DE1768100C2 - Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

und deren Saize mn pharmakoiogisch verträglichen Säuren, in welcher sämtliche Substituenten Wasserstoff, R, und R2 auch eine Methylgruppe,
R3 auch eiae Alkyl-, eine Alkoxyalkyl-, ame Alkylthioalkyl- oder eine Aikylsulfmalkylgruppe mit bis zu je 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, wenn Rj, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, auch eine Cyclobexylgruppe, oder wenn Rt, R2, R5 uni Uc Wasserstoff und R4 ein4ständiges Fluoratom, auch eine Cyclopropylgruppe, R4, R5 und R6SUChJe ein Hai' ■■- τ ,se Alkyl-, Alkoxy-oderAlkylthiogrup^emiibiszujeoKohleiistoflatomen, eine Benzyloxy-, Hyd. * oder Dialkylaminogruppe, in der die Alkylgruppe bzw. -gruppen 1
oder 2 Kohlenstoffatome /· enthalten, eine Nitrilgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedem. λ
können und zwei der Sub;.4"' .χ a X5 und R6 weiter je eine m-Nitrogruppe oder zusammen eine Trimethylen-, eine Methylendioxy-, eine Äthyiendioxy-, eine Benzo-, Pyridino-, Indeno-1.2- oder eine 1,4-Benzoxthiioco-2 J-gruppe darstellen können, wobei R5 und R6 jedoch kein o-Chloratom und R!s P?5 R3 und R4 kein Wasserstoffatom darstellen dürfen, wenn die Salzkomponente
Chlorwasserstoffsäure ist,
Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben interessante phannakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine sehr starke zentrale Wirksamkeit auf, die sich sowohl in einer antidepressiven Wirkung, die gegebenenfalls durch Monoaminooxydase-Hemmung verursacht sein kann, als auch in einer sedativen oder antikonvulsiven Wirkung äußern kann.
Insbesondere diejenigen Verbindungen nach der Erfindung, ;n denen sowohl R, als auch R2 ein Wasserstoffatom darstellen, haben eine starke Wirksamkeit und sind besonders bevorzugt.
Die monoaminooxydase-hernmende Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde bei Versuchen gefunden, in denen fünf männlichen Albincmäusen eine bestimmte Menge einer Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren 2S0 mg/kg Tryptamin-hydrochlorid subkutan eingespritzt Diese Menge führte bei einigen Tieren, weiche die Versuchsverbindung empfangen hatten, zum Tode, bei den nicht behandelten blieb sie uh:;e Wirkung. 18 Stunden nach der Verabreichung des Tryptamin-hydrochlorids wurde bestimmt, wieviele der behandelten Tiere gestorben waren. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 ermittelt.
Die antidepressive Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde im Tetrabenazinversuch bestimmt Dabei wurde fünf männlichen Aibinomäusen eine bestimmte Menge der Versuchsve'bindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren 80 mg/kg Tetrabenaz'n subkutan gespritzt Nach abermals 45 Minuten wurde das Ausmaß der Ptosis bestimmt und mit der Ptosis von Tieren verglichen, die nur Tetrabenazin empfangen hatten. Aus den Ergebnissen wurde die ED30 ermittelt.
Die sedative Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Hexobarbitalschlafversuch gefunden. Bei diesem Versuch wurde eine Versuchsverbindung j0 Minuten bzw. 60 Minuten vor einer gerade nicht narkotischen Dosis Hexobartilal (3G mg/kg) intravenös bzw. oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit des Stoffs war die Induktion der Narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die ED50 errechnet.
Die antikonvulsive Wirkung von erfin&ungsgemäßen Verbindungen gegen Elektroschock wurde be: weiblichen Mausen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchs verbindung bestimmt.
Der Einfluß von Verbindungen auf die konvulsive Wirkung einer intravenös verabreichten Dusis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde gleichfalls bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer bzw. 60 Minuten nach oraler Verabreichung einer Verbindung bestimmt.
Bei antidepressiven Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich insbesondere zur Verwendung in der Therapie neurotischer und psychotischer Störungen, insbesondere des depressiven Syndroms, und auch für die Behandlung psychosomatischer Strengen. Die Stoffe körnen depressiven Patienten denn auch als Psychostimulans verabreicht werden.
Die sedativen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet zur Verwendung als Ataraktikum. Sie können erfolgreich tür die behandlung schwacher psychoneurotischer Erscheinungen benutzt werden.
Die antikonvulsiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Verwendung finden.
Die Verbindungen können, nachdem sie in eine geeignete Verabreichungsform gebracht worden sind, auf übliche Weise verabreicht werden. Sie können gespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden. Geeignete yerabreicnungsformcn sind u. a. Injeklions/lüssigkeiten, PiiJen, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pulver.
Die Art und Weise, die Menge und die Häufigkeit der verabreichten Stoffe werden bei jedem Patienten verschieden sein, u. a. hängen sie vom Grad der Erkrankungen bzw. Störungen ab. Es dürfte dem behandelnden Arzt im allgemeinen keine Mühe kosten, für einen bestimmten Patienten die richtige Therapie zu finden.
Die Dosierung sedativer und antidepressiver Verbindungen beträgt im allgemeinen für Erwachsene 10 bis 500 mg täglirh. In der Regel dürfte eine Menge von 10 bis 150 mg genügen.
Antikonvulsiva gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Dosierungen von 100 bis 500 mg täglich verabreicht
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach in der Pharmazie üblichen Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden, z. B. dadurch, daß ein Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in ihnen gelöst wird.
Als solche kommen die üblichen Träger in Betracht, z. B. Wasser, das gegebenenfalls, z. B. mit Hilfe von Kaihsalz, isotonisch mit Blut gemacht worden ist, Glycerin, Kreide, Caiciumphosphat, Milchzucker, Puderzucker und CalciumcarbonaL A!s Quellmittel können in Tabletten und Dragees z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Pfeilwurzstärke (Amylum marantae), Carboxymethylcellulose, Gelatine und Akaziengummi verwendet werden.
Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und Calciumstearat sowie Stearinsäure Verwendung finden. Oral zu verabreichende Präparate können weiter Geschmacksstoffe, wie Zucker oder Vanilleextrakt, enthaften.
Als Konservierungsmittel können z. B. Propyl-p-hydroxy-benzoai und Benzylalkohol benutzt v/erden. Die Präparate können weiter oberflächenaktive Stoffe, wie Mono-, Di- und Tri-ester höherer Fettsäuren, enthalten.
Als Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säuren, mit denen die Verbindungen Salze bilden können, seien Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, ferner andere anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Weinsäure und Gallussäure, erwähnt.
Die eriindungsgemäßen Verbindungen können gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Oximäther der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel II
in der R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen ;nd in der M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formet III
25
30
X-CH2-CH-N
(HD
35
zweckmäßig zwischen 0°C und 500C umsetzt, in der R2 die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, oder eine Tosyioxygruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatcm, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt, und nach der Kupplungsreaktion die Schutzgruppe Y durch Hydrolyse abspaltet, bzw.
b) eine Verbindung der Formel IV
(IV)
worin Rj, R4, Rj und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel V
45
50
H2N-O-CH2-CH-N
(V) 55
umsetzt, in der R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Wasserstoffatom, eine Aikoxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgrupps darstellt, und nach der Kupplungsreaktion die Schutzgruppe Y
c) ein Oxim der Formel IV (M = H) in üblicher Weise mit einem Imin der Formel VI
CH2
\
CHR2
N Ri
(VI)
65
C=N-O-CH2-CH-X
17 68 1OO
umsetzt, in der R', eine Acylgruppe darstellt, die nach der Reaktion durch Hydrolyse abgespalten wird, bzw. d) eine Verbindung der Formel VII
(Vni
in der R2, R3, Ri, Rj und R6 die zuvor angegebene Bedeutungen besitzen und
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, oder eine Tosylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Methylamin umsetzt.
Die Reaktion gemäß Reaktionsfolge a) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind u. a. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, und Äther, wie Dioxan und Dimethylglykoläther.
Wenn M in der Formel II ein WasserstofTatom darstellt, kann es sich empfehlen, dem Reaktionsgemisch einen Säurebinder zuzusetzen. Geeignete Säurcoinder sind u. a. Alkoholate, Kalium- und Natriumcarbonat, tertiäre Amine oder Pyridin.
Die Oxime der Formel II lassen sich auf üMiche Weise mit Hilfe von Hydroxylamin aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen herstellen. Die Oximate sind dadurch aus den Oximen herstellbar, daß diese, gegebenenfalls in alkoholoschcr Lösung, einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoholat oder -hydroxid in Alkohol zugesetzt werden.
Auch die Reaktion gemäß Reaktionsfolge b) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Solche Lösungsmittel sind u. a. Alkohole, Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder deren Gemische. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Reaktion gemäß Reaktionsfolge c) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ. Β Dioxan oder Benzol, erfolgen.
Die Reaktion gemäß Reaktionsfolge d) kann z. B. in Alkoholen durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel VII lassen sich dadurch erhalten, daß Oxime der Formel II' (M = H) in Gegenwart eines Säurebinders ■■nit einer Halogenverbindung der Formel VIII
HaI-CH2-CH-X (VHI)
35 I
R2
umgesetzt werden, in der X die gleiche Bedeutung hat wie in der Forme! VII und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt.
Wenn in der Formel II ein Substituent oder mehrere Substituenten R,, R5 und R6 eine Amino- oder Dialkylaminogruppe bzw. eine Hydroxylgruppe darstellen, werden diese vorzugsweise durch eine Acyl- bzw. Benzylgruppe geschützt, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden kann.
Ausführungsbeispiele
I. 4'-Methyi-0-(2-aminoäthvl)-acetophenonoxim · HCl
Eine Lösung von 3,23 g O-(2-Aminoäthyl>hydroxylamin-dilhydroxochlorid und 3,35 g4'-Methylacetophenon in einem Gemisch aus 15 ml Pyridin und 30 ml absolutem Äthanol wurde 2 Stunden an einem Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, nachdem er in etwas Wasser gelöst worden war, dreimal mit Diäthyläther gewaschen. Der gewaschenes Lösung wurde 30 ml 2 α Natronlauge zugesetzt und das Ganze dreimal mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem da« Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Aus dieser neutralisierten Lösung kristallisierte nach Zusatz von Äther das Hydrochlorid von 4'-MethyKH2-aminoäthyI)-acetophenonoxim aus. Das Produkt wurde abermals aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther kristallisiert. Schmelzpunkt I83-185°C, Ausbeute 47%.
2. O-(2-Ammoäthyl)-3',4'-ätny!endioxyacetophenonoxim - HCI
4,8 g 3',4'-ÄthyIendioxyacetophenonoxim wurde einer Lesung von 0,100 Mol Natrium (2,30 g) in 75 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Das Oxim löste sich. Dann wurde 0,050 Mol 2-Bromäthylaminhydrobromid (10,25 g) zugesetzt Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Dann wurde vom gebildeten NaBr abgesaugt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Rückstand wurde :n Wasser (50 ml) und Äther (50 ml) gelöst und die Wasserschicht wurde abgetrennt Die Ätherschicht wurde zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Im Vakuum wurde der Äther entfernt, wobei sich ein Öl ergab. Dieses Öl wurde in etwa 20 ml absolutem Alkohol gelöst und mit alkoholischer SaIz-
säure angesäuert. Nach lusatz von Äther kristallisierte das HCl-SaIz aus. Nach Abkühlen wurde der kristalline Stoff abgesaugt. Nach Kristallisation aus Alkohol war der Schmelzpunkt ^93-2060C, Ausbeute 33%,
Ausgangsmalerial S
3a. O-(2-Bromäthyl)-4'-methylhexanophenonoxim
In einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wurde 20,5 g 4'-Methylhexanophenonoxim gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren bei 2O0C einem Gemisch aus 60 ml 1,2-DibiOmäthan und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 65°C erwärmt und 16 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde nach Zusatz von 200 ml Wasser mit Chloroform (2-100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und dann im Kochvakuum (7 · 10"" bar) destilliert. Das Destillat (Siedepunkt 111-1140C bei 7 · 10" bar) enthielt außer 4'-Methylhexanophenonoxim das O-(2-Bromäthy!)-4'-methylhexanop 'enonoxim.
Erfindung
3b. O-(2-Aminoäthyi)-4'-methvlhexanophenonoxim · HCI
Eine Lösung von 9,0 g der gemäß Beispiel 3a erhaltenen destillierten Bromverbindung in 50 ml Äthanol wurde mit 50 ml konzentriertem Ammoniak gemischt. Das Gemisch wurde in einem verschlossenen Gefäß 16 Stunden bei 65°C gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 50 ml Diäthyläther gemischt und dann dreimal mit je 20 ml η Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 50 ml Äther gewaschen, dann mit 40 ml 2 π Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Ölrückstand im Hochvakuum destilliert. Das Destillat (Siedepunkt 121-122°C bei 0,4 mbar) wurde in 25 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 2 η äthanolischer ■ Salzsäure neutralisiert, wodurch der in der Überschrift genannte Stoff auskristallisierte. Nach Kristallisation aus Äthylacetat war der Schmelzpunkt 97-98°C, Ausbeute 60%.
Ausgangsmaterial
35 •»a. CM2-p-ToIuolsulfonyloxyJ thyl)-4'-methyIpropiophenonoxim
Einer Lösung von 13,8 g O-(2-Hydroxyäthyl)-4'-meth> iropiophenonoxim, das aus 4'-Methylpropiophenonoxim und Äthylenoxid unter der Einwirkung von Lithtumäthanolat in Äthanol synthetisiert worden war, in 20 ml Pyridin wurde unter Rühren und Kühlen in Eiswasser 12,7 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten unter Kühlen und anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus 90 g Eis und: 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde dreimal mit je 50 ml Benzol e strahiert Die benzolische Lösung wurde mit 2 π Salzsäure und danach mit verdünnte; Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nachdem die Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus i5 ml Benzol und 55 ml Petroläther kristallisiert
Erfindung
50 4b. O-(2-Aminoäthyl)-4'-methyIpropiophenonoxi.a · HCl
Eine Suspension von 3,6 g der gemäß Beispiel 4a hergestellten Verbindung in 190 ml konzentriertem Ammoniak und 100 rtil Äthanol wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 7 Stunden bei 800C in einem Autoklav geschüttelt Der Ammoniaküberschuß und ein Teil des Lösungsmittels wurden im Vakuum abdestilliert, bis der Rückstand sich trübte. Dieser Rückstand wurde nach Zusatz von 15 ml 2 η Natronlauge dreimal mit insgesamt 100 ml Äther extrahiert Der Athersxtrakt wurde zweimal mit je 10 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Dieser S3ure Extrakt wurde mit 5 ml 50%iger Natronlauge aikalisch gemacht und dann mit insgesamt 30 ml Chicrofonn extrahiert Dieser Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde im Hqchvakuum destilliert. Durch Neutralisation des Destillats mit 6 ml alkoholischer Salzsäure und Zusatz von 3Q ml Äther sgafe ««·*» eis krisisHiner Stoff. S nach Kristallisation aus Diäthyläther 124,5-125,50C, Ausbeute 37%.
Ausgangsmaterial
5a. O-II-CN-äthoxycarbomylamino^äthylH-niethylthioacetophenofloxini
Eine Lösung von N-Äthoxycarbonylätbylenimin, das durch Reaktion von 1,4 ml Äthyienatnin mit 2,4 ml Chlorameisensäureathylester unter cter Einwirkung von Iriäthylamin erhalten worden war, in 32 ml absolutem Benzol wurde unter Rühren mit einer Lösung von 4,1 s 4'-Methylthioacetophenonoxim in Benzol gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf Siedetemperatur erhitzt und anschließend 0,5 Stunden dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde es mit Wasser gemischt, wonach die Benzolschicht abgetrennt wurde. Diese Benzolschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen uad dann über Natriumsulfat getrocknet. Nar.h Entfernung des Lösungsmittels wurde durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol und Petroläther der in der Überschrift genannte Stoff erhalten.
Erfindung
5b. 0-(2-Aminoäthyl)-4'-methylthioacetophenonoxim · HCl
0,21 g der gemäß Beispiel 5a erhaltenen Äthoxycarbonylverbindung wurde in 4 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde nach Zusatz von 0,2 ml 3 η Natronlauge 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde da.« Lösungsmittel im Vakuum teilweise entfernt und der Rückstand nach Zusatz von etwas Wasser dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 2,00 ml 1,2 η Salzsäure und nach der Trennung der Schichten e;nma, .nit Wasser geschüttelt. Dem sauren Extrakt wurde 1,8 ml 3 a Natronlauge zugesetzt und das Ganze zweimal mit Äther extrahiert. Dieser letzte Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft and der erhaltene Rückstand mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wonach der StofTkristallisierte. Der Schmelzpunkt nach Kristallisation aus Äthanoi/Diä thy lather (1:1) betrug 215-219°C, Ausbeute 43%.
6. O -(2-Aminoa thyl )-acetophenonoxim-hydrochlorid
0,050 Mol Acetophemnoxim (6,75 g) wurde einer Lösung von 0,200 Mol Natrium (4,60 g) in 75 ml wasserfreiem Äthanol zugesetzt. Anschließend wurde 0,100 Mol 2-Bromätnyiaminhydrobromid (204 g) zugesetzt, wonach das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Dann wurde vom gebildeten NaBr abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Rückstand wurde in 75 ml Äther + 75 ml Wasser gelöst, die Wasserschicht abgetrennt und die Ätherschicht zweimal mit je 25 ml Wasser gewa-
sehen. Dann wurde die Ätherschicht mit 50 ml 2 η HCl und anschließend mit 20 ml Wasser extrahiert Die sauren Extrakte wurden mit 75 ml NaOH basisch gemacht und dann dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert Die gesammelten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Im Vakuum wurde der Äther abgedampft, wodurch sich ein Öl ergab. Dieses Öl wurde in 5 ml absolutem Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert Durch Zusatz von Äther schied sich ein kristalliner Stoff ab. Dieser wurde abgesaugt und getrocknet und aus einem C smisch aus absolutem Alkohol und Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 373-175°C, Ausbeute 48%.
7. O-(2-Aminoäthyiji-methyl-ur-naphthylketoxim-hydrochlorid
0,025 Mol Methy!-e-nephthylketoxim (4,63 g) wurde einer Lösung von 0,100 Mol Natrium (2,30 g) τ 75 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Das Oxim ging in Lösung. Dann wurde 0,050 Mol 2-Bromäihylamin-hydrobromid (10,25 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde vom gebildeten NaBr abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Rückstand wurde in Wasser (50 nil) und Äther (50 ml) gelöst und die Wasseischicht wurde abgetrennt Die Ätherschicht wurde zwei·
mal mit je 25 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Der Äther wurde iim Vakuum entfernt, wobei sich ein Öl ergab. Dieses Öl wurde in etwa 20 ml absolutem Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert Durch Zusatz von Äther kristallisierte das HCl-SaIz aus. Nach Kühlen wurde abgesaugt Nach zweimaliger Umkristalüsierung aus Alkohol betrug der Schmelzpunkt 236-238°C, Ausbeute 30%.
8.0-(2-Aminoä*hyl)-isobutyrophenonoxim-hydrochlorid
0,050 Mol Isobutyrophenonoxim (8,15 g) wurde einer Lösung von 0,200 Mol Natrium (4,60 g) zugesetzt Dieses Oxim ging nahezu völlig in Lösung. Die Lösung wurde mit 0,100 Mol 2-BromäthyIamin-hydrobromid (20,5 g) gemischt Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Dann wurde vom gebildeten NaBr-Niederschlag abgesaugt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Rückstand wurde in 75 ml Äther gelöst die Wasserschicht wurde abgetrennt und dig Ätfeeiscfeiefei zwekss! ssk je 25 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die Ätherschicht mit 5G ml 2 η HCl angesäuert, getrennt und abermals mit 25 ml Wasser extrahiert Die sauren Extrakte wurden mit 75 ml 2 η NaOH basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Di» gesammelten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und
dann über Na2SO4 getrocknet Durch Entfernung des Äthers im Vakuum ergab sich ein farbloses Öl. Dieses wurde in 10 ml absolutem Alkohol gelöst Die Lösung wurde mit alkoholischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit Äther versetzt Es schied sich ein kristalliner Stoff ab. Dieser Stoff wurde nach Kühlen abgesaugt und getrocknet Schmelzpunkt 90,5-92,50C, Ausbeute 30%.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden entsprechend erhalten, und zwar gemäß
Verfahren A:
eine Verbindung der Formel Π + eine Verbindung der Formel ΠΙ oder
Verfahren B:
eine Verbindung der Formel IV + eine Verbindung der Formel V.
Femer enthält die Tabelle Angaben über die Wirksamkeit der aufgeführten Verbindungen, wobei
+ wirksam
- nicht oder nahezu nicht wirksam.
Die Spalte »antidepressiv« der Tabelle enthält links Zahlenangaben über die Wirksamkeit im Tetrabenazinversuch, rechts Zahlenangaben über die Wirksamkeit in dem Versuch, in dem die monoaminooxydase-hem- 15 mende Wirkung bestimmt wird.
Für zwei Verbindungen, die keine antidepressive Wirksamkeit aufweisen, enthält die Tabelle Zahlenangaben über die antikonvulsive Wirksamkeit; links Zahlenwerte aus dem Pentamethylentetrazol-Test, rechts Zahlenwerte aus dem Etektroschock-TesL
Alle Zahlenangaben sind EDso-Werte in mg/kg nach oraler Verabreichung; unterstrichene Zahlenwerte wur- 20 den nach intraperitonealer Verabreichung erhalten.
C=N-O—CH,-CH,-NH, - HCl
25
V enn in den Spalten R3, R4, R5 und R6 keine Angabe steht, ist der betreffende Substituent ein Wasserstoffaiom. 30
Tabelle
Schmelzpunkt in 0C
Verfahren
Se- Antida- kontiv vulsiv
2 OCH3
2 OC4H9
3,4-Q-CH2O
CH3 4CH3
CH3 2 CHj 4 CH3
CH3 3,4-CH2-CH2-CH2
CH3 3,4-0-CH2-CH2-O
CH3 4SCH3
CH3 3Cl 4OCH3
CHj 3,4-Pyridino-2,3
CH3 3,4-Indeno-2,3
CH3 2,3-Benzo
CH, 3,4-Benzoxthiino-2,3
C2H. 3CHj
C;H; ACS..
• — -j
nC3H7 4CHj
nC3H7 2,3-Benzo
nQH,, 3CH3
HC5H1, 4CH3
HC5H11 3CH3 4CH3
JiC5H11 3,4-0-CH2-O
DC5K11 4-SCH3
11C5H11 2OH
5 CI
4OCHj
4 OCH3
110,5-IU A
70 B
187-188 A
183-185 Beisp. 1
137-140 A
193-195 B
203-206 Beisp. 2
215-219 Beisp. 5
158-159 A
235-237 B
257-265 B
174-175 A
190-195 B
157-159 B
124,5 1254 Scisp. 4
82-83 B
148-149,5 A
Base Sdp. B
116-118/
0,04 mbar
97-98 Beisp. 3
86,5-88 B
105 A
i3i,5-133 A
54-96 B
68 36 -
Anti 100 LD50 Ss
(mg/kg) 35 I
depressiv 147 >320 1
25 8 422 40 1
- 2,6 I
26 74 Ϊ
5,8 os >320 S
0,7 14,7 >1000 45 i
2,6 147
1,6 6,8 >320 1
2,4 75 >320 I
72 147 50 §
U 32 >32O
28 1,2 i
44 60 P
15 55 1
8,3 ρ
18 >320
50 >1000
11 >1000
6,3
15		 65 !
24 ι
14 560
33
Fortsetzung
Schmelzpunkt in 0C
Verfahren
Se- Antida- lconliv vulsiv
Antidepressiv
LD50 (mg/kg)
"C5H11 4OH 4CH3
OC5H11 4CF3 4CH3
nC5H„ 2CI 4OH
nQH„ 3Cl 4Cl
nQH„ 3Cl
nQH,, 2CHj
nQH,, 2NH2 4CH3
nQH,, 4NH2
nC5H„ 3NH,
5CH,
nQH„
4CN
CH2QH5 CH2-S-C3H7 CH2-SO-C3H7 CH3 CH3 · C3H7
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C3H5 QH5 CjHi C2H5 C2H5 C2H5 nCjH7 DC3H7
2^-Benzo
2CH3
2 η C4H,
3OCH3
4OCH3
4 OCH2C6H5
2Cl
4Cl
2Cl
2Cl
2Br
4 N(CH3),
4OCH3
3OCH3
2CH3
4Cl
3,4-Benzo
2CH3 4OCH3
4 UC2H5
4 OnC4H,
4Cl
2Cl
3F
3NO2
3NO2
4Ci
4Cl 6Cl
4OCH3 4OCH3
4 0CH1, 4OCH3
4OCH3
80-84 Maleat B 56 72 >1000
96-ΪΟΟ A + 25
Öl, Base B +
50 B 44
142-143 Base B 19 237
122-123 B 36 ±1000
Öl, Base B 11
Öl, Base B 1,3
Sdp. 136-8/ B 3,6
0,07 mbar
Base 40
Sdp. 124-8/ B 11 64 >320
0,01 mbar
Base 100 1000
176-1764 A + 27 100
100-101 A 18
144-146 B 26 422
173-175 Beisp. 6 - + 8,5 12 >320
236-238 Beisp. 7 10 >320
904-924 Beisp. 8 - 25 50 >1000
142-124 A + 17 32 >320
1424-1444 A + 11 2,9
934-95 B + Ii TA - 3,7 422
129-130 A + 25 75
159-160 A + 3,6 147
213-214 A >25 0,9
128-129,5 A + 23 0,9 >320
193-195 A + 11 0,75
179-181 A + 2,7 IiJ
120 A + 34 1,7
135,5-1364 A + 11 23
1864-187 A + + 50 24
189-191 A 0,8 0,8
212-214 A + 1,6 2,3 >320
157-158 A ^ 0,07 14
192-194 B 2,7 0,6 1000
237-240 A + 0,9 0,8
152-154 A sä 0,3
62-64 B 3,3 12,6
152-153 A + 0,6 8,8 178
145-146 A 0,8 147
158,5-159,5 A + 4 52
150-151 A 0,5
130-131 A + 0,4 422
180 A 0,4
188-189 A 5
197-198 A 5,8
94,5-954 A 20
82-84 B 6,2
IG
Fortsetzung
Rs
Schmelzpunkt in 0C
Verfahren Se- Antida- kontiv vulsiv
Antidepressiv
LD50 (mg/kg)
C3H5 4F 95,5-97,5 A
Maieal
nC4Hg 82,5-84 A
QC4H9 2Cl 127-132/ B
0,2mbar
Sdp. Base
nC4H> 4Cl 96-98 B
11C4H9 2,3-Benzo Öl, Base B
nCsHii 93,5-94 A
HC5-K11 2CH3 150/0,09 mbar B
Sdp. Base
nCjHu 3OCH3 79-8C B
nCjH,, 2Q Öl, Base A
HC5H1, 3Cl 98,5-99,5 A
QC5H11 4Cl 88-90 A
OC5Xi1I 2 Cl 4 Cl Öl, Base A
nCjHn 3 Cl 4 Cl 82-86 A
HC5Hn 2F Öl, Base B
PC5Hu 4F 71-73 A
nCiHii 4Br 96-99 A
PC5H11 2 "Hj 4 CI 75-76,5 B
OC5H11 3Cl 4OCH3 106-108,5 B
PC5H11 3NO2 Öl, Base A
BCiH1, 3,4-Benzo 80-81 B
nCjH,, 2,3'Benzo Öl, Ba^e A
3-Mcthyl 127-128,5 A
Butyl Maleat
OC6Hi3 115-116 A
Maleat
Cyclohexyl 139,5-142 B
nC7Hi5 112,5-114 A
Maleat
CH5OCH7 90-91 Maleat A
3J5
12 >32O 32 >1000 - >1000 10
46 >1000
5,6 >320 >320
14 >320 >320 15
4,1 >320
15
13 562 20
16
6 >320 >320
1,3 >320 178
18 25
1,7
14
3
3,1 30
22
20
29
38 35
+
7,5
22
40
44
27
28 45
22
Die vorteilhaften Eigenschaften der erflndungsgemäßen Verbindungen gehen aus einem Vergleich der in der 50 Tabelle aufgeführten Zahlenweite mit den nachfolgenden Angaben über Vergleichssubstanzen hervor. Als Vergleichssubstanzen wurden herangezogen:
Iprindole, freie internationale Kurzbezeichnung für 5-{3-Dimethylamino-propyl)-6,7,8,9,10,l 1-hexahydro-5H-cycIooctyl-[6]-indol, als Antidepressivum und 55
Trimethadion. freie internationale Knryhiwichnung für 3,5,5-Tr*:neihy!c::azc!ki:n-2,4-d;or,, a!s Antikonvulsivum.
Die EDM-Werte und der LD50-Wert der Vergleichssubstanzen nach oraler Verabreichung betragen:
Iprindole
Trimethadion
ED50 antidepressiv
ED50 antikonvulsiv
>215 mg/kg >215 mg/kg
>215 mg/kg >215 mg/kg LD59
mg/kg > 1000 mg/kg
Diese Vergleichswerte wurden entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung ebenfalls an Mäusen erhalten. Sie zeigen bei vergleichbarer Toxizität die bessere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tablette
50 mg CK2-Aminoäthyl)-4'-methoxy-r-butyronaphthonoxim - HCl mg Laktcse 60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk 11 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine.
Zäpfchen
50 mg O-{2-Amino5; '· "-hydroxyhexanophenonoxim · HCl
mg Zäpfchenm- #
Injektionsflüssigkeit
g O-(2-Aminoäthyl)-4'-methylacetophenonoxim · HCl 1,80 g Methyl-p.hydroxybenzoat 0,20 g Propyl-p.hydroxybenzoat 9,0 g Natriumchlorid 4,0 g Fettsäureester der Äther d„s Sorbitans mit 4 Mol Polyäthylenglykol Wasser auf 100 ml.
12

Claims (15)

  1. Patentansprüche:
    τ,Γ-r ι ι \
    ' K4 R3 R2 H
    und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, in welcher sämtliche Substituenten Wasserstoff, Ri und R2 auch eine Methylgruppe,
    R3 auch eine Alkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Alkylthioalkyl- oder eine Alkylsulfinalkylgruppe mit bis zu je 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe,
    wenn R1, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, auch eine Cyclohexylgruppe, oder wenn R1, R2, R5 und R6 Wasserstoff und R4 ein 4ständiges Fluoratom sind, auch eine Cyciopropyl.gruppe,
    R4, R5 und R6 auch js ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu je 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxyl-, Amino- oder Diälkylaminogruppe, in der i'z Alkylgruppe oder -gruppen 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalt bzw. enthalten eine Nilnlgruppe oder eine üifHioxmethyigruppe und zwei der Substituenten R4, R5 und R6 weiter je eine m-Nitrogruppe oder zusammen eine Trimethylen-, eine Methylendioxy-, eine Äthylendioxy-, eine Benzo-, Pyridino-, Indeno-1,2- oder eine l,4-Benzoxthiiono-23-grappe darstellen können,
    wobei R5 und R6 jedoch kein o-Chloratom und R1, R2, R3 und R4 kein Wasserstoffatom darstellen dürfen, wenn die Salzkomponente Chlorwasserstoffsäure ist
  2. 2.0-(2-Aminoätnyl)-2',4'-dimethylacetoprisnonoxim und seine Salze mit pharmakologiscb verträglichen Säuren.
  3. 3. 0-i2-Aminoäthyl)-3',4'-dimeihoxyacetophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  4. 4. 0-{2-Aminoäthyl)-4'-methoxyacetophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  5. 5. 0-(2-Aminoäthyl)-4'-methyIpropiophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  6. 6. 0-{2-AminoäthyI)-4'-methoxypropiophenonoxirn und seine Salze mit phannakologisch verträglichen Säuren.
  7. 7. 0-{2-Aminoäthyl)-4'-äthoxypropiophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  8. 8.0-(2-Aminoäthyi)-4'-chIorpropiophenonnxim und seics Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  9. 9. 0-<2-Aminoäthyl)-2'-chlor-4'-methoxypropiophenonc«im und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  10. 10. 0-{2-Aminoäthyl)-3'-fIuor-4'-methoxypropiophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  11. 11. 0-(2-Aminoäthyl}-4'-chlorhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  12. 12.0-(2-Aminoäthyl)-3',4'-dichIorhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  13. 13. O-(2-Aminoäthyl)-4'-fluorhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  14. 14.0-(2 Aminoäthyl)-4'-bromhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Oximäther gemäß Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der Formel II
    55
    Ra
    ÖD "5 R4 R,
    in der die Reste R3-R6 die vorstehende Bedeutung besitzen und Mein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
    17 68 100 5
    IO     Ri
    x—CH2—CH—ν am
    R \     15     iri der X ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe und Y ein Wasserstoflätom, eine Alkoxybonvl-
    gruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellen und R, und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
    zvreckmäBig zwischen 0 und 500C umsetzt, und nach der Kupplungsreaktion die Schutzgruppe Y durch
    Hydrolyse abspaltet bzw.
    daß man eine Verbindung der Formel IV         b) X ι ν ι ^V) 20 mit einer Verbindung der Formel V 25 R1 H2N-O-CH2-CH—N nn
    I \
    R2 Y     30     umsetzt, in denen R2-R6 und Y die vorstehende Bedeutung besitzen unj nach der Kupplungsreaktion
    die Schutzgruppe Y durch Hydrolyse abspaltet bzw.
    daß man ein Oxim der Formel II'     35     C) R6 5 TJ η
    IM K3     40     in der R3-R6 die vorstehende Bedeutung besitzen und M = H bedeutet, mit einem Imin der Formel VI CH2 CHR2
    \ /
    *? ■ (VI)     45     Ri umsetzt, in der R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R', eine Acylgruppe darstellt, und diese
    Ar gruppe nach der Reaktion durch Hydrolyse abspaltet bzw.
    daß man eine Verbindung der Formel VII     50     d) R6 <C \— C=N-O-CH2-CH-X (ΥΠ) 55 Rs Ri R3 R2 in der Rj-R6 und X die vorstehende Bedeutung besitzen, mit Ammoniak oder Methylamin umsetzt. 60 ιό. Pharmazeutische rraparaie, geKennzeicnnet ourcn einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch
    1-14 neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.     65     3
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
AR205682A1 (es) * 1970-06-11 1976-05-31 Philips Nv Metodo de produccion de ester (2-dimetilaminoetil) de acido (4-cloro-alfa - metilbenciliden) amino-oxiacetico y sus sales de adicion de acido formadas con acidos farmacologicamente aceptables
SE371193B (de) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
NL7503309A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4192893A (en) * 1975-03-20 1980-03-11 U.S. Philips Corporation Anti-depressive compounds
NL7503308A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
US4062969A (en) * 1976-06-25 1977-12-13 Union Carbide Corporation Dioxane oxime compounds and pesticidal dioxane carbamoyloxime derivatives
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2658762A1 (de) * 1976-12-24 1978-06-29 Hoechst Ag Neue o-alkylierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB1600969A (en) * 1977-01-07 1981-10-21 Acf Chemiefarma Nv Heterocyclic compounds
IT1110460B (it) * 1977-03-02 1985-12-23 Ciba Geigy Ag Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego
US4581060A (en) * 1977-03-02 1986-04-08 Ciba-Geigy Corporation Compositions, which promote plant growth and protect plants, based on oxime ethers and oxime esters
CH632130A5 (en) * 1977-03-02 1982-09-30 Ciba Geigy Ag Compositions on the basis of oxime ethers, oxime esters or oxime carbamates which are suitable in agriculture for crop protection
US4353735A (en) * 1978-08-31 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4488898A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4488900A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4488899A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
FR2449081A1 (fr) * 1979-02-13 1980-09-12 Esteve Internacional S Prod Nouveaux derives de p-chloroacetophenone oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FR2518090A1 (fr) * 1981-12-11 1983-06-17 Univablot Ethers d'oximes a-b insatures, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS6143153A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd オルト−アミノメチルフエノ−ル誘導体
DE3601036A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
MA46898A (fr) 2016-11-24 2019-10-02 Sigmadrugs Kutato Korlatolt Feleloessegue Tarsasag Compositions pour la conservation d'organes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1733462A (en) * 1926-09-23 1929-10-29 Winthrop Chem Co Inc New basic oxime ethers of cyclic compounds
AT249025B (de) * 1963-09-11 1966-08-25 Hermann Dr Ing Engelhard Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadienonoxim -O-äthern und ihren Salzen
GB1053429A (de) * 1964-11-26
NL6503019A (de) * 1965-03-10 1966-09-12
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
US4192818A (en) * 1967-04-05 1980-03-11 Duphar International Research B.V. Compounds having pharmacological properties
NL150105B (nl) * 1967-04-05 1976-07-15 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4235931A (en) * 1967-04-05 1980-11-25 Duphar International Research B.V. Compounds having pharmacological properties
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
AT289761B (de) 1971-05-10
BE713172A (de) 1968-10-03
CA959063A (en) 1974-12-10
DE1768100A1 (de) 1971-10-14
IE33428L (en) 1968-10-05
SE352078B (de) 1972-12-18
GB1205665A (en) 1970-09-16
AT289760B (de) 1971-05-10
AT289758B (de) 1971-05-10
FI49957C (fi) 1975-11-10
FR7901M (de) 1970-05-11
IE33428B1 (en) 1974-06-26
AT289759B (de) 1971-05-10
YU33858B (en) 1978-06-30
IL29740A0 (en) 1968-06-20
YU84773A (en) 1977-12-31
ES352329A1 (es) 1969-12-16
ES367237A1 (es) 1971-06-16
CH534669A (de) 1973-03-15
US3692835A (en) 1972-09-19
YU33859B (en) 1978-06-30
US5008452A (en) 1991-04-16
YU84573A (en) 1977-12-31
IL29740A (en) 1971-11-29
DK120384B (da) 1971-05-24
NO125974B (de) 1972-12-04
FR1583796A (de) 1969-12-05
FI49957B (de) 1975-07-31
CH535209A (de) 1973-03-31
YU33857B (en) 1978-06-30
YU75668A (en) 1977-12-31

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