NO125974B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO125974B
NO125974B NO681268A NO126868A NO125974B NO 125974 B NO125974 B NO 125974B NO 681268 A NO681268 A NO 681268A NO 126868 A NO126868 A NO 126868A NO 125974 B NO125974 B NO 125974B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrogen atom
reacted
Prior art date
Application number
NO681268A
Other languages
English (en)
Inventor
J Van Dijk
J Davies
Original Assignee
Philips Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL676704810A external-priority patent/NL150105B/xx
Priority claimed from NL676717001A external-priority patent/NL151361B/xx
Application filed by Philips Nv filed Critical Philips Nv
Publication of NO125974B publication Critical patent/NO125974B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C07D327/08—[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av
nye terapeutisk aktive oksimetere.
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formel
samt salter av disse med farmasøytisk akseptable syrer,
hvor R^, R2, R^j R^5 R^ og Rg kan være hydrogen, mens R^ og R^ dessuten kan være en metylgruppe, en alkylgruppe, en alkoksyalkyl-
gruppe, en alkyltioalkylgruppe, en alkylsulfoksyalkylgruppe eller en alkylsulfonalkylgruppe méd opptil 8 karbonatomer eller en benzylgruppe mens , R^ og Rg dessuten kan være et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe eller en alkyltiogruppe med opptil 6 karbonatomer, en benzyloksygruppe, -0H, -NH^j en mono- eller dialkylaminogruppe, i hvilken alkylgruppen kan inneholde ett eller 2 karbonatomer, -CN eller -CFj, foruten at to av substituentene R^, R^ og Rg hver kan represen-tere en metanitrogruppe eller sammen med trimetylengruppe, en tetrametylengruppe, en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe, eller en til benzenringen kondensert benzogruppe, en pyridinogruppe, en indeno-1.2- gruppe, en l,4-benztiazino-2,3_gruppe eller en 1,4-benzokstizino-2.3- gruppe, med unntak av forbindelsenes HCl-salt i hvilket R^ og Rg hver representerer et ortokloratom mens R-^, R2 s R^ og R^ hver representerer et hydrogenatom.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har interessante farmakologiske egenskaper. De har spesielt meget sterk sentral aktivitet som kan uttrykkes både som en anti-depressiv aktivitet, enten denne er eller ikke er forårsaket av mono-amino-oksidashemming, og i en sedativ eller antikonvulsiv aktivitet.
Spesielt har de forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse hvor både R-^ og R2 representerer et hydrogenatom, meget sterk aktivitet.
Den monoaminooksidashemmende effekt ved forbindelser med formel I ble funnet i eksperimenter hvor en viss mengde av forbindelsen ble tilført intraperitonealt eller oralt til fem hunalbinomus. En time etter tilførselen ble dyrene injisert subkutant med tryptaminhydroklorid i en mengde på 250 mg/kg. Denne mengde forårsaket ingen morta-litet i dyr som ikke hadde mottatt forbindelsen, men forårsaket morta-. litet i de dyr som hadde blitt behandlet. 18 timer etter tilførselen av tryptaminhydroklorid undersøkte man så hvor mange av de behandlede dyr som var døde. ^D^q l)"''e s^ l3es^em^ u^ ^ra disse resultater..
Den antidepressive effekt ved forbindelser med formel I ble også fastslått i tetrabenazinprøven. I denne prøve ble en viss mengde av prøveforbindelsen tilført intraperitonalt eller oralt til 5 hunalbinomus. Etter 45 minutter ble dyrene injisert subkutant med 80 mg/kg tetrabenazin. Etter ytterligere 45 minutter ble graden av ptose bestemt og sammenlignet med ptose i dyr som bare hadde mottatt tetrabenazin. ED^q ble så fastslått ut fra disse resultater.
Den sedative effekt av forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet ved heksobarbitale narko-tiserende prøve. I denne prøve ble prøveforbindelsen tilført intraperitonealt og oralt henholdsvis, 60 minutter før en dose heksobarbi-tal (30 mg/kg) som var litt mindre enn en narkotisk dose. En induk-sjon av narkose ble tatt som et kriterium på forbindelsens aktivitet. ED^q ble fastslått ut fra en serie eksperimenter med varierende dosering.
Den antikonvulsive effekt av forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse mot supramaksimale elektriske sjokk ble bestemt i hunmus 30 minutter etter en intraperitoneal tilførsel eller etter 60 minutter etter en oral tilførsel av den forbindelse som skulle prøves.
Virkningen av forbindelsene på en konvulsiv effekt av en supramaksimal intravenøs tilført dose av pentametylentetrazol (50 mg/kg) ble også bestemt i hunmus 30 minutter etter en intraperitoneal tilførsel eller 60 minutter etter en oral tilførsel av en forbindelse.
Antidepressive forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt godt egnet ved behandling av nevro-tiske og psykotiske forstyrrelser, spesielt depressivt syndrom, men også får behandling av psykosomatiske forstyrrelser. Forbindelsene kan derfor tilføres depressive patienter som et psykostimulerende middel.
Sedative forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er utmerket egnet som et ataraktikum. De kan brukes ved behandling av svake psykonevrotiske fenomener.
De anti-konvulsive forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes ved behandling av epileptiske patienter.
Forbindelsene, heri innbefattende HCl-saltet av 0-(2-amino-etyl)-2,6-diklorbenzaldoksim som tilføres på vanlig måte etter å ha blitt opparbeidet i en form som egnet seg for tilførsel. De kan injiseres eller tilføres oralt eller rektalt. Egnede tilførselsformer er bl.a. injeksjonsvæsker, piller, tabletter, belagte tabletter, kaps-ler, pulver og lignende.
Måten, mengden og frekvensen med hvilken forbindelsen skal tilføres, kan variere fra patient til patient avhengig av for-styrrelsens karakter. En lege vil vanligvis ikke ha noen problemer med å finne den korrekte terapi i hvert enkelt tilfelle.
En dosering av sedative og antidepressive forbindelser
som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, vil vanligvis variere fra 10 til 500 mg daglig for voksne mennesker. Vanligvis vil en mengde varierende fra 10 til 150 mg være tilstrekkelig.
Anti-konvulsive forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, vil vanligvis tilføres i doseringer varierende fra 100 til 500 mg daglig.
Forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, heri innbefattet HCl-saltet av 0-(2-aminoetyl)-2,6-diklor-benzaldoksim kan opparbeides til preparater på vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved å blande en aktiv forbindelse med eller oppløse den i faste eller flytende bærestoffer.
Som eksempel på vanlige bærestoffer kan man nevne vann gjort isotonisk med blod, hvis ønskelig, f.eks. ved hjelp av salt, glyserin, kalk, kalsiumfosfat, laktose, pulverisert sukker, kalsium-karbonat, etc. Som svelningsmiddel i tabletter og belagte tabletter kan man f.eks. anvende potetstivelse, maisstivelse, arrowrot (amylum marantae), karboksymetylcellulose, gelatin og akasiagummi.
Som smøremidler kan man anvende talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat og stearinsyre. Sammensetninger for oral tilførsel kan dessuten inneholde smaksforbindelser, f.eks. sukker eller vanilje-ekstrakt.
Som konserveringsmidler kan man f.eks. anvende propyl-p-hydroksybenzoat og benzylalkohol. Sammensetningene kan dessuten inneholde overflateaktive forbindelser, f.eks. mono-, di- og triestere av høyere fettsyrer.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable syrer med
hvilke forbindelsene kan danne salter, kan man nevne: hydrohalogen-syrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre,. dessuten andre uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre foruten organiske syrer som f.eks. sitronsyre, eddiksyre, oksalsyre, furmarsyre, melke-syre, ravsyre, sulfaminsyre, benzosyre, tartarsyre og 3,4,5-trihydrok-sybenzosyre.
Forbindelser kan fremstilles ved hjelp av fremgangs-
måter som i seg selv er kjente.
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte for fremstilling av de nye oksimetere med ovennevnte generelle formel I, hvor R^, <R>^, R-j, <R>jj, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, idet frem-gangsmåten er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel
hvor M er et hydrogenatom eller et alkalimetallatom, og R-^j » R,- og Rg har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel
hvor R^ og R^ har ovennevnte betydning og X er et halogenatom eller en tosyloksygruppe og Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, f.eks. en alkoksykarbonylgruppe eller en karbobenzoksygruppe som etter koplingsreaksjonen spaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller
b) en forbindelse med formel
hvor R-j, Fjj, R^ og Rg har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel
hvor R^ og R2 har ovennevnte betydning, og Y er et hydrogenatom eller
en acylgruppe, f.eks. en alkoksykarbonylgruppe eller en karbobenzoksygruppe som etter koplingsreaksjonen spaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller
c) et oksim med formel
hvor Rj, R^j R^ og Rg har ovennevnte betydning og (M=H) omsettes med et imin med formel
hvori R^' er en acylgruppe som etter reaksjonen spaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller
d) en forbindelse med formel
hvor R^ > Rjj Ri| j R5°S Rg nar ovennevnte betydning, og X er et halogenatom eller en tosyloksygruppe, omsettes med ammoniakk eller metylamin.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtevariant a) kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som alkohol, f.eks. etanol, meta-nol, ketoner, f.eks. aceton- og metyletylketoner, samt etere, f.eks. dioksan, dimetylglykoleter.
Når M i formel II er et hydrogenatom, kan det være for-delaktig at reaksjonsblandingen tilsettes et syrebindende middel. For dette formål kan man blant annet anvende alkoholater, kaliumkarbonat og natriumkarbonat, tertiære aminer, pyridiner o.l.
Reaksjonsblandingens temperatur kan variere mellom meget vide grenser, men vil vanligvis ligge mellom 0 og 50°C.
Oksimer med formel II kan fremstilles på vanlig måte fra tilsvarende aldehyder eller ketoner ved hjelp av hydroksylamin. Oksymatene kan fremstilles fra oksimene ved at disse, enten de er oppløst i en alkohol eller ikke, tilsettes.en oppløsning av kalium-eller natriumalkoholat eller -hydroksyd i alkohol.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtevariant b) kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. alkoholer, pyridin, dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran o.l. eller blandinger av disse. Vanligvis vil reaksjonstemperaturen ligge mellom værelsestemp-eratur og kokepunktet for oppløsningsmidlet.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtevariant c) kan ut-føres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller benzen.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtevariant d) kan f.eks. utføres i alkoholer.
Utgangsforbindelsene med formel VII kan fremstilles ved å omsette oksimer med formel II (M = H) i nærvær av et syrebindende middel med en halogenforbindelse med formel VIII
hvor X har samme betydning som angitt for formel VII, mens Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom. Hvis en eller flere av substituentene R^, R^ og Rg i formel II, er en primær eller sekundær aminogruppe og en hydroksjigruppe henholdsvis, så beskyttes disse fortrinnsvis med en alkylgruppe og en benzylgruppe, henholdsvis, og etter reaksjonen spaltes disse grupper av ved hjelp av hydrolyse eller hy-drogenolyse.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
1. 4'- metyl- 0-( 2- aminoetyl) acetofenonoksim- HCl.
En løsning av 3>23 g 0-(2-aminoetyl)hydroksylamindi-hydroklorid og 3>35 g 4'-metylacetofenon i en blanding av 15 ml pyridin og 30 ml absolutt etanol ble refluksert i 2 timer. Løsningsmidlet ble så avdestillert i vakuum, mens residuet oppløst i litt vann ble vasket 3 ganger med dietyleter. 30 ml av en 2-n natriumhydroksydopp-løsning ble så tilsatt den vaskede løsning, og hele blandingen ble igjen ekstrahert 3 ganger med eter. Dette eterekstrakt ble vasket 3 ganger med vann og deretter tørket over natriumsulfat. Etter avdest-illering av løsningsmiddlet i vakuum, ble residuet nøytralisert med alkoholisk saltsyre. Den nøytraliserte løsning ble tilsatt eter, og man fikk utkrystallisert hydrokloridet av 4,- metyl- 0-( 2- aminoetyl) acetofenon- oksim. Produktet ble rekrystallisert fra en blanding av absolutt etanol og eter, og smeltepunktet var da l83_l85°C.
2. Q-( 2- aminoetyl)- 3' , 4'- etylen- dioksy- acetofenon- oksim- HCl.
4,8 g 3',4'-etylen-dioksy-acetofenon-oksim ble tilsatt en løsning av 0,100 mol natium (2,30 g) i 75 ml absolutt etanol, og oksimet løste seg. 0,050 mol 2-brometylaminohydrobromid ble deretter tilsatt (10,25 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det dannede NaBr ble frafiltrert, mens filtratet ble fordampet i vakuum inntil det var fritt for løsningsmiddel. Residuet ble oppløst i vann (50 ml) og eter (50 ml), og vannlaget ble fraskilt. Eterlaget ble vasket 2 ganger med 25 ml vann og deretter tørket over Na2SO^. Eteren ble fjernet i vakuum, og tilbake fikk man en olje. Denne ble oppløst
i ca. 20 ml absolutt alkohol og surgjort med alkoholisk saltsyre. Ved tilsetning av eter fikk man utkrystallisert HCl-salt som etter avkjøl-ing ble frafiltrert løsningen. Etter krystallisasjon fra alkohol var smeltepunktet 203-206°C.
3a. 0-( 2- brometyl)- 4'- metylheksanofenon- oksim.
20j5 g 4'-metylheksafenon-oksim ble oppløst i en løs-ning av 4,6 g natrium i 100 ml absolutt etanol. Ved 20°C og under røring ble denne løsning tilsatt en blanding av 60 ml dibrometan og 50 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 65°C og holdt på denne temperatur i 16 timer.. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, mens filtratet ble konsentrert i vakuum. Etter tilsetning av 200 ml vann ble konsentratet ekstrahert méd kloroform (2
x 100 ml). Ekstraktet ble tørket over natriumsulf at, konsentrert. i vakuum og deretter destillert i høyvakuum (0,005 mm). Destillatet (kokepunkt lll-ll4°C70,005 mm) inneholdt i tillegg til 4'-metyl-heksanof enonoksim, det forønskede 0-( 2- brometyl)- 4'- metyIheksafenon-oksim.
b. 0-( 2- aminoetyl)- 4'- metyl- heksanofenon- oksim- HCI.
En løsning av 9, 0 g av ovennevnte destillerte bromfor-bindelse i 50 ml etanol ble blandet med 50 ml konsentrert ammoniakk. Blandingen ble så rørt i et lukket kar ved 65°C i 16 timer og deretter konsentrert i vakuum. Konsentratet ble blandet med 50 ml eter og så ekstrahert 3 ganger med 20 ml l-n saltsyre. Det sure ekstrakt ble vasket med 50 ml eter og deretter gjort alkalisk med 40 ml 2-n natrium-hydroksydløsning og igjen ekstrahert 3 ganger med 30 ml eter. Eterekstraktet ble tørket over natriumsulfat, konsentrert, og den gjenvær-ende olje ble destillert i høyvakuum. Destillatet (kokepunkt 121-122°C/0,3 mm) ble oppløst i 25 ml dietyleter og nøytralisert med. 2-n etanolisk saltsyre, hvorved man fikk utskilt den forønskede forbindelse. Etter krystallisasjon fra etylacetat var smeltepunktet 97-98°C. 4a. ■ 0-( 2- p- toluen- sulfoksy- etyl)- 4'- metyl- propiofenon- oksim.
.12,7 g p-toluensulfonylklorid ble tilsatt en løsning av 13,8 g 0-(2'-hydroksyetyl)-4'-metyl-propiofenon-oksim (syntetisert fra 4<»->metylpropiofenon-oksim og etylenoksyd under påvirkning av litium-etanolat i etanol) i 20 ml pyridin under røring og avkjøling i isvann. Reaksjonsblandingen ble rørt under avkjøling i ytterligere 15 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble så helt over i en blanding av 90 g is og 30.ml konsentrert saltsyre. Det utskilte faste stoff ble ekstrahert 3 ganger med 50 ml benzen. Løsningen i benzen ble vasket med 2-n saltsyre og deretter med fortynnet natrium-
karbonatløsning. Etter at løsningen var tørket over kaliumkarbonat, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet krystallisert fra en blanding av 35 ml benzen og 55 ml petroleter.
b. 0-( 2- aminoetyl)- 4'- metyl- propiofenon- oksim- HCl.
En suspensjon av 3,6 g av forbindelsen fremstilt under avsnitt 4a i 100 ml konsentrert ammoniakk og deretter ved 80°C i ytterligere 7 timer i en autoklav. Overskuddet av ammoniakk og en del av løsningsmidlet ble fradestillert i vakuum inntil residuet ble uklart. Etter tilsetning av 15 ml 2-n natriumhydroksydløsning ble dette re-siduum ekstrahert 3 ganger med totalt 100 ml eter. Eterekstraktet ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml 2-n saltsyre. Det sure ekstrakt ble så ekstrahert med 5 ml 50% natriumhydroksydløsning og så ekstrahert med ialt 30 ml kloroform. Dette ekstrakt ble tørket over natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble destillert i høyvakuum. Ved å nøytralisere destillatet.med 6 ml alkoholisk saltsyre og så tilsette 30 ml eter, fikk man utskilt en krystallinsk forbindelse. Smeltepunktet etter rekrystallisasjon fra dietyleter var 124,5-125,5°C.
5a. 0-{ 2-( N- etoksykarbonylamino) etyl}- 4'- metyltioacetofenon- oksim.
En løsning av N-etoksykarbonyletylen-imin, fremstilt ved å reagere 1,4 ml etylen-imin med 2,4 ml etylklorformat under påvirkning av trietylamin i 30 ml absolutt benzen,' ble under omrøring blandet med en løsning av 4,1 g 4'-metyltioacetofenon-oksim i benzen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til kokepunktet under rør-ing og ble så rørt ved denne temperatur i ytterligere 30 min. Etter henstand i 16 timer ved romtemperatur ble blandingen tilsatt vann, og benzenlaget ble utskilt. Dette benzenlag ble vasket 3 ganger med vann og så tørket over natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var fjernet, fikk man utskilt den forønskede forbindelse ved fraksjonert krystallisasjon fra etanol og petroleter.
b. 0-( 2- aminoetyl)- 4'- metyltio- acetofenon- oksim- HCl.
0,21 g av ovennevnte etoksykarbonylforbindelse ble opp-løst i 4 ml etanol. Etter tilsetning av 2,0 ml 3-n natriumhydroksyd-løsning, ble blandingen"refluksert i 4 timer. Løsningsmidlet ble deretter delvis fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert 3 ganger med eter etter tilsetning av noe vann. Eterlaget ble rystet med 2,0 ml 1,2-n saltsyre, og etter at lagene hadde skilt lag, igjen med vann. 1,8 ml av en "3_n antriumhydroksydløsning ble tilsatt det sure ekstrakt, og dette ble igjen ekstrahert 2 ganger med eter. Sistnevnte eterekstrakt ble tørket over natriumsulfat, eteren fjernet i vakuum, hvor-
etter det resulterende residuura ble nøytralisert med en alkoholisk saltsyre eg den forønskede forbindelse utkrystalliserte seg. Etter rekrystallisasjon fra etanol/dietyleter 1:1, var smeltepunktet 215-219°C.
6. 0-( 2- aminoetyl)- acetofenon- oksim- hydroklorid.
0,050 mol acetonfenon-oksim (6,75 g) ble tilsatt en løsning av 0,200 mol natrium (4,60 g) i 75 ml absolutt etanol. 0,100 mol 2-brometylamin-hydrobromid (20,5 g) ble deretter tilsatt, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det dannede NaBr ble utskilt, mens filtratet ble fordampet i vakuum inntil det
var fritt for løsningsmiddel. Residuet ble oppløst i 75 ml eter og 75 ml vann, vannlaget ble utskilt mens eterlaget ble vasket 2 ganger med 25 ml vann. Eterlaget ble så ekstrahert med 50 ml 2-n saltsyre og deretter med 20 ml vann. De sure ekstraktene ble gjort basiske med 75 ml 2-n NaOH. og så ekstrahert 3 ganger med 50 ml eter. De samlede eterekstrakter ble vasket 3 ganger med 20 ml vann og så tørket over Na2S0^. Eteren ble fordampet i vakuum-, hvorved man fikk fremstilt en olje. Denne olje ble oppløst i 5 ml absolutt alkohol og surgjort til pH 4 ved alkoholisk saltsyre. Ved tilsetning av eter fikk man utskilt en krystallinsk forbindelse. Krystallene ble frafiltrert, tørket og rekrystallisert fra en blanding av absolutt alkohol og eter. Smeltepunkt 173-175°C.
7. 0-( 2- aminoetyl)- metyl- a- naftyl- ketoksim- hydroklorid.
0,025 mol metyl-a-naftyl-ketoksim (4,63 g) ble tilsatt en løsning av 0,100 mol natrium (2,30 g) i 75 ml absolutt etanol. Oksimet løste seg, 0,050 mol 2-brometylamin-hydrobromid (10,25 g) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter det dannede NaBr ble frafiltrert mens filtratet ble fordampet i vakuum inntil det var fritt for løsningsmiddel. Residuet ble oppløst i 50 ml vann og 50 ml eter, hvoretter vannlaget ble fraskilt. Eterlaget ble vasket 2 ganger med 25 ml vann og tørket over Na-^SOjj. Eteren ble fjernet i vakuum, og tilbake fikk man en olje. Denne ble oppløst i ca. 20 ml absolutt alkohol og surgjort med alkoholisk saltsyre. Ved tilsetning av eter fikk man utkrystallisert HC1-saltet. Etter avkjøling ble dette frafiltrert. Etter 2 rekrystallisa-sjoner fra alkohol har smeltepunktet 236-238°C.
8. 0-( 2- amino- etyl)- isobutyrofenon- oksim- hydroklorid.
0,050 mol isobutyrofenon-oksim (8,15 g) ble tilsatt en løsning av 0,200 mol natrium (4,60 g). Oksimet løste seg nesten full-stendig. Løsningen ble så tilsatt 0,100 mol 2-brometyl-aminhydrobromid
(20,5 g). Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det dannede NaBr ble frafiltrert, mens filtratet ble fordampet i vakuum inntil det var fritt for løsningsmiddel. Residuet ble oppløst i 75
ml eter, vannlaget ble ekstrahert mens eterlaget ble vasket 2 ganger med 25 ml vann. Eterlaget ble så surgjort med 50 ml 2-n saltsyre, fraskilt og igjen ekstrahert 1 gang med 25 ml vann. De sure ekstraktene ble gjort basiske med 75 ml 2-n NaOH og så ekstrahert 3 ganger med.
50 ml eter. De samlede eterekstrakter ble vasket 3 ganger med 25 ml vann og så tørket over Na2S0^. Etter at eteren var fjernet i vakuum fikk man tilbake en farveløs olje. Denne ble oppløst i 10 ml absolutt alkohol. Den dannede"løsning ble surgjort med alkoholisk saltsyre til pH 4, og ved en tilsetning av eter fikk man utskilt et krystallinsk stoff. Dette ble frafiltrert og tørket. Smeltepunkt 90,5-92,5°C. De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte ifølge fremgangsmåte A: forbindelse med formel II + forbindelse med formel III eller fremgangsmåte B: forbindelser med formel IV + forbindelse med formel V
Hvis intet er angitt i kolonnene for R^, R^, R^ og Rg,
så er den angjeldende substituent et hydrogenatom,
+ betyr aktiv
- betyr ikke aktiv eller ialt vesentlig ikke aktiv.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive oksimetere med den* generelle formel
og salter av disse med farmasøytisk akseptable syrer, i hvilken formel R]_> <R>25 R3} R4 5 R5 °^ R6 kan være hydrogen, og R-^ og R2 dessuten kan være en metylgruppe, R-^ en alkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en alkyltioalkylgruppe, en alkylsulfoksylakylgruppe, en alkylsulfonalkylgruppe med opptil 8 karbonatomer eller en benzylgruppe, mens R^, R^og Rg hver kan være et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe el- ler en alkyltiogruppe med opptil 6 karbonatomer, en benzyloksygruppe, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe eller en di- alkylaminogruppe, i hvilken alkylgruppene kan inneholde 1 eller 2 karbonatomer, en nitrilgruppe eller en trifluormetylgruppe, og hvor 2 av substituentene R^, R^ og Rg hver kan være en metanitrogruppe eller tilsammen danne en trimetylengruppe, en tetrametylengruppe, en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe eller en til benzenringen kondensert benzogruppe, en pyridinogruppe, en indeno-1,2-gruppe, en 1,4-benztiazino-2,3-gruppe eller en l,4-benzokstiino-2,3_gr'uppe, med unntak av HCl-saltet av forbindelsen i hvilken R,- og Rg hver representerer et orthokloratom mens R1( R2, R3 Qg R^ hver repre senterer et hydrogenatom, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel hvor M er et hydrogenatom eller et alkalimetallatom og R^, R^, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, omsettes méd en forbindelse med formel hvor R-j_ og R2 har ovennevnte betydning, <p>g X er et halogenatom eller en tosyloksygruppe og Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, f.eks. en alkoksykarbonylgruppe eller en karbobenzoksygruppe som etter koplingsreaksjonen spaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller b) en forbindelse med formel hvor Rj, Rjj, R^ og Rg har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel hvor R^ og R2 har ovennevnte betydning og Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, f.eks. en alkoksykarbonylgruppe eller en karbobenzoksygruppe som etter koplingsreaksjonen spaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller c) et oksim med formel hvor R^, , R^ og Rg har ovennevnte betydning (M=H) omsettes med et imin med formel hvori R1' er en acylgruppe som etter reaksjonen apaltes av ved hjelp av hydrolyse, eller d) en forbindelse med formel hvor R2, R^, Rjj, R^ og Rg har ovennevnte betydning, og X er et halogenatom eller en tosyloksygruppe, omsettes med ammoniakk eller metylamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av en forbindelse med formel I og dets salter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ved at enten a) omsettes en forbindelse med formel hvori R^ betyr en metylgruppe, R^ betyr en aminogruppe, R^ betyr en n.pentylgruppe og M betyr et hydrogenatom eller et alkaLimetallatom med en forbindelse med formel hvori R^ og R« hver betyr et hydrogenatom og Y og X har overnevnte betydning, og at hvis Y betyr en acylgruppe, avspaltes etter koblings-reaksjonen acylgruppen ved hjelp av hydrolyse,eller b) en forbindelse med formelen hvori R,_ betyr en metylgruppe, R^ en aminogruppe og R^ en n.pentyl-gruppe omsettes med en forbindelse med formelen hvori R^ og Rg hver betyr et hydrogenatom og Y har samme betydning som i krav lb, og hvis Y er en acylgruppe, avspaltes denne etter kob-lingsreaksjonen ved hjelp av hydrolyse, eller c) et oksim med formel hvori R betyr en metylgruppe, R^ betyr en aminogruppe, R^ en n.pentyl-gruppe og M et hydrogenatom, omsettes med en forbindelse med formel . hvori R^ betyr et hydrogenatom og R^' betyr en acylgruppe som avspaltes etter reaksjonen, eller d) en forbindelse med formel hvori R,- betyr en metylgruppe, R^ en aminogruppe, R^ en n.pentylgruppe, Rg betyr et hydrogenatom og X betyr et halogenatom eller en tosyloksygruppe, omsettes med ammoniakk. '
NO681268A 1967-04-05 1968-04-02 NO125974B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL676704810A NL150105B (nl) 1967-04-05 1967-04-05 Verbindingen met antidepressieve werking.
NL676717001A NL151361B (nl) 1967-12-14 1967-12-14 Verbindingen met centrale werking.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO125974B true NO125974B (no) 1972-12-04

Family

ID=26644178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO681268A NO125974B (no) 1967-04-05 1968-04-02

Country Status (16)

Country Link
US (2) US3692835A (no)
AT (4) AT289758B (no)
BE (1) BE713172A (no)
CA (1) CA959063A (no)
CH (2) CH535209A (no)
DE (1) DE1768100C2 (no)
DK (1) DK120384B (no)
ES (2) ES352329A1 (no)
FI (1) FI49957C (no)
FR (2) FR1583796A (no)
GB (1) GB1205665A (no)
IE (1) IE33428B1 (no)
IL (1) IL29740A (no)
NO (1) NO125974B (no)
SE (1) SE352078B (no)
YU (3) YU33857B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
AR205682A1 (es) * 1970-06-11 1976-05-31 Philips Nv Metodo de produccion de ester (2-dimetilaminoetil) de acido (4-cloro-alfa - metilbenciliden) amino-oxiacetico y sus sales de adicion de acido formadas con acidos farmacologicamente aceptables
SE371193B (no) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
US4192893A (en) * 1975-03-20 1980-03-11 U.S. Philips Corporation Anti-depressive compounds
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503309A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503308A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
US4062969A (en) * 1976-06-25 1977-12-13 Union Carbide Corporation Dioxane oxime compounds and pesticidal dioxane carbamoyloxime derivatives
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2658762A1 (de) * 1976-12-24 1978-06-29 Hoechst Ag Neue o-alkylierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB1600969A (en) * 1977-01-07 1981-10-21 Acf Chemiefarma Nv Heterocyclic compounds
IT1110460B (it) * 1977-03-02 1985-12-23 Ciba Geigy Ag Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego
US4581060A (en) * 1977-03-02 1986-04-08 Ciba-Geigy Corporation Compositions, which promote plant growth and protect plants, based on oxime ethers and oxime esters
CH632130A5 (en) * 1977-03-02 1982-09-30 Ciba Geigy Ag Compositions on the basis of oxime ethers, oxime esters or oxime carbamates which are suitable in agriculture for crop protection
US4488899A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4488900A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4488898A (en) * 1978-08-31 1984-12-18 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4353735A (en) * 1978-08-31 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
FR2449081A1 (fr) * 1979-02-13 1980-09-12 Esteve Internacional S Prod Nouveaux derives de p-chloroacetophenone oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FR2518090A1 (fr) * 1981-12-11 1983-06-17 Univablot Ethers d'oximes a-b insatures, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS6143153A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd オルト−アミノメチルフエノ−ル誘導体
DE3601036A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
US20190335745A1 (en) 2016-11-24 2019-11-07 Sigmadrugs Kutató Korlátolt Felelösségü Társaság Compositions for organ preservation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1733462A (en) * 1926-09-23 1929-10-29 Winthrop Chem Co Inc New basic oxime ethers of cyclic compounds
AT249025B (de) * 1963-09-11 1966-08-25 Hermann Dr Ing Engelhard Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadienonoxim -O-äthern und ihren Salzen
GB1053429A (no) * 1964-11-26
NL6503019A (no) * 1965-03-10 1966-09-12
US4192818A (en) * 1967-04-05 1980-03-11 Duphar International Research B.V. Compounds having pharmacological properties
US4235931A (en) * 1967-04-05 1980-11-25 Duphar International Research B.V. Compounds having pharmacological properties
NL150105B (nl) * 1967-04-05 1976-07-15 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.

Also Published As

Publication number Publication date
YU33859B (en) 1978-06-30
CH535209A (de) 1973-03-31
FI49957B (no) 1975-07-31
FR7901M (no) 1970-05-11
YU84573A (en) 1977-12-31
FR1583796A (no) 1969-12-05
YU33858B (en) 1978-06-30
IL29740A0 (en) 1968-06-20
CA959063A (en) 1974-12-10
DK120384B (da) 1971-05-24
AT289759B (de) 1971-05-10
DE1768100C2 (de) 1986-02-06
ES367237A1 (es) 1971-06-16
GB1205665A (en) 1970-09-16
SE352078B (no) 1972-12-18
IE33428L (en) 1968-10-05
YU33857B (en) 1978-06-30
FI49957C (fi) 1975-11-10
IL29740A (en) 1971-11-29
AT289761B (de) 1971-05-10
AT289760B (de) 1971-05-10
US3692835A (en) 1972-09-19
ES352329A1 (es) 1969-12-16
CH534669A (de) 1973-03-15
AT289758B (de) 1971-05-10
US5008452A (en) 1991-04-16
DE1768100A1 (de) 1971-10-14
BE713172A (no) 1968-10-03
IE33428B1 (en) 1974-06-26
YU84773A (en) 1977-12-31
YU75668A (en) 1977-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO125974B (no)
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
NO822974L (no) Urinstoffderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og medikamenter inneholdende dem samt deres anvendelse
KR20030024710A (ko) 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드
US3882236A (en) Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US4242348A (en) Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters
JPS6045198B2 (ja) 縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法
CH652397A5 (it) 2-(3-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-piperazinil)propil)-1,2,4-triazolo-(4,3-a)piridin-3(2h)-one.
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
NO124642B (no)
CS228944B2 (en) Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives
PL208284B1 (pl) Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
PL82037B1 (no)
JPS59210081A (ja) ピリミジン−チオアルキル　ピリジン誘導体、その製法及び含有医薬組成物
DE2734270C2 (no)
FI70574B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra
NZ206222A (en) Acid addition salts of 2-(1-piperazinyl)pyrimidine and pharmaceutical compositions
NO302364B1 (no) Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse
NO164973B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner.
NO300892B1 (no) Opplöselige salter av 4-amino-2-(4,4-dimetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-karboksylsyre-£N-metyl-N-(3-trifluormetyl-fenyl)-amid|, utgangsprodukter og forbindelsenes anvendelse som legemiddel
US2786841A (en) Barbituric acid product