktionszeit und durch Regenerieren der Mutterlauge können fast quantitative Ausbeuten erhalten werden.
Das auf obige Weise erhaltene Hydrobromid kann in üblicher Weise in die kristalline Base übergeführt werden ; die leicht zersetzliche Base schmilzt bei 38 bis 400C.
Diese freie Base kann mit den entsprechenden Säuren in verschiedene Additionssalze übergeführt werden. Das in Wasser leicht lösliche Phosphoräsure-Additionssalz schmilzt bei 134 bis 138 C.
Beispiel 6 : 10 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 100 ml wasserfreiem Äthanol und 20, 5 ml Äthyljodid 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
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5Äthyljodid wird bei Zimmertemperatur 20 min gerührt und dann weitere 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und der Rückstand aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Es werden 12 g N-Äthyl-6, 7, 3', 4'-tetraäthoxy-l-benzyl-isochinolin-hydrojodid erhalten, F : 184 bis 1850C.
Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst und in der Anwesenheit eines Platinoxyd-Katalysators bei 5 bis 10 atü hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat auf etwa M ml eingeengt, alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit60 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das als Rückstand erhaltene dunkelrote Öl in wenig Äthanol gelöst.
Die Lösung wird mit Wasser bis zur beginnenden Ausscheidung eines Niederschlags versetzt. Das Gemisch wird im Kühlschrank stehen gelassen und dann abfiltriert. Es werden auf diese Weise 5 g kristallines N-Äthyl-6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten, F : 36 bis 390C.
Beispiel 8 : Das Gemisch von 20 g 6,7,3'.4'-Tetraäthoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisochinolin, 200 mI A ceton und 40 ml Äthyljodid wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird verdampft und der Rückstand kristallisieren gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 18, 3 g N-Äthyl-6, 7, 31. 41-tetra- äthoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid erhalten, F : 198 bis 1990C.
Das erhaltene Produkt wird in 350 ml Methanol, in der Anwesenheit von 8 g Palladium-Aktivkohle Katalysator, bei40 bis 500C und 5 bis 10 atü hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch hydriert, das Filtrat verdampft und der Rückstand kristallisiert. Es wer-
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den auf diese Weise 13, 2 g N-Äthyl-6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin- - hydrojodid erhalten, F : 174 bis 1760C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasser stoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und deren Salze, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man 6,7,3',4'-Tetraäthoxy-1-benzylisochinolin (Perparin) der Formel
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6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxy-l-benzyl-3, 4-dihydroisochinolin (Formel IV) oder Verbindungen der Formel III
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, letzteres in saurem Medium, oder deren Salze und quaternären Salze reduziert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls alkyliert, und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den erhaltenen Salzen die Basen freisetzt.
2. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass dieReduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator durchgeführt wird.
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Process for the preparation of new isoquinoline derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new isoquinoline derivatives of the general formula:
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in which R is hydrogen or an alkyl group and salts thereof, characterized in that 6,7,3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzylisoquinoline (perparin) of the formula
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6, 7, 3 r, 4 r -tetraethoxy-1-benzyl-3, 4- dihydro-isoquinoline (formula IV) or compounds of the formula
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in which R has the meaning given above, the latter is reduced in an acidic medium or salts and quaternary salts thereof and the products obtained are optionally alkylated and / or the products obtained are optionally converted into salts with mineral acids or organic acids or from the obtained ones Salting releases the bases.
Of the multitude of possible salts, the following are to be emphasized as preferred: the halides, nitrates, sulfates, phosphates, rhodanides, acetates, oxalates, tartrates, benzoates, lactates, xanthene carbonates, dialkoxyphenyl acetates, propionates, tropanates, mandelates,
Phenoxyacetate, dialkoxybenzoate, malonate or yatrenate.
It has been found that the compounds obtainable according to the invention have valuable properties which differ in several respects from the properties known for similar compounds and that these compounds can be used in pharmacy. This is because it is known that compounds which contain an isoquinoline ring generally have spasmolytic properties. The compounds prepared according to the invention (tetrahydroperparin derivatives) sometimes have a significantly stronger spasmolytic effect or they can be used because of their analgesic, vasodilatory or antihypertensive effect.
Salts of the compound of the formula n (hereinafter “Perparin” for short) are advantageously used as starting materials. So z. B. the mineral acid salts, e.g. B. the hydrochloride, sulfate, hydrobromide, etc., are subjected to the reduction. With this method, the tetrahydro derivative can be obtained by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium catalyst with a relatively longer reduction or when using higher pressure. For the preparation of products which have an alkyl group of at least 2 carbon atoms on the nitrogen atom, the corresponding quaternary salts formed from compounds of the formula II with the corresponding alkyl halides can be used as starting materials.
With these starting materials, a shorter reductive action is sufficient to achieve success.
When using starting products of the formulas III and IV, the reduction is carried out in an acidic medium. The reduction is advantageously accomplished with catalytic hydrogenation in the presence of palladium, Raney nickel or a noble metal catalyst. It is advantageous to use palladium black as the catalyst and to carry out the reduction at 1 to 15 atmospheres in the presence of a solvent. Polar solvents are advantageously used for this purpose. However, the reduction can also be carried out with nascent hydrogen z. B. in alcohol with sodium amalgam or sodium.
Salts thereof are preferably used as starting products of the formula III.
In the preparation of substances whose nitrogen atom is substituted by an alkyl group, the reduction can advantageously be carried out as follows: Compounds of the formula II or III in which R is hydrogen and alkyl or aralkyl halides or sulfates are converted to the corresponding quaternary salts , whereupon the obtained salts are subjected to a reduction. So can advantageous z. B. the N-methyl and ethyl derivatives are produced. The use of the corresponding bromides or chlorides to form the quaternary salts is particularly economical and easy to implement in industry.
The reduction itself can be carried out in a manner similar to that described above for the reduction of mineral salts of the compounds of the formula II
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to a hydrochloride whose melting point is also higher than that of the above.
If one of the methods described above prepares compounds which are unsubstituted in the 2 position, they can be converted into the corresponding derivatives substituted in the 2 position using known alkylation methods. For this purpose one can use the tetrahydroisoquinoline derivatives z. B. implement with alkyl halides. The substitution can also be carried out by reaction with a corresponding aldehyde and simultaneous reduction. This latter method is particularly useful for the introduction of alkyl groups, e.g. B. the methyl group, successfully, with z. B. formaldehyde is used and the reduction is carried out by catalytic hydrogenation. Palladium is advantageously used as the catalyst.
The products obtainable according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations by process steps known per se, if appropriate after mixing with additives. The products are particularly suitable for use in combined pharmaceutical preparations, with analgesic or tranquilizing compounds, atropine-like compounds or anti-inflammatory, spasmolytic, choleretic and vasodilatory agents can be added as further active ingredients.
Further details of the process are explained in the examples.
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halt) the reaction mixture is hydrogenated at 5 to 10 atmospheres and 50 to 600C for 5 to 6 hours in an autoclave.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off, the alcohol solution is then concentrated to 100 to 120 ml and the residue is cooled. The hydrochloric acid salt of tetrahydroperparin is eliminated within a short time. After a few hours the crystals are sucked off, covered with a little alcohol, sucked off repeatedly and dried. There are 37 g of 6,7, 3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline. HCl obtained; F: 164 to 1660C.
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Recrystallization from a double volume of ethanol or water melts the salt at 166 to 1680C. The crystalline tetrahydroperparin can be obtained in the form of the free base by adding ammonium hydroxide or sodium hydroxide in aqueous solution; F: 98 to 100OC.
This compound has the following toxicity: When examined on mice, the DL50 value is 35.0 mg / kg i. v., 195 mg / kg s. c. and more than 1350 mg / kg when administered orally. In comparison with papaverine or perparin, it can be determined that tetrahydroperparin. HC1 is absorbed by the intestines much better than the other two known compounds. By observing spasms caused by barium chloride on pieces of rat intestine in a Tyrode solution, the doses could be determined which reduced the spasms by 50%. For spasms which were caused by 20 mg of barium chloride in a 20 ml Tyrode solution, the effective dose ED 50 was 0.069 mg / kg (the same value is 0.16 mg for Perparin).
Example 2: 39.8 g of dihydroperparin are dissolved in 150 ml of acetone. The opalescent solution is filtered through a butterfly filter and treated with 30 ml of a solution of methyl bromide in acetone (0.6 g of methyl bromide per ml). The light yellow solution is left to stand at room temperature for 24 hours and is occasionally shaken.
After 24 h the precipitated crystals are filtered off, washed with acetone and dried.
40 to 42 g of dihydroperparin methobromide are obtained in the form of light yellow, glittering crystals (F: 174 to 1760C).
24.6 g of dihydroperparin methobromide are dissolved in 150 ml of 96% alcohol and mixed with 5 g of palladium black (8% metal content). The reaction mixture is hydrogenated at 5 to 10 atm and 35 to 40 ° C. After 35 to 40 minutes, the catalyst is filtered off, whereupon the solution is concentrated to 40 to 50 ml and left to stand in the refrigerator overnight.
The separated crystals are filtered off with suction, covered with cold alcohol and dried. 21.5 g of N-methyltetrahydroperparin'HBr are obtained in the form of slightly colored crystals; F: 145 to 1460C. The product can be recrystallized from 96% alcohol, 19.5 g of a snow-white product being obtained; F: 146 to 1470C.
By adding ammonium hydroxide or an aqueous solution of alkali metal hydroxide, the free base can be obtained in the form of a white crystalline substance (F: 62 to 640C), from which the corresponding salts can be formed by adding acids. Thus, in absolute alcohol with dry hydrogen chloride gas, the hydrochloride (F: 137 to 1390C) can be produced, which has excellent water solubility (a 100% solution can be produced at room temperature).
Example 3: 39.6 g of Perparin (F: 101 to 1020C) are dissolved in 300 ml of acetone with gentle heating. The solution is mixed with 30 ml of a methyl bromide solution in acetone (0.63 g CHBr / ml) and
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left to stand overnight at room temperature. The perparin methobromide separates out in the form of white crystals, which are filtered, washed with a little acetone and dried. 40 to 42 g of the product are obtained (F: 197 to 1990C).
24.5 g of perparin methobromide are dissolved in 100 ml of digem alcohol, 5 g of palladium black are added and the mixture is hydrogenated at 5 to 10 atmospheres in an autoclave. The calculated amount of hydrogen is absorbed by the compound at 40 to 450C within 8 to 10 hours. The catalyst solution is then filtered off, concentrated to 40 to 50 ml and left to stand in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are filtered, washed with a little alcohol and dried. There are 20.5 g of N-methyltetrahydroperparin. HBr obtained in the form of almost colorless crystals; F: 145 to 1460C. From alcohol
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Standing overnight, the reaction mixture is hydrogenated in an autoclave in the presence of 10 g of palladium black at 25 to 30 ° C. and 5 to 10 atmospheres for 2 to 2.5 hours.
The solution is filtered off from the catalyst, concentrated to 120 to 150 ml and left to stand in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are filtered off, washed with cold alcohol and dried at 50.degree. 75 g of almost colorless N-methyltetrahydroperparins are obtained; F: 59 to 600C. The product can be recrystallized from alcohol, whereupon a snow-white product is obtained; F: 62 to 64 C.
Example 5: 10 g of 6,7,3'.4'-tetraethoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol, the solution with 15.2 ml (10, 9 g ) Ethyl bromide is added and the reaction mixture is heated in a closed tube for 3 h on a water bath. The mixture is then cooled, the tube opened, the solution concentrated to 30 ml and cooled. The deposited crystals
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Ethanol, 8.0 g of pure product are obtained, F: 176 to 1770C.
With a longer reaction time and regeneration of the mother liquor, almost quantitative yields can be obtained.
The hydrobromide obtained in the above manner can be converted into the crystalline base in a customary manner; the easily decomposable base melts at 38 to 400C.
This free base can be converted into various addition salts with the corresponding acids. The phosphoric acid addition salt, which is easily soluble in water, melts at 134 to 138 C.
Example 6: 10 g of 6,7,3'.4'-tetraethoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are refluxed with 100 ml of anhydrous ethanol and 20.5 ml of ethyl iodide for 3 hours. The reaction mixture
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5 Ethyl iodide is stirred at room temperature for 20 minutes and then refluxed for a further 20 minutes. The reaction mixture is evaporated and the residue is crystallized from 96% ethanol. 12 g of N-ethyl-6, 7, 3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzyl-isoquinoline-hydroiodide are obtained, F: 184 to 1850C.
The product obtained is dissolved in a mixture of 100 ml of ethanol and 20 ml of water with gentle heating and hydrogenated in the presence of a platinum oxide catalyst at 5 to 10 atmospheres. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated to about M ml, made alkaline and the oil which has separated out is extracted with 60 ml of ether. The ethereal solution is dried, the solvent is distilled off and the dark red oil obtained as residue is dissolved in a little ethanol.
The solution is mixed with water until a precipitate begins to separate out. The mixture is left to stand in the refrigerator and then filtered off. In this way 5 g of crystalline N-ethyl-6,7,3'.4'-tetraethoxy-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are obtained, F: 36 to 390C.
Example 8: The mixture of 20 g of 6,7,3'.4'-tetraethoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisoquinoline, 200 ml of acetone and 40 ml of ethyl iodide is refluxed for 3 hours. Most of the solvent is evaporated and the residue is allowed to crystallize. The deposited crystals are filtered and recrystallized from ethanol. In this way, 18.3 g of N-ethyl-6, 7, 31, 41-tetra-ethoxy-1-benzyl-3,4-dihydroisoquinoline hydroiodide are obtained, F: 198 to 1990C.
The product obtained is hydrogenated in 350 ml of methanol, in the presence of 8 g of palladium-activated carbon catalyst, at 40 ° to 50 ° C. and 5 to 10 atm. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the reaction mixture is hydrogenated, the filtrate is evaporated and the residue is crystallized. It who-
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13.2 g of N-ethyl-6, 7, 3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline- hydroiodide obtained in this way, F: 174 to 1760C.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new isoquinoline derivatives of the general formula
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where R is hydrogen or an alkyl group, and their salts, d u r c h g e k e n n n z e i c h n e t that one 6,7,3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzylisoquinoline (Perparin) of the formula
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6, 7, 3 ', 4'-tetraethoxy-1-benzyl-3, 4-dihydroisoquinoline (formula IV) or compounds of formula III
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wherein R has the meaning given above, the latter reduced in an acidic medium, or their salts and quaternary salts and optionally alkylated the products obtained, and / or optionally converts the products obtained with mineral acids or organic acids into salts or from the salts obtained Releases bases.
2. The method according to claim, characterized in that the reduction is carried out with hydrogen in the presence of palladium as a catalyst.