DE1239315B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen - Google Patents

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12q-13

Α/Λ/

Nummer: 1 239 315

Aktenzeichen: H 46868IV b/12 q

Anmeldetag: 10. September 1962

Auslegetag: 27. April 1967

Die Erfindung betrifft die weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von l-Methyl-2-R-methylhydrazinen sowie deren Salzen gemäß Patent 1215725. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-Methyl-2-R-methylhydrazinen der allgemeinen Formel

CH₃ — NH — NH — CH₂ — R

in der R einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxyalkyl, verestertes oder veräthertes Hydroxyalkyl, Alkylthio, Aminoalkyl, Aminoalkoxy, Carbamoyl, Alkylsulfonyl, Acyl, Cyano, Methylhydrazinomethyl, Methylhydrazinoalkoxy, Methylhydrazinoalkylcarbonyl, Ureido, Thioureido, Acylamino, Amidino, Allophanoyl oder Guanidino substituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere der genannten Substituenten substituierten cycloaliphatischen oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- oder Benzylreste ersetzt sein können, in an sich bekannter Weise mit einer den Rest

R — CH2 —

abgebenden Verbindung, in der R' die gleiche Bedeutung wie R besitzt oder eine funktionelle Vorstufe von R darstellt, umsetzt oder ein Hydrazin der allgemeinen Formel

R' — CH₂

NH — NH₉

in der R' die angegebene Bedeutung hat und die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- oder Benzylreste substituiert sein können, methyliert, in den so erhaltenen Reaktionsprodukten gegebenenfalls R' in R umwandelt, alsdann gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in deren Additionssalze überführt.

R kann ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest mit folgenden Substituenten sein: Halogenatome, wie Fluor, Chlor; Hydroxyalkyl-, wie Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, niedrigmolekulare Alkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure oder mit Benzoesäure verestertes Hydroxyalkyl- mit niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppen; veräthertes Hydroxyalkyl-, wie Methoxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-; niedrigmolekulares Alkylthio-, wie Methylthio-, Butylthio-; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkylgruppen, z. B. Aminomethyl-, Methylaminoäthyl-, Dimethylaminomethyl-, Diäthylaminopropyl-, sowie Methyl-Verfahren zur Herstellung von substituierten
Hydrazinverbindungen

Zusatz zum Patent: 1 215 725

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.);
Dr. Dr. J. ReitstÖtter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5

Als Erfinder benannt:

Dr. Werner Bollag, Basel;
Dr. Hugo Gutmann, Reinach;
Dr. Ado Kaiser, Neu-Frenkendorf;
Dr. Balthasar Hegedüs, Binningen;
Dr. Albert Langemann, Basel;
Dr. Marcel Müller, Reinach;
Dr. Paul Zeller, Allschwil (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 29. September 1961 (11 355)

hydrazinoalkylaminoalkyl, z. B. 2-(Methylhydrazino)-äthylaminomethyl-; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkoxygruppen, z. B. 2-Amino-äthoxy-, 1-Methyl - 2 äthylamino - äthoxy-, 3 - Dimethylamino - propoxy-; Carbamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste tragen können, substituiert sein können, z. B. N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Isobutylcarbamoyl-, N-tert. Butylcarbamoyl-, N,N-Diisopropylcarbamoyl-, N-tert. Amylcarbamoyl-, N-tert. Octylcarbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl-, sowie N-(Hydroxyalkyl)-carbamoyl- (z. B. [Hydroxyäthyl]-

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carbamoyl-), N-(Alkylthioalkyl)-carbamoyl· (ζ. Β. [MethylthioäthylJ-carbamoyl-), N-(Carbamoylalkyl)-carbamoyl-(ζ. B. [Carbamoylmethyl] - carbamoyl-), N - (Alkylsulfonylalkyl) - carbamoyl- (z. B. [Methylsulfonyläthyl]-carbamoyl-), N-(Halogenalkyl)-carbamoyl-(z. B. [2-Chloräthyl]-carbamoyl· oder [2,2,2-Tr jfluoräthyl]-carbamoyl-), N - Alkenylcarbamoyl-(z. B. N-Allylcarbamoyl-), N-Aralkylcarbamoyl-(z. B. Benzylcarbamoyl-), Furfurylcarbamoyl-, N-Cycloalkyl-carbamoyl- (z. B. N-Cyclopropylcarbamoyl-), N-Alkylaminoalkyl)carbamoyl-(z. B. [2 - Methylaminoäthyl] - carbamoyl-), N - (Dialkylaminoalkyl)-carbamoyl- (z. B. [Diäthylaminoäthyl] - carbamoyl-), N - Methylhydrazinoalkyl -c arbamoyl-(z. B. [2-(2-Methylhydrazino)-äthyl]-carbamoyl-, Ν,Ν-Alkylencarbamoyl- (z. B. N,N-Tetramethylencarbamoyl- oder Ν,Ν-Pentamethylencarbamoyl-); Alkylsulfonylgruppen, z. B. Methylsulfonyl-; Acylreste von niedrigfnolekularen Alkansäuren, ζ. B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und von aromatischen Carbonsäuren, ζ. Β. Benzoyl-, Cyano-; (2-Methylhydrazino)-methyl-; Methylhydrazinoalkoxy-, z. B. 2-(2-Methylhydrazino)-äthoxy-; Methylhydrazinoalkylcarbonyl-, z. B. 2-(2-Methylhydrazino)-acetyl-; Ureidogruppen oder Thioureidogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionell Gruppen tragen, z. B. Methylureido-, Isopropylureido-, (Hydroxyäthyl)-ureido-, [2-(2-Methylhydrazino)-äthyl]-ureido-; Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Aminogruppe primär oder sekundär ist, z. B. Acetylamino-, Acetylmethylamino-, N - 2 - (2 - Methylhydrazino) - äthyl - acetylamino-, Pivaloylamino-, Alanylamino-, Succinimido-, Benzoylamino-, Phthalimido-, Nicotinoylamino-, Isonicotinoylamino-, (Methylisoxazolylcarbonyl)-amino-, (Methyloxazolylcarbonyl)-amino-; Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits funktioneile Gruppen tragen, z. B. Methylamidino-, Diisopropylamidino-, Cyclopropylamidino-, Phenylamidino-, Benzylamidino-, lsoxazolylamidino-, (Hydroxyäthyl)-amidino-; AlIophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, z. B. Allophanoyl-, 4-Methylallophanoyl-, 2-Isopropylallophanoyl-; Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktioneile Gruppen tragen, z. B. Methylguanidino-, Isopropylguanidino-; (Hydroxyäthyl)-guanidino-.

Unter diesen Verbindungen kommt den folgenden besondere Bedeutung zu :

l,3-Bis-(2-methyl-hydrazino)-propan,
l,4-Bis-(2-methyl-hydrazino)-butan,

l,3-Bis-(2-methyl-hydrazino)-2-methyl-propan,
l,4-Bis-(2-methyl-hydrazino)-buten-(2),
cis-l,2-Bis-(2-methyl-hydrazino)-cyclopropan,
trans-l,2-Bis-(2-methyl-hydrazino)-cyclopropan, l-Methyl-2,3-chlor-buten-(2)-yl-hydrazin.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen substituiertes Methylhydrazin mit einem den Rest R' abgebenden Mittel umgesetzt. Diese Substitutionsreaktion kann mit Hilfe der nachstehend angegebenen Mittel erfolgen:

1,2-Dibrom-äthan,
1,3-Dibrom-propan,

!,S-Dibrom-^-methyl-propan,

1,4-Dibrom-butan,

1,5-Dibrom-pentan,

l,3-Dibrom-2-methoxy-propan,
Bis-(2-bromäthyl)-äther,

Bromessigsäure-äthylester,

Bromacetanilid,

N-(2-Chloräthyl)-chloracetamid,

Chloracetonitril,
N,N-Bis-(2-chloräthyl)-äthylamin,

N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbaminsäure-benzylester,

N,N-Bis-(2-chloräthyl)-acetamid,

l,l-Bis-(2-chloräthyl)-harnstoff,
l,3-Bis-(2-chloräthyl)-harnstoff,

Chloraceton,

1,3-Dichlor-aceton,

l,4-Dibrom-buten-(2),

l,3-Dichlor-buten-(2),
l,2-Bis-(jodmethyl)-cyclopropan,

!.,S-Bis-ip-tolylsulfonyloxymethyty-cyclohexan.

Bei Verwendung von Dihalogenverbindungen kann die Umsetzung mit der zweimolaren Menge Methylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazinogruppen substituierte Verbindungen gewonnen werden. Vor der Einführung des Restes R' wird die Hydrazinverbindung zweckmäßig in ein Salz übergeführt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat in alkoholischer Lösung. Nach Entfernung des Alkohols wird das gebildete Salz vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, gelöst und mit dem den Rest R' abgebenden Mittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisation oder Destillation, gereinigt werden. Die Einführung des gewünschten Restes kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiell mit Schutzgruppen besetztem Methylhydrazin, z. B. 1-Methyl-l-acetyl-hydrazin, mit einer Carbonylverbindung und Reduktion des gebildeten Hydrazons erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.

Eine andere Ausführungsart der Erfindung besteht darin, daß man eine Hydrazinverbindung methyliert.

Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, nach den für die Einführung des Restes R' gegebenen Bedingungen durchgeführt. Die

Einführung der Methylgruppe kann auch durch Kondensation mit Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen.

Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.

In den Reaktionsprodukten können nötigenfalls Umwandlungen der Reste R' in R zu beliebigen Zeitpunkten erfolgen. So stellt man z. B. substituierte Carbamoylverbindungen vorteilhafterweise her, indem man eine ^-Methyl-l^-dicarbobenzoxyhydrazino)-alkansäure (z. B. 2 - [2 - Methyl -1,2 - dicarbobenzoxyhydrazinoj-essigsäure) — welche durch Verseifung des entsprechenden Methyl- oder Äthylesters leicht gewonnen werden kann — mit Aminen in an sich bekannter Weise amidiert. Man kann zu diesem Zweck die Säure in ein reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäure-monoestern), oder einen aktiven Ester (z. B. den Cyanmethylester). Man kann auch die Säure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.

Aus den nach diesen Methoden erhaltenen Carbamoylverbindungen werden eventuell vorhandene Schutzgruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydrogenolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff— Eisessig entfernt. Die dabei anfallenden Hydrobromide werden gewünschtenfalls in die freien Basen und bzw. oder in andere Salze umgewandelt.

Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man geeignete Aminoverbindungen acyliert. Die Acylierung erfolgt z. B. mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die anschließende Entfernung von Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse mit Bromwasserstoff in Eisessig. Aus denselben Zwischenprodukten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten sowie Guanidinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z. B. Methylisothioharnstoff-sulfat) zugänglich.

Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise, ausgehend von geeigneten Nitrilen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, über die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen werden die Amidine gewonnen. Man kann auch die Nitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylaminhydrochlorid oder Isopropylamintosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschließend die Schutzgruppen entfernen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfosäure, Maleinsäure und Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind Heilmittel mit cancerostatischer Wirkung. Sie hemmen das Wachstum von

ίο transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei den Walker-Tumoren der Ratte, Ehrlich-Carcinom der Maus, Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus als wirksam erwiesen. Außerdem bewirken diese Verbindungen einen Abbau von makromolekularer Disoxyribonukleinsäure in Lösung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 150 ml absolutem Alkohol gibt man 26 g l-Methyl-l,2-diacetyl-hydrazin. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 19 g 1,2-Dibrom-äthan 14 Stunden auf 160 bis 170°C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird auf Eiswasser

as gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein dickes Öl, das aus Äther—Essigester kristallisiert werden kann. Das l,2-Bis-(2-methyll,2-diacetylhydrazino)-äthan schmilzt nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 134° C.

2 g dieser Tetraacetylverbindung werden mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von etwas Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Lösung anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Man erhält farblose Kristalle. Nach dem Umlösen aus Alkohol schmilzt das l,2-Bis-(2-methyl-hydrazino)-äthandihydrochlorid bei 123 bis 124⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 3,45 g Natrium in 100 ml absolutem Alkohol gibt man 38 g l-Methyl-l,2-dibenzoyl-hydrazin und 15 g 1,3-Dibrom-propan. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. 29 g des erhaltenen glasartigen Produktes werden mit 150 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit wenig Wasser verdünnt, dann mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Lösung anschließend im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält sehr hygroskopische Kristalle. Das l,3-Bis-(2-methyl-hydrazino)-propandihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äthyläther bei 92 bis 95° C.

In analoger Weise können hergestellt werden:

1,4 - Bis - (2 - methyl - hydrazino) - butan - dihydroschlorid vom Schmelzpunkt 160 bis 162° C;

1,5 - Bis - (2 - methyl - hydrazino) - pentan - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 100 bis 120° C;

1,6 - Bis - (2 - methyl - hydrazino) - hexan - trihydro-

chlorid vom Schmelzpunkt 182 bis 184⁰C;

1,10- Bis- (2- methyl- hydrazino)- decan - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C.

Beispiel 3

In 100 ml absolutem Alkohol, worin 3,45 g Natrium gelöst sind, werden 38 g l-Methyl-l,2-dibenzoylhydrazin und 17,5 g Bis-(2-bromäthyl)-äther gegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluß. Es wird erkalten gelassen, der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid—Äthyläther 1:2 ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält ein dickes Öl, welches mit 200 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt wird. Nach dem Erkalten der Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält ein sehr hygroskopisches Hydrochlorid, das in 100 ml Wasser gelöst und durch 300 g eines stark basischen Kunstharz-Anionenaustauschers filtriert wird. Die so erhaltene wäßrige Lösung der freien Base wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der 2,2'-Bis-(2- methyl - hydrazino) - diäthyläther destilliert bei 78 bis 82°C/0,05 mm Hg; n%⁵ = 1,4736.

Beispiel 4

71,5 g l-Methyl-l^-dicarbobenzoxy-hydrazin werden in 125 ml 2n-Natriummethylatlösung gelöst. Dazu gibt man 29,7 g l,3-Dichlor-buten-(2) und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Eiswasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wäscht man mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt mit Vakuum ein. Der amorphe Rückstand wird in 250 ml Eisessig, der 33 % Bromwasserstoff enthält, gelöst und die Lösung 24 Stunden stehengelassen. Das 1-Methyl-2-[3-chlor-buten-(2)-yl]-hydrazin-dihydrobromid kristallisiert direkt aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Eisessig bei 104 bis 110⁰C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 113,5 g l-Methyl-l^-dicarbobenzoxy-hydrazin in 300 ml Dimethylformamid, die 9 g Natriumhydrid enthalten, werden 39,3 g 1,4-Dibrom-buten-(2) gegeben. Es wird 1 Stunde auf 80° C erhitzt und wie oben aufgearbeitet. Man erhält ein dickes Öl, das mit 600 ml Eisessig, der 33 % Bromwasserstoff enthält, 24 Stunden stehengelassen wird. Das l,4-Bis-(2-methyl-hydrazino)-buten-(2)-dihydrobromid fällt aus und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol—Wasser bei 192 bis 194° C.

Beispiel 6

55

Zu 6 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 bis 30° C eine Lösung von 63,5 g l-Methyl-l,2-dibenzoylhydrazin in 160 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 34 g trans-l,4-Bis-(brommethyl)-cyclohexan in 35 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 15 Stunden auf 55° C. Der größte Teil des Dimethylformamids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf 1 n-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der Äther-Methylenchlorid-Extrakt wird mit 1 η-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äthyläther. Das so erhaltene kristalline l,4-Bis-[(2-methyl-l,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan schmilzt bei 167 bis 175° C.

45 g des erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch aus 250 ml Essigsäure und 250 ml konzentrierter Salzsäure 2¹J₂ Stunden in Stickstoffatmosphäre gekocht. Das auskristallisierte Produkt wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit konzentrierter Salzsäure und mit Äthyläther gewaschen und aus Methylalkohol— Äthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des trans-l,4-Bis-(2-methyl-hydrazino)-methyl-cyclohexans schmilzt bei 190 bis 191° C.

Beispiel 7

Zu 24 g Natriumhydrid in 400 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 bis 30°C eine Lösung von 254 g l-Methyl-l,2-dibenzoylhydrazin in 650 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 227 g cis-l,2-Bis-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-cyclohexan in 600 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 20 Stunden auf 75 bis 80°C. Der größte Teil des Dimethylformamids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf 1 η-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der Äthyläther - Methylenchlorid - Extrakt wird mit 1 η-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende cis-l,2-Bis-[(2-methyl-l,2-dibenzoylhydrazino)-methyl]-cyclohexan, ein zähes Öl, wird ohne weitere Reinigung in 2,7 1 Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 530 g Kaliumhydroxid in 475 ml Wasser 15 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxid gesättigt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxid getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende eis -1,2 - Bis - (2 - methyl - hydrazino) - methylcyclohexan wird durch fraktionierte Destillation gereinigt. Das Destillat ist ein farbloses Öl vom Siedepunkt 91 bis 93°C/0,02 mm Hg.

Wird die Base in alkoholischer Lösung mit einer alkoholischen Lösung von 2 Äquivalenten Oxalsäure versetzt, so kristallisiert das Dioxalat aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Alkohol bei 160 bis 162⁰C.

In analoger Weise können hergestellt werden:

trans -1,2 - Bis - [(2 - methyl - hydrazino) - methyl]-cyclohexan; Siedepunkt 89 bis 90°C/0,04mm;

eis -1,3 - Bis - [(2 - methyl - hydrazino) - methyl] - cyclohexan; Siedepunkt 95 bis 98°C/0,01 mm.

Beispiel 8

Zu 6,3 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 bis 30⁰C eine Lösung von 67 g l-Methyl-l,2-dibenzoyl-hydrazin in 170 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 40 g transl,2-Bis-(jod-methyl)-cyclopropan in 50 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 2 Stunden auf 40⁰C. Der größte Teil des Dimethylformamids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf 1 η-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der

Äthyläther - Methylenchlorid - Extrakt wird mit 1 η-Natronlauge, Wasser, 5°/₀ Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende trans -1,2 - Bis - [(2 - methyll,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-cyclopropan, ein zähes Öl, wird ohne weitere Reinigung in 800 ml Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 65 g Kaliumhydroxid in 60 ml Wasser 16 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff gekocht. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxid gesättigt und ausgeäthert. Die Äthylätherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxid getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-l,2-Bis-[(2-methylhydrazino)-methyl]-cyclopropan wird durch Destillation gereinigt. Man erhält es so als farbloses Öl vom Siedepunkt 88°C/0,04mm Hg. Beim Abkühlen erstarrt es zu einer Kristallmasse, die bei etwa 30° C schmilzt.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 8 kann das cis-l,2-Bis-[(2-methylhydrazino)-methyl]-cyclopropan vom Siedepunkt 74°C/ 0,02 mm Hg hergestellt werden.

Das als Ausgangsprodukt benötigte trans- bzw. cis-Bis-(jod-methyl)-cyclopropan war wie folgt hergestellt worden: Cyclopropan-l^-dicarbonsäure-diäthylester wird in Äther mit Lithiumaluminiumhydrid zum l,2-Bis-(hydroxymethyl)-cyclopropan reduziert. Dieses wird in Pyridin bei — 5 bis —10 ⁰C mit p-Toluolsulfochlorid behandelt, wobei l,2-Bis-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-cyclopropan entsteht (trans-Form: Schmelzpunkt 76 bis 76,5⁰C; cis-Form: Schmelzpunkt 88 bis 89°C). Aus den Toluolsulfonsäureestern entstehen beim Kochen mit NaJ in Aceton die entsprechenden Jodide: trans-l,2-Bis-(jod-methyl)-cyclopropan, Schmelzpunkt 10 bis H⁰C; cis-l,2-Bis-(jodmethyl)-cyclopropan, Schmelzpunkt 59 bis 60⁰C.

Beispiel 10

Zu einer auf 20° C abgekühlten Lösung von 12,5 g Natrium in 520 ml absolutem Methylalkohol werden auf einmal 71 g l-Methyl-l,2-diacetyl-hydrazin, vermischt mit 50 ml absolutem Äthylalkohol, und unmittelbar danach 80 g Bromessigsäure-äthylester gegeben. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das auf 20⁰C abgekühlte Gemisch mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einem Gemisch aus 700 ml Chloroform und 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird destilliert. Nach einem kurzen Vorlauf geht das 1 - Methyl - 1,2 - diacetyl - carboäthoxymethyl hydrazin bei 116°C/0,01 mm Hg als nahezu farbloses Öl über; nf = 1,4652.

20 g der oben beschriebenen Diacetylverbindung werden in 150 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure unter Stickstoff I¹I₂ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die gelbe Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Wasser—Methanol umkristallisiert. Das 1-Methyl-2-carboxymethyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 168⁰C.

Beispiel 11

73,1 g l-Methyl-l^-diacetyl^-carboäthoxymethylhydrazin werden in 300 ml absolutem Methylalkohol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wird. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 200 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden ίο bei 2O⁰C gehalten, dann im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand dreimal aus Methylalkohol— Wasser umkristallisiert. Das l-Methyl-2-carbamoylmethyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 165⁰C.

Beispiel 12

Zu einer auf 10° C abgekühlten Suspension von 4,6 g Natriumhydrid in 300 ml absolutem Dimethylformamid werden auf einmal 62,8 g l-Methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 100 ml absolutem Dimethylformamid und unmittelbar danach 43 g Bromacetanilid in 100 ml absolutem Dimethylformamid gegeben.

Das Gemisch wird darauf 4 Stunden auf 100°C erhitzt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Wasser (300 ml) und Chloroform (700 ml) ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Methylalkohol aus.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt das l-Methyl-l^-dicarbobenzoxy-2-[(phenylcarbamoyl)-methyl]-hydrazin bei 103 bis 109° C.
44,7 g der oben beschriebenen Dicarbobenzoxy-Verbindung werden in 200 ml Methanol über 5 g Palladiumkohle (5°/₀) unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit ätherischer Salzsäure auf pH 3 gestellt und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem öligen Rückstand kann durch mehrmaliges Umlösen aus Methanol—Methyläther das l-Methyl-2-[(phenylcarbamoyl)-methyl]-hydrazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 176° C isoliert werden.

Beispiel 13

21g l-(p-Toluolsulfonyloxy)-hexin-(5) werden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und innerhalb von 20 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 16,8 g Natriumdiacetyl-methylhydrazin in 40 ml absolutem Dimethylformamid bei 70°C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 70°C gerührt, abgekühlt und nach Zugabe von 3,5 ml Eisessig bei 12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 300 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das 1,2-Diacetyl- 1-methy 1-2 - (hexin-(5)-yl)-hydrazin ist ein farbloses Öl. Kp.₀,₀„ = 139°C; nf = 1,4868.

12 g l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(hexin-(5)-yl)-hydrazin werden in 25 ml Methylalkohol gelöst und unter Umschütteln in ein Gemisch aus 0,82 g Quecksilberoxid, 0,33 ml Bortrifluoridätherat, 16,5 mg Trichloressigsäure und 1,65 ml Methylalkohol so eingetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50⁰C nicht

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übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 100 ml 2n-Schwefelsäure zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit 100 ml Wasser und mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 12 Torr eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(5-oxohexyl)-hydrazin ist ein farbloses öl. Kp.₀₀₄ = 151°C; «?? = 1,4784.

10,5 g l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(5-oxo-hexyl)-hydrazin werden in 50 ml 25 °/_oigem wäßrigem Ammoniak und 40 ml Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel (etwa 3 g) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von 975 ml Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Methylalkohol wird darauf unter vermindertem Druck soweit als möglich abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1,2-Diacetyl -1 - methyl - 2 - (5 - amino - hexyl) - hydrazin kann ohne weitere Reinigung in 1 -Methyl-2-(5-amino-hexyl)-hydrazin übergeführt werden.

8 g l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(5-amino-hexyl)-hydrazin werden in 100 ml 2n-Salzsäure in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschließend eingedampft. Der kristalline Rückstand wird dreimal aus Methylalkohol umkristallisiert. Das erhaltene reine l-Methyl-2-(5-aminohexyl)-hydrazin-bis-hydrochlorid ist extrem hygroskopisch. Das Dioxalat dieser Verbindung bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 129 bis 131⁰C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(p-Toluolsulfonyloxy)-hexin-(5)war wie folgt hergestellt worden:

20 g Hexin-(5)-ol-(l) werden in 30 ml absolutem Benzol gelöst und bei —5°C unter Rühren in eine Lösung von 42 g Toluolsulfochlorid in 150 ml absolutem Pyridin eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend weitere 15 Stunden bei — 10⁰C gerührt, dann auf 500 g Eis gegossen und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die einzelnen Extrakte werden zweimal mit je 300 ml 2n-Salzsäure, einmal mit 200 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das l-(p-Toluolsulfonyloxy)-hexin-(5) ist ein farbloses Öl. Kp.₀₁ = 148°C; r/S = 1,5128.

Beispiel 14

28 g l-(p-Toluolsulfonyloxy)-octin-(7) werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 22,6 g Natrium-diacetyl-methyl-hydrazin in 50 ml absolutem Dimethylformamid bei 70⁰C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 70⁰C gerührt, abgekühlt und nach Zugabe von 5 ml Eisessig bei 12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 300 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird durch Destillation gereinigt. Das 1,2-Diacetyll-methyl-2-(octin-(7)-yl)-hydrazin ist ein farbloses ÖL Kp._0>15 = 148°C; i# = 1,4826.

17,7 g l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(octin-(7)-yl)-hydrazin werden in 37 ml Methylalkohol gelöst und unter Umschütteln in eine Mischung von 24,3 mg Trichloressigsäure, 2,43 ml absolutem Methylalkohol, 1,21 g Quecksilberoxid und 0,49 ml Bortrifluoridätherat so eingetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50⁰C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 150 ml 2n-Schwefeisäure zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und bei 12 Torr eingedampft.

Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das l,2-Diacetyl-l-methyl-2-(7-oxo-octyl)-hydrazin ist ein farbloses Öl. Kp._{0 07} = 156 bis 158⁰C; n²i = 1,4756.

14,4 g 1,2 - Diacetyl -1 - methyl - 2 - (7 - oxo - octyl - hydrazin werden in 144 ml 2normaler wäßriger Salzsäure in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wird bei 12 Torr im Wasserbad (4O⁰C) eingedampft. Der kristalline Rückstand wird dreimal aus Methylalkohol—Äther umkristallisiert. Das l-Methyl-2-(7-oxo-octyl)-hydrazin-dihydrochlorid bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 120 bis 123 ⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(p-Toluolsulfonyloxy)-octin-(7) war wie folgt hergestellt worden:

10,3 g l-Hydroxy-octin-(7) werden in 12 ml absolutem Toluol gelöst und bei —5 bis — 10⁰C unter Rühren in eine Lösung von 16,9 g p-Toluolsulfochlorid in 60 ml absolutem Pyridin innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend weitere 16 Stunden bei -12⁰C gerührt, dann auf 500 g Eis gegossen und mit Benzol erschöpfend extrahiert. Die Benzolauszüge werden dreimal mit je 250 ml 2normaler wäßriger Salzsäure, einmal mit 500 ml Wasser und einmal mit 250 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 12 Torr eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das l-(p-Toluolsulfonyloxy)-octin-(7) ist ein farbloses Öl. Κρ·ο,ο7 = 160 bis 162°C; n² _D" = 1,5099.

Beispiel 15

Eine Lösung von 2,3 g Natrium in 150 ml absolutem Äthylalkohol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einer Lösung von 33 g 1,2-Dicarbobenzoxymethylhydrazin in 100 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Noch vorhandene Reste von Äthylalkohol werden bei 4O⁰C unter vermindertem Druck entfernt. Die schwachgelbe Lösung wird anschließend innerhalb einer halben Stunde bei 5 bis 10⁰C unter Rühren in eine Lösung von 45,2 g Hexyhydrophthalalkohol-bis-tosylat in 100 ml absolutem Dimethylformamid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 6O⁰C gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden jeweils dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt,

über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende zähe gelbe Öl wird in 90 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 120 ml Petroläther an 900 g Kieselsäuregel adsorbiert. Die Säule wird mit 5 1 Benzol eluiert. Das nach Abdampfen des Eluats zurückbleibende cis-2-(l,2-Dicarbobenzoxy) - methylhydrazinomethyl - hexahydrobenzylalkohol-tosylat, ein zähes gelbes Öl, wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

7,5 g Kaliumcyanid werden in 18 ml Wasser in der Wärme gelöst und mit 80 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird anschließend unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in eine Lösung von 22,8 g eis - 2 - (1,2 - Dicarbobenzoxy) - methylhydrazinomethylhexahydrobenzylalkohol-tosylat in 70 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 70⁰C gerührt, dann auf 500 g Eis gegossen und mit 400 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende cis-2-(l,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazinomethyl-hexahydrophe- nyl-essigsäurenitril, ein zähes gelbes Öl, wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

8,2 g cis-2-(l,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazinomethyl-hexahydrophenyl-essigsäurenitril werden in 100 ml Methylalkohol gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 0,5 g 5°/_oiger Palladiumkohle geschüttelt. Die Reaktionslösung wird nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff vom Katalysator abgetrennt und sofort mit einer Lösung von 1,5 g wasserfreier Oxalsäure in 15 ml Methylalkohol versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt eine glasige Masse. Diese wird in 100 ml Äthylalkohol aufgekocht und heiß nitriert. Ein sich beim Erkalten abscheidendes gallertartiges Produkt wird abgetrennt und verworfen. Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das cis-2-Methylhydrazinomethyl-hexahydrophenyl-essigsäurenitril bildet nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol farblose Kristalle, die bei 115 bis 117°C schmelzen.

Beispiel 16

25 g ω - (1,2 - Dicarbobenzoxy) - methylhydrazinoundecansäure werden, wie im Beispiel 15 angegeben, in das Säurechlorid übergeführt, in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren in ein Gemisch aus 8 g 2-Aminobenzthiazol und 5 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Benzol eingetragen. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 200 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das co-(l,2-Dicarbobenzoxy) - methylhydrazino - undecanoyl - aminobenzthiazol, ein gelbliches Öl, kristallisiert beim Stehen aus. Die durch Digerieren mit Äther—Petroläther erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 66 bis 68⁰C.

5 g ω-(1,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazino-undecanoyl-aminobenzthiazol werden in 10 ml 30⁰/₀iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur gelöst. Der sich im Verlauf von 6 Stunden abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit 15 ml Eisessig gewaschen und aus Äthylalkohol—Acetonitril (1: 1) umkristallisiert. Das co-Methylhydrazino-undecanoyl-2-aminobenzthiazol bildet farblose Kristalle, die nach erneutem Umkristallisieren bei 166 bis 167 ⁰C schmelzen.

Beispiel 17

35 g ω - (1,2 - Dicarbobenzoxy) - methylhydrazinoundecansäure werden, wie im Beispiel 16 angegeben, in das Säurechlorid übergeführt, in siedendem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 g Harnstoff 16 Stunden unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Der nicht umgesetzte Harnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit je 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dreimal mit je 50 ml Wasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das co-(l,2-Dicarbobenzoxy) - methylhydrazino - undecanoylharnstoif ist ein zähes gelbes Öl, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

15 g co-(l,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazino-undecanoylharnstoff werden in 75 ml 30°/₀iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur gelöst. Der sich nach mehrstündigem Stehen abscheidende kristalline Niederschlag wird mit 30 ml Eisessig und 30 ml Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Der co-Methylhydrazino-undecanoylharnstoff, ein feines farbloses Pulver, bildet nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol schwach hygroskopische Kristalle, die bei 154 bis 164° C schmelzen.

Beispiel 18

Eine Lösung von 1 g Natrium in 70 ml absolutem Äthylalkohol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einer Lösung von 15 g 1,2-Dicarbobenzoxy-methylhydrazin in 100 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Noch vorhandene Reste von Äthylalkohol werden bei 40° C unter vermindertem Druck entfernt. In die schwachgelbe Lösung werden anschließend unter Rühren 15,4 g Ν-ω-Bromdecyl-N'-phenylharnstoff eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 70⁰C erhitzt, darauf in 300 ml Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der N - ω - (1,2 - Dicarbobenzoxy) - methylhydrazino - decyl-N'-phenylharnstoff, ein zähes gelbes Öl, wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

13 g N-co-(l,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazinodecyl-N-phenylharnstoff werden in 40 ml 30°/₀iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig gelöst. Die sich nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylalkohol— Acetonitril umkristallisiert. Der N-(co-Methylhydrazino)-decyl-N'-phenylharnstoff bildet farblose Kristalle, die bei 112 bis 118°C schmelzen.

Die Schutzgruppen können auch hydrogenolytisch wie folgt abgespalten werden:

13 g N-ω-(1,2-Dicarbobenzoxy)-methylhydrazinodecyl-N-phenylharnstoff werden in 100 ml Methylalkohol gelöst und mit 1 g 5°/_oiger Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Innerhalb 3 Stunden werden 470 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat wird nach Zugabe von 2,5 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml Methylalkohol zur Trockne eingedampft. Der Rück-

stand wird aus Methylalkohol umkristallisiert. Das N - (ω - Methylhydrazino) - decyl - N' - phenylharnstoffoxalat bildet farblose Kristalle, die bei 122 bis 125 ⁰C schmelzen.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Ν-ω-Bromdecyl-N'-phenylharnstoff war wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 26,5 g ω-Brom-undecansäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende, leicht gelbgefärbte Öl wird anschließend in 100 ml absolutem Toluol aufgenommen und nach Zugabe von 7,2 g Natriumazid (aktiviert nach Thiele) 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Dabei werden 2,21 Stickstoff freigesetzt. Das braune Reaktionsgemisch wird filtriert, die klare Lösung wird mit 10 g frisch destilliertem Anilin versetzt und kurz auf 8O⁰C erwärmt. Das sich nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur abscheidende Kristallisat wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Der in farblosen Nadeln anfallende N-co-Bromdecyl-N'-phenylharnstoff schmilzt nach erneutem Umkristallisieren bei 93 ⁰C.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte ist nicht Gegenstand der Erfindung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von l-Methyl-2-R-methylhydrazinen sowie deren Salzen gemäß Patent 1 215 725, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-Methyl-2-R-methylhydrazinen der allgemeinen Formel

   CH₃ — NHNH — CH₂ — R

   in der R einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Halogen, Hydroxyalkyl, verestertes oder veräthertes Hydroxyalkyl, Alkylthio, Aminoalkyl, Aminoalkoxy, Carbamoyl, Alkylsulfonyl, Acyl, Cyano, Methylhydrazinomethyl, Methylhydrazinoalkoxy, Methylhydrazinoalkylcarbonyl, Ureido, Thioureido, Acylamino, Amidino, Allophanoyl oder Guanidino, einen durch einen oder mehrere der genannten Substituenten substituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere der genannten Substituenten substituierten cycloaliphatischen oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- oder Benzylreste substituiert sein können, in an sich bekannter Weise mit einer den Rest

   R' — CH₂ —

   abgebenden Verbindung, in der R' die gleiche Bedeutung wie R besitzt oder eine funktionelle Vorstufe von R darstellt, umsetzt oder ein Hydrazin der allgemeinen Formel

   R' — CH₂- NHNH₂

   in der R' die angegebene Bedeutung hat und die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- oder Benzylreste substituiert sein können, methyliert, in den so erhaltenen Reaktionsprodukten gegebenenfalls R' in R überführt, alsdann gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in deren Additionssalze umwandelt.

   709 577/342 4.67 © Bundesdruckerei Berlin