DE1768100A1

DE1768100A1 - Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE1768100A1
Application number: DE19681768100
Authority: DE
Inventors: Jenkin Eric Davies; Dijk Jan Van
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV; Duphar International Research BV
Current assignee: Koninklijke Philips NV; Duphar International Research BV
Priority date: 1967-04-05
Filing date: 1968-03-30
Publication date: 1971-10-14
Also published as: BE713172A; FI49957C; YU33857B; YU84573A; YU33858B; FR7901M; IE33428L; NO125974B; SE352078B; AT289761B; CH535209A; ES352329A1; ES367237A1; YU33859B; CH534669A; US5008452A; GB1205665A; DK120384B; DE1768100C2; FI49957B

Description

Dipt.-Ing. HORST AUER 1768TQQ

Anmelder;!}.V.FU₁LI^'^OE.UMPENFABRIEKEN PHH. 2386 C.

Akt.: PHN- 2386 Kts/WG. Anm*ldunevom»29.März 1968

"Verbindung·» mit pharmakologisohen Eigenschaften".

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I

^R2 ^H

und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen sauren, in welcher Formel sämtliche Subatituenten Wasserstoff bedeuten können, wShrend R₁ und R₂ auch eine Methylgruppe, B^ eine Alkyl-, eine Alkoxyalkylen-, eine Alkylthioalkylen-, eine Alkylsulphoxyalkylen- oder eine Alkylsulfonalkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatonjen oder eine Benzylgruppe bedeuten kann, und R., TL· und Rg je ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Banzyloxygruppe, -OH, -ίΙΗρ, eine Mono- oder Sialkylaminogruppe, in der die Alkylgruppe bzw. -gruppen 1 oder 2 Kohlenstoffatomen enthält bzw» enthalten, -CH oder CF^ bedeuten können und zwei der 3ubstituenten B., SL und Rg weiter je eine Metanitrogruppe oder zusammen

-2- EHN. 2386 C.

eins Trimethylene-, eine Tetramethylene-,, eine Methylendioxy-, eine Aetbylendiojcy-, eine Benzo-, Pyridino-, Indeno-1,2-, 1,4-Benithiaaino-2,3- oder eine 1,4~BenEoxthiiono-2,3-eruppe darstellen können,mit Ausnahme des HCl-Sal*ee der Verbindung, in der H. und Bg je ein OrthoohloratOB und R.,' Rp, R, und Ry je Wasserstoff darstellen.

Die erfindungsgeraäasen Verbindungen haben interessante pharmakologieohe Eigenschaften, Sie weisen insbesondere eine sehr starke aentrale Wirksamkeit auf, die sich sowohl in einer ant!depressiven Wirkung, die gegebenenfalls durch Monoamino-oiidaeehemmung verursacht sein kann, als »uoh in einer sedativen oder antikonvulsiven Wirkung lussern kann*

Insbesondert die jertigeh Verbindungen nach der Erfindung, in denen sowohl R₁ als auch R_? ein Wasseratoffatom darstellen, haben eine starke Wirksamkeit*

Sie monoamino-oxydase-hemmende Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde bei Versuchen gefunden, in denen fünf männlichen Albino» Mftusen eine bestimmte !!enge der Versuohsverbindung intritperitoneal oder oral verabreicht wurde. Eine Stunde später vurde den Tieren 2|?O mg/kg Tryptaminhydroohlorid subkutan eingespritzt. Diese !'enge verursachte bei Tieren, welche die Versuohsverbindung nicht empfangen hatten, keine, bei den behandelten jedoch eine Sterblichkeit, Aohtäehn Stunden nach der Verabreichung des Tryptaminhydrochlorides wurde bestimmtj wieviele behandelte Tieren ceatorben waren. Aus den Ergebnissen wurde die ED,-₀ ermittelt»

Die ariHäepresslve Wirkung von Verbindungen der Formel I wurd· auch im Totrabenaeiiivorouoh bestimmt. Dabei wurde iHnf mlnnliohen AlbinomSuso« oino VieaLittjato Vxu^ri itor Versuoheverbindtzag intra|»ritQneal

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-3· Pffii. 2386 C.

oder oral "verabreicht« !lach 45 Kinuteti wurde den Tieren 80 ms/kg Tetrabenaein subkutan eingespritzt» Nach abermals 45 Minuten wurde das Ausmass der Ptoeia bestimmt und mit der Ptoais von Tieren verglichen, die nur Tetrabenazin empfangen hatten. Aus den Ergebnissen wurde die

ED--, ermittelt. - ■ "

Die sedative Wirkung van erfindungsgenftsßen Verbindungen wurde im Hexöbarbitalschlafversuoh gefunden* Bei diesem Versuoh wurde eine Versuchsverbindung 30 Minuten bzw, 60 Kinuten vor einer gerade nicht narkotische Dosis Hejcobartital (30 mg/kg) intravenös bzw» oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit des Stoffs war die -Induktion der narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die ED_n.η errechnet.

Die antikonvulsive Wirkung von erfindungsge massen Verbindungen gegen supramaximalen Elektroschock Trurde bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitanealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsverbindung beetiiamt»

Der Einfluß-von Verbindungen auf die konvulsive TTixkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Pentarethylentetrazol (50 «Bß/ke) wurde gleichfalls bei weiblichen Mueen 30 Kinuten nach intraperitonealer bzw. 60 Kinuten nach oraler Verabreichung einer Verbindung bestimmt. ....

Die antidepressiven Verbindungen fcOmaßs der Erfindung eignen sich insbesondere zur Verwendung in der Therapie neurotisoher und psychotischer Störungen, insbesondere des depressiven Gyndroms, und auch fCSr die Behandlung psychosomatiBcher Störungen» Die Stoffe können depreßGivon Patienten denn auch als Psychostiiaulane verabreicht werdc3ii.

Die e»d*tivon Vei'biiidunceii eignen sich iiucgezeichnet sur Ter-

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AD ORIGINAL

-4- ■ PHIT, 2386 C.

vendung als Ataraktiku». Sie können erfolgreich für die Behandlung gelinder peychoneuro tische ar Erscheinungen benutat werden.

Die antikonvulaiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Vervendung finden.

Die Verbindungfnj mit Inbegriff dee HCl-Salaee von 0«(2-Aaino-₍

athyl)-2,6-diohlorbenB*ldoxim, können, nachdem sie in ein» geeignet· Λ Verabreichungsfor» gebraoht «orden sind» auf die üblichen Weisen verabreicht werden. Sie können eingespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden, Geeignete Verabreiohungoformen sind, u.a.ι Injektioneflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragtfes, Kapseln, Pulver und dergleichen.

Sie Weise auf die, die ffenge in der und die Freauen* mit der die Stoffe dem Patienten verabreicht verden können,, können bei jede» Patienten verschieden sein, u.a. in Abhängigkeit vom Ernst der Störungen. Bb dürfte dem behandelnden Arat im allgemeinen keine MGhe kosten, für einen beetimmten Patienten die richtige Therapie bu vählen.

Die ioaierunß sedativer und antidepressiver Vorbindungen betragt im allgemeinen für Erwachsene 10 bis 500 mg täglich. In der Regel dürfte oino Ilenge von 10 bis I50 mg genügen«

Antikonvulsiva geraäss der Erfindvmg werden im allgemeinen in Dosierungen von 100 bia 50°. h*6 täglioh verabreicht,

Die Vsrbindungen gernftas der Erfindiing, mit Inbegriff des HCl-"alaes von 0-(2-AminoSthyl)-2,S-diohlorbunzaldoxim, können gemtlas in dor Pharmazie üblichen Verfahren au Präparaten verarbeitet verden, a»B» 'laduroh, daera ein Tiirketoff mit feston oder flfloaigen Tr&gerra*toi'iÄlien ■j<-:;!i!"^lit '«lci· in ihnen golBst wird,

^r:u; t?olo?«r» l-rminen '.lie üblic}-,i>n Trilfjur in Betracht, *,B, Wasser,

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■-5- ■ ■ ■ ' ■ POT. 2386.'C₉

das gegebenenfalls, ss.B. mit Hilfe von Kochsalz, isotoniaoh nit Blut gemacht worden ist, Glyzerin, Kreide, Kalaiiua, Phosphat, Milohisuoker, Pudereucker, Kalziuakartaonat« Als Quellmittel können in Tabletten und Drage*ee a.B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Pfeilvurestärke (Asylum »artntae), Karboxymethyleelluloae, Gelatine und Akazienguaai 'benutzt werden.

Ale Gleitmittel können Talk, Magneeiua- und Kalaiuisßte*rat sowie SttarinsSure Verwendung finden# Oral zu verabreichend· Präparat· können veiter Oeechmaokeetoffe, vie Zucker oder Vanilleextrakt, enthalten» Als Koneervierungsmittel können a,B* Propyl-p-hydroiy-bCTiioat und Benaylalkohol benutzt werden. Bie Präparate können veiter oberfllohenaktire Stoffe, vie z.B.¹ Mono-, Di- und Tri-eeter hSherer FettsSuren, enthalten.

AIb Beispiele phftrmaaeutisob akaeptablejc Säuren, mit denen die Verbindungen Salee bilden können, seien erwähnt Halogenvaeserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäur#_f ferner andere anorganiaohe Säuren, wie Schwefelsäure , Jalpetersäure, Phosphorsäure, vnd organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, SuIfamineäure, Benaoesäure, Weinsteinsäure, OalluBsture*

Die erfindungegemäeeen Verbindungen können gom&sß an sich bekannten Vejffahren hergeetellt werden.

Die Erfindung betrifft auoh sin Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther, das dadurch gekennaeiohnet ist, dass Verbindungen der Foapmel I

-6- . mt. 2386 c.

^R1

C-If-O-CH₂-GH-JT/ R₃ 4

und ihre Salze nit phanaaeeutiieh akzeptablen Säuren, In veloher Foratl eamtliohe Substituenten Ifaaserstoff bedeuten können, während H₁ und R₂ weiter eine Hethylgruppe darstellen können, R, ein· Alkyl-, •ine Alkoxyalkylen-, eine Alkylthloalkylen-, ein· AlkylsulphoxymUcyien-, eine Alkylsulfonalkylengruppe mit bis su 8 Kohlenetoffatomen oder eine Bensylgruppe darstellt, und R., R₁- und Rg je ein HalogeriatoB, eine Alkyl··, Alkoxy- oder Alkylthipgruppe mit bis »u 6 Kohlen«teffatei»en, «ine Beneyloxygruppe, ein· Hydroxy-, Amino-, Alkyl» ■ftaino- oder Biolkylaroinogruppe, in der die Alkylgsuppo oder Gruppen 1 oder 2 KöhlenEtoffttota* erntbllt ^CK. enthalter.., eine Hi$rilgruppe ode» eine Trifluorioethylßruppe darstellen können und zwei der Substi» tuen ten Η» 1 %. und Rg ferner je oine Hötanitrogruppe oder suaammen ein© Trist thy len«*t eine Tetramethylen-, eine Methylendioxy-, eine Aothylendioxy-i eine Benao-, Pyridino-, Indeno-1,2-, 1,4-Bensthiazino· 2,3--oder eine 1,4~Benzoxthiino-2,3r£l"uppe bedeuten können, mit Aupnahae de« HCl-Salees der Verbindung, in der R₅ und R^ je ein Orthoohloratoi und R₁., Rgi R₁. und R7 $e ein ifaeBeretoffatora darstellen, gemEsa für die Herstellung Verbindungen dieser Art bekannten und Ehnliohen Verfahren hergestellt werden»

Erfindungagesi&es· Verbindungen können, a.B. dadurch heimstellt vorden, dasa eine Verbindung der Fonoel II

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-7- . . CTi. 2386 C«

ιτ

in der M »in Vase·retoffatom oder ein Alkalimetall**©» darstellt, mit einer Verbindungder Formel III

X-OtL-OE-S'' ■ · . ■ 'III

wild,' in der X ein Halogenatoa, voreugeveise ein Broe« oder oder eine tOeyi ox?ffrupw» dare-tellt und T ein Kaweeretoff·· at«» eine AUcexykarTJoeyigrüppe -oder eine Trifluoraee-fcylgruppe dareiollt, die neoh der Kupplungereektion durch Hydrolyse ebßespaltei wird,

Die Beoktion kann in einem geeigneten LÖBomittel durobgefübort

. Geeignete LUeeraitteX oind. u.a. Alkohole, Hie Methanol und Koton·, wie Ateton und Methylethylketon, und Aether, trie Dioxan und Dinethylglykolttter.

'Kenn M in der Formel II ein TiasserBtoffatojn darstellt, kann es sich empfehlen, dem Reaktion ^misch einen SSurehinder lujüueetzen. Geeignate SSwreliinder ßind \u&» Alkoholate, Ealiun- und Hatriuakarboixct, tertiäre Amine, Γ;· idin und dergleichen.

Die Tomptratur des Er ^!;ionßGeraiaohea kann in ziemliohen weiten ÖrenJsöti sohwanV...-η. In der X liegt eie jedooh atwischen O⁰C und 50°C,

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-8- HDI, 2386 C,

Die Oxime der Formel II lacsen Dich auf die fblichen »"eisen mit Hilfe von Hydroxylamin aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen herateilen. Die Oxinate Bind dadurch aus den Oximen herstellbar, dase diese, Gegebenenfalls i*¹ alkoholischer Lösung, einer Lösung von Natrium oder Ilaliumalkoholat oder -hydroxyd in'Alkohol zugesetzt worden.

Die erfinduncsgQniassen Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, darse eine Verbindung der Formel IV

\\ C-O ■ IV

nit einer Verbindung der Formel V

lyi - ο - CH₂- cn ~ N^ ν

R₂ ^XY

reagiert wird, in der Y ein liasaerstoffatom, eine Alkoxykarbonyl- £;ruppe oder eine Trifluoraisetylcruppe darstellt, die nach der Kupplungsreaktion durch Hydrolyse abgespaltet wird.

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden. Solche LBoernittel sind u.a. Alkohole, Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dergleichen oder ihre Ooeiaohe. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwiechen Zimmertomperatur und dom Siedepunkt des Lösomittols»

Bin anderes Verfahren zur Herstellung von orfindunuSgemSoßen Verbindungen ist das, bei dem ein Oxim der Ponnol II (i! β Π) «it einem Imin der Formel VI

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PlQT. 2386 C.

CII₂

ff . VI

reagiert wird, in der R¹.. eine Azylgruppe darstellt, die nach der Reaktion durch Hydrolyse abgespaltet wird.

Die Reaktion kann in einem Geeigneten Lösemittel, z.B. Dioxan oder Benzol, erfolgen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auoh dadurch herstellbar, dass' eine Verbindung der Formel VtI

JT-O-CH₂-OIMC ' ' . VII

in der X ein Halogenatam, vorzugsweise ein Bromatom, oder eine Tosyloxy-

gruppe darstellt,, mit Ammoniak oder Methylamin reagiert wird. Die Reaktion kann a,B, in Alkoholen durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel VII lassen sich daduroh erhalten»

dass Oxime der Formel II (M = H) in Gegenwart eines S&urebinders mit einer Halogenverbindung der Formel VIII

,Hal -CH₉ - GH - X

J- ' viii

i₂

reagiert werden, in der X die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel VII und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt,

'„'enn in der Formel II einer odor mehrere der Substituenten R-, R- und R/ eine primäre oder sekundäre Ainlnogruppe bzw. eine Hydroaygruppe daretelit, wird diese fbrzugsweise mit einem Aayl- bzw, Benzylgruppe beaohütat, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespaltet

kann. 10984 2/1889

-10- PM. 2386 C.

1 · 4 *-ΜβthyX-O-(2-arainoathjyl· )-azetop3ienonoarf a HCX

Bine Lösung von 3 «23 g 0-(2-iiatooetl^fl)-bydrarylamin-dihydroxochlorid und 3135 g 4^l-MethylaBetöpfaen<m is einem Gemisch aus I5 ml Pyridin und 30 ml absolutem Aethanoi wurde 2 Stunden an eines Rückflusskühler gekocht« Bas Lösemittel wurde dann is Yakuum abdestilliert und der Rückstand, naohdem er in etwas Wasser gelöst worden war, 3x mit Diäthyläther gewaschen. Der gewaschene Lösung wurde 30 ml 2S Natronlauge zugesetzt und das Ganze 3£. »it Aether extrahiert. Der Aetierextrakt wurde 3x mit Wasser sewseotten «ad. dann über natriumsulfat getrocknet! ffächdem das LÖseöittel £κ Taktnai aMestilliert worden war, wurde der Rückstand mit alkoholischer CalsöÄur* neutralisiert. Aus dieser neutralisierten Losung krietalÜGiert n*ch Zusatz von Aether daa n^drqohlorid von 4^"^^ΐ^^'^^^·^^glll^^^t^^^"^αge'^fcoP^^encg<MctBl- maß · Das Produkt wurde abermals aus einem Geiaieoh aus absolutem Aethanoi und Aether kristallisiert, Schmelzpunkt
2,

4,8 g 3^l,4^>-Aethylendioxjaseto^ienoBta£Eis wurde einer Lösung von 0,100 mol Natrium (2,30 g) in 75 cc absolutem Aethanoi zugesetzt. Daa Oxim löste sioh« Dann wurde 0,050 Mol 2-BroeSthylaminhyarobromid (10,25 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde vom gebildeten HaBr abgesaugt und das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es Lösemittel frei war. Der lißckstand wurde in Wasser (50 00) und Aether (50 cc) gelöst und die Uaeoerschicht wurde abgetrennt. Die -Aethersohioht wurde swei EIaI »it ^e 25 cc Kasaer gewaeohen und über ITa₂CO. getrocknet, I* Vakuum wurde der Aether entfernt, wobei sich ein OeI ergttfc* Dieses Del wurde in etwa 20 00 absolutem

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-11- HDT. 2386 C.

Alkohol gelöst und nit alkoholischer Salzsäure ancesSuert, liach Zusatz von Aether kristallisierte dac HCl-SaIz aus« Each Abkühlen wurde der kristalline Stoff abgesaugt· Nach Kristallisation aus Alkohol war der Schmelzpunkt 203-206°C.
3a. jQ-( a-Brpaathy 1) -4' -me thylhexanoplienonoxiEi

In einer LoOung von 4?δ {J ITatrium in 100 ml absolutem Aethanol wurde 20,5 g 4^l-IIethylhexanoph.önonoxim gelöst, Biese Lösung wurde unter Rühren bei 20⁰C einem Gemisoh sue 60 ml 1,2-Dibromethan und 50 ml ITjlI-Dimetliylformamid zugeBetat» Dgb SeaktionsGeraisoh lairde, auf 65⁰C erwärmt und 16 Stunden auf dieser Temperatur Gehalten, Dann- wurde der gebildete lliederoohlac abgesaugt und das FiItrat im Vakuum konzentriert* Daß Konzentrat wurde nach Zusatz von 200.ml !fässer rait Chloroform (2 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über natriumsulfat Getrocknet, im Vakuum konzentriert und dann im Hochvakuum (0,005 mm) destilliert, Das Destillat (Siedepunkt 111-114°C bei 0,005 ran) enthielt ausser 4·- rethylhexanophenonoxim das 0-(2~BronStbyl)-4*-iaethylhexanorttBnonoxim. 3b. 0-( 2~Arainqathyl)4 * -nae tl^-lliQxaB.ophenonoxin.HCl

/line LSsung von 9»0 g der Genaes BexDpiel 3a erhaltenen destillierten Broraverbindung in 50 12I Acthanol tmrdo mit 50 -öl konzentriertem Ammonialt Gemischt* Das Getöisch wurde in einem verschloccenen Gefasa 16 S'tuadon bei 65⁰C geröhrt und dann im Vakuum konzentriert« Das Konzentrat wurde mit 5° '*»!· Diäthylather ccniischt und dann 3x mit je 20 ml IT Salzsäure extrahiert. Der oaur« lactrakt wurde mit 50 ml Aether gewaschen, dann mit 40 al 231 natronlauge alkalisch gemacht und 3x niit je 30 ml Aether extrahiert» Der Aetherextrakt iatrde über natriumsulfat ge-» trocknet tind konzentriert imd der Oelrückstand im Hochvakuum deBtilliert, Das Dcotillat (Siedepunkt 121-122°C boi 0,3 mm) wurde in 25 ml Diathyl-

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-12- ΡΙΠΤ. 2386 C.

ather aufgenommen und mit 23T athanolischer Salzsäure neutralisiert, wodurch der ttbeapsohriebene Stoff auskristallisierte. Nach Kristallisation auD Aethylazetat war der Schmelzpunkt 97-98⁰C, 4a· O-(2-p, Toluoloulfonylqxy&thyl)»4'-methylpropiophendnoxiro

niner Lösung von 13»8 g 0-(2-Hydroxyäthyl)-4'~niethylpropiDphenonoxira, das aus 4^f--'Qthylpropiophenonoxira und Aethylenoxid unter der Einwirkung von LithiumSthanolat in Aethanol synthetisiert wurden war, in 20 ml Pyridin irurde unter Kühren und Kühlen in Eiswacser 12,7 S p-Toluol-Bulphonylchlorid zugesetzt. Das RealctionBeomisch irurde 15 Minuten unter Ilühlen und anschliODoend 3 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Das RealTtionsgeniiGch imrde auf ein Gemisch aus 90 S ^Ε*^Θ und 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der abgetrennte -Feststoff TRtrde 3x niit je 50 ml Berzol extraliiert. Die benzolische Lösung wurde mit 2N Salzsaure und danach, mit verdünnter Natriumkarttonatl8qung gewaschen. Nachdem die Lösui-g über Kaliumkarbonat getrocknet worden war, irurde daB LBsemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus 35 ml Benaol und 55 nil Petroläther Kristallisiert.
4b, Q~(2--Aj3iiioathyl)-'4^>--me _i thylpropiophenonoxim.HCl

l'ino Suspension von 2>_f6 g der gemass dem Beispiel 4a hergestellten Verbindung in 100 ml konzentriertem Ammoniak und 100 ml Aethanol wurde Y\) r.tur.den bei Zimmertemperatur und ansohliossend 7 Stunden bei 8p C in einem Autoklav geschüttelt. Der Ammoniakübersohuss und ein Teil des TjBsemittels vrurden im Vakuum abdestilliort, biß der Rückstand sich trübte, Diener Rückstand inirde nach Zusatz von I5 ml 2fT Natronlauge 3x irdt iüsgesamt 100 ml Aether extrahiert. Der Aothorextrakt wurde 2x mit je 10 ml 28 Salzsäure extrahiert. Diener saure Extrakt wurde mit 5 ml O'/— igor IJatronlaugo alkalisch gomaoht und dann mit insgesamt 30 ml

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-13- HA· 2386 C,

Chloroform extrahiert, Di°eser Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösemittel im Vakuum entfernt wurde· Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert» Durch Neutralisation des Destillats mit 6 ml alkoholischer Salzsäure und Zusatz von 30 ml Aether ergab sich ein kristalliner Stoff, Schmelzpunkt nach Kristallisation aus Diäthyläther 124,5-125,5⁰C. 5a, Q- 1 2-(N-äthoxykarboKylamino) StIyI₁ ₁ ^«»4^>*"^iae'^^y^'^^^o^^ge'^^oPfc^eno

Eine Lösung von N-Aethoxykarbonyläthylenimin, das durch Reaktion von 1,4 ml Aethylenlmin mi't 2,4 ml ChlorameiBensäure-* athylester unter der Einwirkung von Triethylamin erhalten worden war, in 30 ml absolutem Benzol wurde unter Rühren mit, einer Lösung von 4»1 S 4'-Kethylthioazetophenonoxim in Benzol gemischt. Das Roaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf Siedetemperatur Erhitzt und anschliessend 0,5 Stunde bei dieser Temperatur gerührt* Nachdem das Gemisoh 16 Stunden bei Zimmertemperat»r gestanden hatte, wurde es mit Wasser gemischt, wonach die Benaolschicht abgetrennt wurde. Dieser Benzolsohicht wurde 3x mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, Nach Entfernung d»s Lösemittels wurde duroh fraktionierte Kristallisation aus Aethanol und Petreläther der übersohriebene Stoff erhalten,
5¹⁵· Q-(2-Aainoftthyl )~4 »-roe thylthloagefophen onoxim, HCl

0,21 g der gemaos Beispiel 5a erhaltenen Aethoxykarbonylverbindung wurde in 4 ml Aethanol gelöst. Die Lösimg wurde nach Zusatz von 2,0 ml 3Ii Natronlauge 4 stunden unter Rückfluss gekocht. Dann vrurdö dao LSoeralttol im Vakuum teilweise entfernt und'der Rückstand nach Zusatz von etwao Uaoaer 3x mit Aether extrahiert. Die Ätherisohe Lösung wurile mit 2,00 ml 1,2 N iJalZüäure und nach

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-14- ΗΠΓ. 2386 C.

der Trennung der Schichten 1x rait ffasofcr geschüttelt. Dem sauren Bartrakt wurde 1,8 ml 3ίΓ natronlauge zugesetzt und das Ganze 2x mit Aether extrahiert» Dieser Letzte Aetherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eint*©dampft und der erhaltene Rückstand mit alkoholischer Salasäure neutralisiert, wonach der ntoff kristallisierte. Der Uohmelapunkt nach Kristallisation aus Aethanol/DiSthylather (1 l 1) betrug 215-219°C.'
6, 0-»( 2-AmJnOa ₁ thy 1) -aae t ophenonoximhydrochlorid

0,050 Hol Azetophenonoxint (6,75 g) wurde einer LSaung von 0,200 mol Natrium (4# 60 s) in 75 00 waaserfreiera Aethanol zugeeetst. Anaohl'iessend-wurde 0,100 Hol 2-BromüthylaminhydrobroEiid (20,5 g) zugesetzt, wonach das Geraisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur £oröhrt

wurde. Dann wurde vom gebildeten ITaBr abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, bis es LSseiaittelfröi war. Der Rückstand marde in 75 cm Aether + 75 ^c lias serge löst, die Hasserschicht abgetrennt und die Aethersohicht 2x mit je 25 ml '.lasser gewaschen. Dann wurde die Aethersohicht mit 50 00 211 HCl und ancchliessend rait 20 ml Wasser extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 75 ^co tfaOH basisch gemacht und dann 3x mit je 5° ml Aether extrahiert. Die gesammelten Aetheroxtrakte wurden 3x mit je 20 cc Wasser gewaoohen und über Ha₀SO. getrocknet. Im Vakuum wurde der Aether abgedampft, wodurch sich ein Oo1 ergab. Dieses OeI wurde in 5 °° absoluten Alkohol gelltet und mit alkoholischer Salzsäure auf pH 4 angesäuert, Durch iiuoata von Aethor lagerte sich ein kristalliner ;;toff ab. Dieser wurdo abgesaugt und getrocknet und aua oinom Gemisch aucj abnoluten Alkohol und Aother uialcriabalLiDiert. Cchmölzpunkt 173-175°C.

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-15- HIM. 2386 C,

7. Ο—(2—AmlnoSthyl)-»methyl- oC -nagfataylketoxinhydrochlorid

0,025 Hol lie thy 1- d\ -naphthylketoxiia (4,63 g) wurde einer Lösung von 0,100 KoI TTatrium (2,30 g) in 75 cc absolutem Aethanol zugesetzt. Das Oxim ging in Lösung. Dann wurde 0,050 Hol 2-Brom&thylaminhydrobromid (10,25 g) zugesetzt. Das Gemisch, wurde 2 Stunden bei Zimmertenperatur gerührt. Dann wurde vom gebildeten UaBr abgesaugt und das FiItrat im Vakuum eingedampft, bis es MSseaittelfrei war. Der Rückstand wurde in Hasser (50 co) und Aether (50 cc) gelöst und die l.'aDserschicht wurde abgetrennt. Die Aeibersehicht wurde 2x mit je 25 cc -lasser gewaschen und über Ha₂SO. getrocknet. Der Aether Trurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein OeI ergab, Dieses Gel wurde in etwa 20 cc absoluten Alkohol gelöst und isit alkoholischer Salzsaure angesäuert. Durch Susatz von Aetherlö±»4alliaiertedas HCl-BaIz aus. Fach I'ühlen wurde abgesaugt. !lach zweimaliger tlmkristallisieruixg aus Alkohol betrug der .'"chraelzpunkt 236-238°G,

8. 0-»(2«-AainoSthyl)-»isobutgriOphenoBQxiailiydroohlorid

0,050 Hol Isobutyrophenomoxia (8,15 s) wurde etoer Lösung von C,200 KoI natrium (4»6° g) zugesetat. Bieses Oxin ging nahesu völlig in Lösung. Die Lösung wurde mit 0,100 Hol 2*-BromSthyiarainhydrobromid (20,5 g) gemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt« Dann wurde vom gebildeten liaßr-?!iederschlag abgesaugt, und das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es Lösungsmittelfrei war. Der Rückstand wurde in 75 co Aether gelöst, die liasserschicht wurde abgetrennt und die Aetherschicht 2x «ii 3ε 25 oc Wasser gewasohen. Dann wurde die Aetherschicht mit 50 cc 2Π HCl angesäuert, getrennt und abermals mit 25 cc Wasser extrahiert. Me sauren Extrakte wurden mit 75 cc 2Ii iiaOII basisch gemacht und 3x ait je 50 cc Aether ox^!rnhiert.

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c,

Die gesammelten Aethereactrakte wurden 3x mit je 25 co Wasser und dann Über Ha_gSO^ getrocknet, "Durch Entfernung des Aether* la Vakuum ergab sich ein farblose* OeI. Dieses wurde in 10 eo »beoiute« Alkohol gelöst« Die Lösung-wurde mit alkoholischer Saleeture auf pH 4 angesäuert, wonach Aether· »ugesetat wurde, wodurch eioh ein kristalliner Stoff ablagerte, Dieser Stoff wurde nach Kühlen abgesaugt und g*~ trocknet. Schmelzpunkt £0,5 · 92/5⁰C,

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend erhalten gemäse* Verfahren Ai eine Verbindung der Formel II + eine Verbindung 6»v

Formel III,. oder . Verfahren Bi eine Verbindung der Formel IV + eine Verbindung der

Formel V.

. HOl

^R4

'..ODIL·

: 2.Ο0.Π9

) 3,4-0-CH₂O
CIL !4. CIL j
CIi^ i 2. OIL !4CIL
CIL ! 3,4-CH₂-CH₂-CH₂

Schmelzpunkt
in ⁰C

Λ B Λ

110,5-111

187-186
I83-I85 {BeiDp.1

137-140 Δ

j
193-195 ^: Β

203-206 'βθχβρ.2

Verfahren

sedativ

j.

antikonvulsiv

antidedepres-

109842/1880

BAD ORIGINAL

HBT. 2386 G.

215-219

158-159 235-237

j '2,3-BtOSO

CBL !3,4-Benao*-

124,5-125*5 3eisp.

148-149,5

2,3 Benzo

Sdp.Base I 116-118/0,031 97-96

3,4-0-CH₂-C

131,5-133

8O-84

Maleat

96-IOO

OeI, Base

¹. 2Cl j 4CH,
: 3Cl {4CH₃ j

ηΟ_κΠ₄,! 3Cl

nC_rn_tli 2CH₃ (4Cl
2ΪΤΠ

Sdp 13.6-8/ B 0,05 Base 8

,5 Sdp 124-8/

109842/i

!sedativ ;arttikcm-.vulaiv

antidedepröBsiv

+ 4·

\
^R4

CH₂-S-C₃H₇

*

2,3-Βθ

ns 0

^R6

-18-

-

189-191

It
i

Verfahren

39842/1880
t
I

eedatlv

■

+

PHU. 2386 C.

mtid·-
lepxessiv

¹

t

CH₂-SO-C₃H₇,

Dohmelapunkt

212-214

A

-

antiken-

I
+ +

¹ t

CH₃

j

H

■■■"■ -H
176-176,5

157-158
ι

A

-

♦

CH₃

j

2CH₃

100*101

192-194

+ +

LC₃H₇ .

I

»A

-

144-146

237-240
i 152-154

feiap. 6

♦

H

¹CIL
ί j

JOC^

173-175

! 62-64

teiep- 7

+

•f

-

A Γ\ΠΏ

236-238 * :

152-153

teiep. β

-

♦

■ CIL

1OCH₂C^₅

H

90,5-92,5 ;

A

-

2 Cl

142-124

A

+

CIL

% Cl

142,5-144,5

B

-

^: C₂H₅

2 Cl

I· Cl

93,5-95

♦

C₂H,

2 Cl

5 Cl

129-130

-

+

•f

2 Br

159-160

A

4TT(CH)₂

213-214

A

♦

4OCH₃

128-129,5

A

' -

3OCH₃

KXJH₃

193-195

A

_

^2Cn3

1.OCH₃

179-181

: A ,

•f
1

^B3

4Cl

120

! A

-

CH₂C₆H₅

3,4-Bon

30

ji 35,5-136,5

A

2CK₃

^186-, 5-187

A

40CH,

A

I ^B

; A
' A

B

A

oohaelspunlc-i Verfahrer

ΡΙΠΓ. 2386 C,

sedativ antikon-j antide-

rulaiv ) dopreaelv

4OC₂H₅

4 Cl

2 Cl

3 P

4 Cl 4 P

4OCH₃ ι

i i

HC₅H

₅H₁₁

^{: nC}5^H

5^H1i

2 Cl

i 4 Cl '

2,3-Βθηκο

2CH₃ j

3OCH₃ i

2 Cl 3

3 Cl

4 Cl j

2 Cl 'A Cl

3 Cl I4 Cl

j

2 ρ

j 4 Br

"*3

4 Cl

145-146

158,5-159.5 I5O-I5I

130-131

180

188-189 197-19Ö 94,5-95,5 82-84

95,5-97,5 ■Jtaleat

•82,5-84

75-76,5

I iq98A2/1880

A A A A A A A B A A

,127-132/0,15. B ISdp.Base

; 96-98»	B
i !-OeI, Base i	B
193,5-94	; A
•150/0,07 ;Sdp. Base ⁱ 79-80	: B , ' B
¹ Ool, Baßo	Λ
.98,5-99,5	Λ
i; 8C-90	A
I OeI, Baoe	Λ
82-86	Λ
OeI, Base	B
71-73	Λ
96-99	;. Λ

.

PIBT. 2386 C.

3 Cl

4OCH,

5 11 ( 2i i

nC. H.^. ! 3»4-Benao

η C₁-H₁₁ ; 2,3-Bonso

3-Hethyl ■
Butyl j

Cyclohexyl

CH₂OC

₃H₇

Schaolapunkt^; Vcrfaliron

106-108,5 OeI. Base 80-81

' 0el_f Base

127-128,5 . Hale at

115-116 Maleat \ 139,5-H2

112,5-1U tlaleat

,90-91 Iialeat

ar.tikon- ontidevuleir depressir

B	[	-
A
B	4· ¹ J
A	-
A	■ -
A
B	+
Λ	Mt
A	• , ... ■ ■
■ .

+ ■f

Kenn in άοη Spalten R,, E., JL· und Rs ):oino Angabe otoht, iat der betreffende Substituent ein Ifaooerottyffatom·

+ wirksam

- nicht oder nahezu nicht wirknam.

TABLETTS

50 mg 0~(2-.^1ηοΕί1ι^ΐ)~4'-ποΐΙιο:ς5Γ-1 '-butyronaphthonoxin.HCl

335 ^C Laktose

60 irartoffolDtÄrke

25 mc Tall:

¹J η,;; "

5 nc Golatino,

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BAD ORIGINAL

na?, 2386 c.

raff Zupfohanmasae,

25 β 0-(2-Aioljaoä1ihyl)-4^t~njo1;hylaaetophenonoxtm»ncl 1,80 £j Methyl-p.hydroxybenisoat 0,20 Q Propyi-p«hydro3cybonaoat 9,0 g iTa-trltuachlorid.

4,0 0 Polyeorbat 80 U.S.P« Haaßer auf 1000 ml.

109842/1880

Claims

-22- ΗΠΤ. 2386 C.

PATJ3TTAIT 3PHUECHB ι

1· Verfahren βυτ Hereto llung neuer Cbtiatither, dadurch gekennzeichnet, daee Verbindungen der Ponael I

H.

und ihre Saite Bit pharcuuseutisoh akseptablen CSuren, in welcher Formel BÄmtliohe Subntituenten tfe&serstoff 1»deuten kBnnen, wtthrend Ώ. und Rp auch' eine Tletl^'lgruppe darotollen kltenen, R, eine Alkyl-, eine Alkoxyalkylen-, eine Alkylthioalkylon-, eine Alkyloitlphoxyalkylon-, ο ine Alkyleulfonalkylengruppe nit "bio zu 8 Kohlenetoffatomen oder eine Benzylgruppe doxeteller. kann, und ΙΪ-, IL und R^ je oin Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoay- oder Alkylthioßxuppo Bit biß zu 6 Kohlonatoffatomon, eine Borizylaxygruppe, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylanino- odor DialkylaininocrVippe, in der die Alkyl^ruppo oder -Cruppon 1 oder 2 Kohlono t off atome enthftlt binr. enthalten, eine jfitrilcruppo oder oine Trifluororaethylcruppo bedoutcn kBnnon und zwei dor Subatituenten R., IL und E, ferner je eine Motanitrocruppe oder 3Ußammen oino Trimethylen-, eine Tetraoethylon-, eine üothylendioxy-, oine Aethylendioay-, eine Benao-, Pyridino-, Indeno-1,2-, I^-Bonzthiazino^^- oder eine t_f4-Ben»oxthiino-2,3-Gruppe bedeuten können, mit Ausnahme dee HCl-Salaea der Verbindung» in der R₁. und Rg je oin Orthoohloratom und R^, TL·, B^ und R. jo ein '»aaoeretoffatom darstellen, cemäee für dio !Toretollunc von Vorbiiidungon dieser il bekannten und analogen Verfahren heigaetellt werden.

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-23- PB!?. 2386 C·

2. Verfahren nach Anspruoh 1_f daduroh Gokennaeiohr.et, daaa eine Verbindunc der Fornel II

;ji-a: π

in der K ein Hasserstoffatoa oder ein Alk&limetallatom darstellt, mit oiner Verbindung dor Formel III

X-CII₀-CH-IK . Ill

^R2 reagiert wird, in der X ein Halogenatom oder oino Toeyloxygruppe daretellt, und T ein Waeeerstoffatom, eine Allcoxykarbonyleruppe oder eino Trifluoraaetylcruppe dare tolit, die naoh der Kupplungoreaktion durch HydroljBe abgespaltet wird.

3. Verfahren naoh Ansprach 1> daduroh ^ekennzoiohnot, dass eine Verbindtmc der Formel IV

IV

mit oiner Verbindung der Poreal V

roaciert wird, iii dor Y ein UaoBei-otoffatom oder oino Alkoxykarbon;/! Gruppe oder cine Trifluorazotylcruppo darotellt, dio nach dor " reoi.tion durch !Iydrolyse tu

109842/1880

-24- HBT. 2386 C.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch Gekennzeichnet, daeo ein Oxim der Formel II

II

(Il β II) mit einem ImIn der Formel VI

Nr in

reagiert wird, In der H*, eine Aaylgruppe darstellt, die nach der Reaktion durch Hydrolyse abgespaltet wird.

5» Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daoo eine Verbindung der Formel VII >

VII

in der. X «in Halogcuatom oder eine Toeyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak oder Methylamin reaßiert wird.

6. Verfahren naoh einem der voretohemden AnuprCohe, daduroh eokennzoiolinet, daso Verbindungen hergectollt worden, in denen H₁. und IU je ein ".faoserctoffatom darotollen»

7. Verbinduncen der Formel I

BAD ORIGINAL 109842/1880

-25- ΡΗΪΤ. 2386 C«

und ihre Salsa mit phanaaaeutiBoli akaeptabltn sauren, In waloher Formel sämtliche Subetituenten Waaseretoff bedeuten kBnnen_t wShrend H. und H^ auch eine Methylgruppe derateIlen kBnnon, IL eine Alkyl-, eine Alkoxyalkylen-, eine Alkylthioalkylen-, eine Alkyleulfoxyalkylen-, eino Alkylsulfonalkylenßruppe mit Ma au 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylßruppe darstellen kann* und B.._t ¹B_x. und Rg je ein Ilaloeenatom, eine Alkylalkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis au 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygntppe, eine Hydrqjgr·», Aeino-, Alkylamino- oder Dialkylaminosruppe, in der dio Alkylgruppe oder -gruppen 1 odor 2 Kohlenetoffatome enthält bew. enthalten, eine Hitrilgruppe oder eino TilflttO»»·

me thy !gruppe bedeuten können und zwei der iSubetituonten Rg, IL und Rg weiter ,je eine Itetanitrogruppe oder sueammen eine Trimethylen-, eine Totramothylon-, eine Methyiendioaty», eine Aethylendioxy-, eine Benao—, Pyridino-, Indeno-1,2-, r.ine 1,4~Benathiaeino-2,3- oder eine 1,4*" Benzoxthiiono~2,3*gruppe darstellen können, mit Ausftahne des IlCl-ΏαΙζββ der Verbindung, in der R₁. und Rg je ein Oarthoohloratom und R^, R«, R- und R. je ein Waeeerstoffatoa darstellen· 8« Verbindungen nach Anspruch 7» in denen R₁ und R₂ Uacoorstoff darstellen, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen :JSuren.

9, 0-{2-Amino!lthyl)-bonzaldoiira und eeino Salze rdt pharmaseutisoh alcaoptablen nauren,

10, 0-(2-ArainoSthyl)-2-r,iothylbenzaldoxira und soino Galae mit pharmazeutisch akzeptablen

10 084?./1880 ^BAD

-26- - HET. 2386 C.

11« 0-(2-Ajainoäthyl)-2-n.butylborzaldoxim und seine Salze sit pharmaaeutisoh akaeptmblen Sauren, 12· 0-(2»A»tnoltayl)-2-«othoiybenBaldoxim und seine Sals» mit pharmazeutisch akaeptablen Sturen« 13* 0»(2-A«ineIthyl)-3-raethoiyben2»IdoxiB und seine Salae mit pharmaaeutisoh akaeptftblen Sturen.

14« O-(2-AÄine&tUyl)-4-.methoiybenzaldoxiB und seine Halse mit pharmaaeütiaoh akaepteblen Sturen,

15, 0-(2~A»inotthyl)-2-«.butexybenaaldoxiia und seine Salze mit phaxv laaeeutisoh mkeeptftblen Sturen.

16, 0-(2-Amlnotthyl)-4-benaylo3(ybenzaldoiiB vdLseine Salze mit pharmazeutisoh al-^ieptablen SSuren.

17, O-(2-AnJU»ottbyl)-3,4-^etbjteiotce9iienaAldaKiBi und seine Salze mit phar maaeutieoh cßcaeptablen Sturen.

18, 0-(2-A*ino&thyl)-2-ohlorbenaaldoiim und seine Salze mit phannaaeutieoh akaeptablen Sturen.

19· 0-(2-ABinetthyl)-4-ohlorbenaaldoxini und seine Salze mit phanaa-

aeutisoa akaeptablsn Sturen«

20, 0-(2-A«inotthyl)-2,4-diob.lorbenzaldoxiB und seine Salze mit pharmaseutieoh akaeptablen Sauren.

21, 0-(2-Aininotthyl)-2-brombenaaldoxiB und seine Salze mit pharraazoutisoh alcaeptablen Sturen« 22* 0-(2-^ino&thyl)-2,6-diohlorbensaldoxin und seine Salze mit pharnazoutisoh akzeptablen Sturen, das Hydrochlorid aaegeeohlossen.

23. 0-(2-Ajninoathyl)-4-dinethylaminobcnzaldoxie und seine Salze mit pharmaaautiooh akaaptablen Bturen.

24, 0-(2-Aninotthyl)-aaetophenonoxim und seine Salae mit phamnazeutiooh alcBoptablen SSuren.

109842/1880

-27- ΗίΓ. 2386 C.

23· *^-(2-Aaiinoi!thyl)-4^l-iiGtfcylaaetophononoxim νχιβ. seine Salze rait pharmazor tiaob. aksoptablen Sauren.

26« 0-(2-/jainoathyl)-2^t _f4^l-dlecthylaeetophenonoxim und seine Salsa mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren· 27, 0-(2-Aainoathyl)-3'_f4*-triaothylenaaetophenonoxiDi und. aeine Galee mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren· 28* 0-(2-^jnljio*thyl)^^l-ffiethoiyae«tophorijoiioxim und seine Salsa mit pharma3oi:ti3ch eJaseptablen riSuror.

2?. 0--(n-ilairioilthyl)-3^lj4^l-4iBethoxyazetophenonoxiin und seine Salsa nit pharmazeutisch akzeptablen ."Suren.

20» 0-(2-Afflino5thyl)-4^l-3MjthoxyaEetoph.enonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch al^septdblen CSLuren.

31· C-Cc-AaiiiioüthylJ-^t-nethylthioasotophenonoxira und eoine Salze nit pharmazeutisch akzeptablen SSuren·

32. CV(2-Anino5thyl)-4·-chloratetophenonoxim und seine ßalze mit pharmazeutische alaeptablen C&uron·

33. 0-(2-Aninoäthyl)-3^l,5'-dichlor-4--uethoxyeu5etophenono3:iin und seine Balze mit phaxeaxeutisch akseptäblen Duuren.

34· 0-(2-Aminoathyl)-2·—azetonaphthonoxia und seine Galae mit pharraaecutiach aiiseptablen SSuren· 35» 0-(2—ÄrainoüthylJ-o'-azetochinolinoxim und eeino Salze nit pharaazouticch akzeptablen Sauren· 3t'· 0-(2-/u3ino5i.hyl)-2'—meetoflro.renoxin und seine Balze nit phamaaoutisoh alczeptcblon rSuren· 37· C-(2-/jainoathyl)-1^l-eBetonaphthoinoxim iuid ce ine Tialze mit pharnaeeutisch al zeptablen Säuren«

38. 0-(2-Anino!lthyl)-4^l-Hiietlioxy-1^l-azötcinaphthonoxim und aeine Calzo mit pliannazeuticch ai^eptablen GRuren.

109842/1880

-28- ftft. 2&06 C.

39, O-(2~Aminoathyl)-2-aaetylph0noxathiinöiiB und oeine Sals« mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren#

40, 0-(2~AminoRthyl)-propiophenonoxim und seine Salsa mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

41, O-(2-Arainoäthyl)-2^l-raethylpropiophen(moxim und β eine Salz© nit pharmazeutisch akzeptablen Stturen.

42, C-(2-/jninoatli^^rl)~3^t-raethylpropiophenonoxini und eeine Gelee nit pharmazevticch akaeptablen HSurent

43· O-(2-AninoStthyl)-4'-möthylpropioph0nonoxim und seine Salze nit pharmazeutisch akeeptablen Säuren,

44» 0-(2-Ajninoäthjrl)-<l-^l-rnetho3cyprepiophencnioxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen f-j&uren.

45« 0-(2~AminoBthyl)-4'-Stthoxypropiophenonoxira und seine Hai ze aiit pharmazeutisch akzeptablen d

O₁C, C-(2-AninoStliyl)-4'-"n.butoxypropiophononoj:im und seine Sale· mit pharmazeutisch akzeptablen Süuren.

47« O-(2-Aminoathyl)-4'-chlorpropiopliononoxim imd seine Salze mit pharmazeutisch akaeptablen Säuren·

48. 0-(2-Amino5thi^rl5r2'~chlor-4'~niothoxypropioph«nonoxiro und Bein· '.ZalzQ mit pharmazoutiooh akzeptablen OSuren»

49. C-(2-.jninolithyl)-3^l-flu.or-4^l-ncthc^propiophenonoxin und uoine Salze r.it phamazeutisch akzeptablen SEluren,

'jO. 0-(2--u-ainoütliyl)-3'-nitropropiophenonoy.im und eeine Balee nit pharraaaoutißch akzeptablen '-'iluroii.

f'1# O-(j-/uninoiithyl)-3^l'^'ii^Jwro-4^f'^i<*>othox_i)rpropioi)hononoxlin und uoine f>alze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, [>?.. 0-(2-Aminoätli;rl)->)vtyrophejio«ea:i*! ujid uoino i>alee mit phaftaaaeu-

109842/1880 ^BAD ORIGINAL

-29- . ΪΒ£· 2335 C.

tisoh akzeptablen Säuren·

53« 0-(2-Aminoäthyl)-4^f-me-th^^>lbutyroplJienonoxim und ooino Salze mit pharraaaeutiaoh akaeptablen Säuren·

54· O»(2-A«inoa-khyl}-4*-ohlorbutyropl«>n0noxin und sein© Salee mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren»

55« 0-(2-j\fflinoathyl)-4^l*-me1ilxoxy-1^f-'bu1;y3ronaph1:houoxii3 und seine Dala· mit pharaaaoutiaoh akzeptablen Säuron,

5ό» C-(2-*\ainoäfchirl)-isobut7rophononoxiin und soine Salze rait pharpiaeeutisch alczeptablan Läurou«

57· , ö-(2-Aiainoät'ayl)-( 4-f luorpheny l)-zyklopropylketoxim imd aeino Salze »it pharma^auticoh alisep'bablen Süuron, 58» O-(2-laiinoäthyl)-valerophQnonoxia und seine Salzo mit phareiaaeutisoh olczdptublon Sauren»

59» 0-(2-Amino5thyl)-2^l-ohlorvalerophenonoxim und ceine Salsse

mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

60» 0-(2-Aminoätbyl)-"4^f-ohlorvalorophenonoxim und seine Salze mit

pharnasoutisoh akzeptablen Sgvtren« - .

61· 0~(2-Aminoäthy.l )-1 '-valoronapbthonoxim und eeine 3alee mit pharuaseutisch akaeptablon päuron.

62. 0-(2-ÄBJinoathyl)-hexanophenonoxim und seine Salze mit pharoiaeeutieoh akaeptablen DSuren.

63. 0-(2-Aainoathyl)-2^l-i.iethylhoxanophenonoxim und seine Ralze mit pharmazeutisch akzeptablen ΖΰχίΤβν.,

64, 0-(2-^lmineathyl)-3^l-iaothylhexanophenonoxiia und Deine Salze mit pharmasQUtiBoh akzeptablen S&uren,

65, 0-(2~ABinoathyl)-4^f-methylhexanophenonoxio und söine Salze uit phanaazeutieoh akzeptablen Säuron·

iiüD BAD

-30- , HOT. 2386 C.

66. (>-(2-Aainolthjrl)-3^lf4^t-dinethylhexanophenonoxim und ueine Salze nit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

67« O-(2-AalnoÄthyl)-3'-inetho3qrhexanophenonoxim und co ine Salze nit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

68« 0-(2-AninoSthyl)~3'f4^>'<>eth7lendio3qrhexanophenanoxln und seine

Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sfluren.

69* 0-(2-A»inoSthyl)-4^t-methylthiehexanophencjnoxim und seine Salze aiii pharmazeutisch akzeptablen SÜuren.

70« 0-(2-AainoÄthyl)-2^l-hydroxyhexanophenoooiim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen sauren.

71* 0-(2-AjainoIthyl)-4^l-hydro^rhexanophena«ioxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen sauren.

72. 0-(2-Aiainoathyl)-2^l-ohlorhexanophanonoxira und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

73. 0~(2-lainoathyl)-3^l-ohlq^hexanophenonoxim und Min« SftlM alt pharB«· aeutieoh akzeptablen Säuren.

74. 0(2-Aminoäthyl)-4'-ohlorhe3canophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen sauren.

75» 0-(2-Arainoathyl)-2'_f4'-<iiohlorhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

76· 0~(2-Ajninoathyl)-3'|4'-<iiohlorhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen 'Jouren.

77. 0-(2-Aminoathyl)-2'-fluorhoxanopiienonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen sauren.

78. 0-(2-Aainoäthyl)-4'-fluorhaxanophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

79* 0->(2-Aminoathyl)~4^>-bromhexanophenonoxio und seine Salze nit pharmazeutisch akzeptablen sauren.

BAD ORIGINAL I U 9 ö U H I 8 0 0

-31- HW. 2386 C.

80, O-( 2-Aninoäthyl )-4 · -(-talf lucnae thyl )hexanophenonoxio und eeine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen SAuren.

81, 0-(2-AfflinoBthjl)-2^l-eethyl-4'-oWorhe«enophenonoxim und etlne Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

82, 0«(2-Aadjioathyl)-2^l-«hlop-4^l-fliethylhe»jnophenatioxiin und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren«

83, 0-(2«Aminofttbyl)-3^l-chlor-4'-«iethylhexeaophen(»xoxim und ceine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

84« 0-(2-Aaljiollthyl)-3^l-chlor-4-n>athoxyhexanophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren·

85. 0-(2-Aminoathyl)-3-*-ohlor-4'-hydroxyhexanophenohoxiB und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren·

86, 0-(2-AiDinoEthyl)-2^,5^l-dinethyl--4^t-chlorliexanophenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.

87, 0-(2-AininoRthyl)-3^l-nitrohexanophenonoxin und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Dauren,

88. 0-(2-AminoRthyl)-2^l-ajainohexanophenonoxiin und seine r>alze mit pharmazeutioch akzeptablen Dauron.

89· 0-{2-Aiaino!lthyl)-4^l-ajBinohexanophonceioacin) und seine Salze mit pharmazeutieoh akzeptablen Säuren.

90, (>-(2-Aininoftthyl)-3'--aoino-4^l--!nethylhöxanophenonoxim und seine

Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

91 · 0-(2-Aminoathyl)-4^l-cyan6hexanophenonoxiia und Deine Salze pharmazeutisch akzeptablen Säuren·

92. 0-(2-Aininoäthyl)-2^l-bexanonaphthonoxira und Deine Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

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-it- pt· SJ86 C.

93. 0-(2-Aainoathyl)-1'-h*x»na»iftphthönoxia utd sein· Balte ait pharmaseutieoh akseptablen Sturen,

94· 0-(2-Afflinoathyl)-4-oethylral*rophenonoxim und seine Sals· mit pharmaseutieoh akzeptablen Bturen·

93· O-(2-Aalnoithyl)«<i.heptanophenonoiira und eelne Galee alt pharmaeeutisoh akseptablen Sturen·

96· 0-(2-Aminoathyl)-oyolohexylphenyIketoxin und etin· Sale· mit pharmazeutisch ak&eptaljlen Sfiui*n.

97. 0-(2-Aninoathyl)-oktanoph«nonoxim und seine Sals· Bit phanna eeutisch alcaoptablen 3Äuren.

98· 0-(2-AjninoRtliyl)-desox3rbenedinoxie und seine Sals· mit pharna eeutieoh akeeptablen SSurm«

99· 0-(2-Aminoftthyl)~2-«.propyloxiraeetophenonoxim und eolne'Calee mit pharnaseutieoh akseptablen SAuxon·

100. 0-(2-Ajninoathyli-2-ft,p3fopylthioeuietophenonoxim und aeine Salze mit pharmazeutisch akseptablen sauren.

101. 0~(2-Aninoa^hyl)-2-n.propyleulfinylaaatophenonoxim und Min« Sals· mit phansaaeutiBch. aksoptablen sauren,

102. Verfahren zvir Höre tollung pharmaBoutisoher Pripora te, dadurch cel:onr.zoiohnot, dass cine Verbindung der Formel

und ihro Salze mit pharmazoutieoh alcseptablen ο Huren, in we loher

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-33- rar. a»* ο.

Formel sSsrtlioh* Bubetituenten Waaeoretoff bedeuten können, vfthrend H. und R₂ auoh ein« Ifethylerupp· darstellen kamen, IL ein« Alkyl· eine Alkoxy %j1— \^ eine AlkylthioalkyleB-, eine Alkylaulfoxyalkylen-, •in· Alkyleulfonalkylenexupp« mit bi» su 8 Kohlen»toffato»en 04·* eine Bensylgruppe darstellen kann und Β*» B- und R^ > «in Haloeen*toB_f eine Alkyl-« Alkoxy* ode» Alkyl-thiogruppe rait bin «υ 6 Kohlenetoff- »-fcoiaen, ein· Beneyloxygrvippe, eine -Sydroxy«-, Aeino-, Alkylaaino- oder Dialkylaainogruppe, in der die Alky !gruppe ode« -ßruppen 1 odor 2 Kohlenetoffft-toae enthKlt b«w» enthalten» ein· Metbylgrupp· oder eine Trtfluoro«thylgruppe bedeuten könnan und eirei der Subetituenten U,_t Rj- und Rg Äuoh je ein· Öetanitrogruppe oder »uoanraen eine Trimethylen-, eine Tetramethylene eine I-Iethylondioxy-, eine Aethylendioxy-i eine Benao-_f Pyridino-, Indeno-1,2-, *1,4-Benathiaeino-8|3·· oder eine 1_f4-Benioxthiino-2,3-^ruppe bedeuten können, in eino eur Verabreiohung ceeigneto Fora cebraoht wird bsw« werden* ,

103, ■ Verfahren naoh Anoprwoh 102, daduroh cokonnaeichnet, da©o

eine Vorbindtaiß der Formel I .

•■■■it

C₁

J₃

und ihr· Bali· mit phanaaeoutieoh -akaeptablen Säuren, in veloher

Jörne1 elmtliohe Substituenten Wasserstoff bedeuten können, vührend R^ tmd R₂ auoh eine Itethylgruppe darstellen können, IL eine Alkyl-, •In· Alkoxyaikylen-, eine Alkylthioalkylen-, oine Alkyleulfoxyalkylen-,

■ -34- IBT. 2)86 c.

eine Alkylaulfonalkylengruppe alt ble au 8 Kohlenetoff »tonen oder eine Bensyl#ruppe darstellen kann, toad B., IL und Rg je ein Haloeenatom, eine Alkyl-, Alkoxy· ode» Alkylthiogruppe ait lila au 6 Kohlenetoffatomen, eine Benayloiygruppe, eine tyiroxy-, Aaino-, Alkyla»ino~ oder Dialkylaainogruppe, in der die Alkylgruppo oder -gruppen 1 oder 2 Kohlenatoffatoae enthElt T>air# enthalten, eine Nitrllgruppe oder eine TrifluorMthylgruppe bedeuten kflnnen und swei der Subatituent H._f B. und Rg auoh je eine Metanitrogruppe oder auaaaoen eine Trlnothylen-, eine Tetraiaethylen-, eine Methylendlozy-f eine Aethylendiozy-, eine Ββηβο-, I^Tldino-, Indeno- 1»2-, 1,4~Benathiaaino~2,3~ oder eine 1,4-B»nfoxthiino-2,3-ejruppt bedeuten koVinen, alt featon oder flüaeleen phamaseutieohen Tzfleemateriallen gemieoht oder in ihnen gelöot wird bawt werden«

104·' Verfahren nach Anapruoh 102 oder 103, dadurch eekenn-

•elohnet, daee eine Verbindung benutat wird, in der Rj und B₂ Waoeeratoff bodeuten·

105, Verfahren naoh Anapruoh IO4, dadurch eekennaeiohnet₉ daae

eine Verbindung naoh einem der Ansprüche 9 bis 101 ala Wirkstoff verwendet wird*

106· Pharuaaeutieohe Prlparaten alt einen Gehalt an einer

Verbindung der formel X

und ihren Salaen mit pharmaeautiaoh akaeptablen sauren, in weloher Formel slntliohe Subatltuenten Waaaere^off bedeuten können, wahrend R. und R₂ auoh eine Jiethylcruppe daratellen können, R₃ eine Alkyl-,

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-35- FHtT* 2386 C,

eine Alkoxyalkylen-. eine Alkylthioalkylen-, eine Alkyleulfoxyalkylen-, eine Alkylsulfonalkylengruppe mit bis z\i 8 Kohlenet of fat omen oder eine BonBylgruppo darstellen kann, und IL, IL und Rg je ein Haloßenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthlogruppe nit bia bu 6 Kohlenstoffatomen, ο ine Bensyloxycruppe, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylaraino- oder Dialkylaminocruppe, in der die Alkylßruppe oder -Gruppen 1 oder Kohlenotoffatome enthalt bzw. enthalten, «ine !Titrilgruppe oder eine Trifluoroethy!gruppe darstellen können und swei der Substituenten IL, IL veid R, auch eine Iletanitrogruppe oder Eusararaen eine Trimethylen-, eine Tetramothylen-, eine Iieihylendioxy-# eine Aethyltndioxy-, eine Benzo-, Pj^rridino-, Inde^io-1,2-, 1.4-Benethiaaino-2,3-oder eine 1,4-Bonaoxthiino-2,3-iGruppe "bedeuten können«

107· Pharmaseutieehe Pr&parato nach Anspruch 106, dadurch

tfekennzoiohnet, dass sie eine Verbindung enthalten, in dor ft* und IL Wasserstoff darstellen·

108. . .Pharmazeutische Präparate mit einer VerbindunG noch einem der AnsprUohe 9 bis 101 als Wirkstoff.

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