CH516532A

CH516532A - Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther

Info

Publication number: CH516532A
Application number: CH484368A
Authority: CH
Inventors: Roelf Nienhuis Jan; Eric Davies Jenikin
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1967-04-05
Filing date: 1968-04-02
Publication date: 1971-12-15
Also published as: DE1768117A1; CS150221B2; AT290494B; FR1583795A; ES367236A1; CA955950A; SE352079B; IL29739A; CS150220B2; IE32254L; CS150222B2; ES352328A1; BE713171A; IE32254B1; IL29739A0; GB1164596A; NO124642B; AT290498B; AT290496B; AT290497B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
EMI1.1
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel Rt und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amine, Methylamino- oder Äthyl- aminogruppe darstellt, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe darstellt, m = O oder 1 ist, und R'3 und R":;

zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0, oder je zwei Wasserstoffatome oder je Wasserstoff und eine Phenylgruppe oder Wasserstoff und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welchem Fall n = O oder 1 ist und A auch eine Gruppe CHOR, darstellen kann. wobei R,;

eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen angibt, darstellt, während R'3 und R"s nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn Rt = R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung ist und m = n = O ist, und ist dadurch gekenn- zeichnet, dass eine Verbindung der Formel III
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel IV
EMI1.3
oder einem Salz dieser Verbindung umgesetzt wird, in welchen Formeln M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, X ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe, Y eine Acylgruppe und R'5 die gleiche Bedeutung hat wie R5, aber statt der Amino-, Methylamino- oder Athylaminogruppe eine mit einer oder zwei Acylgruppen geschützte derartige Gruppe darstellt,

und die erhaltene Zwischenverbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel II überführt wird.

Die Gruppe X in Verbindung IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Solche Lösungsmittel sind unter anderem: Alkohole, wie Methanol, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, und Äther, wie Dioxan, Dimethyl- und Glykoläther. Die Abspaltung einer Trifluoracetylgruppe Y kann mit z. B. KOH in Alkohol, z. B. äthanol, erfolgen.

Wenn M in der Formel III ein Wasserstoffatom darstellt, ist es zu empfehlen, dem Reaktionsgemisch einen Säurebinder zuzusetzen. Als solche seien unter anderem erwähnt: Alkoholate, Kalium- und Natriumcarbonat, tertiäre Amine, Pyridin und dergleichen.

Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann in ziemlich weiten Grenzen schwanken. In der Regel liegt sie jedoch zwischen 0 und 500 C.

Die Oxime der Formel III können auf die übliche Weise mit Hilfe von Hydroxylamin aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen hergestellt werden.

Die Oximate lassen sich aus den Oximen dadurch herstellen, dass diese, gegebenenfalls in Alkohol gelöst, einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoholat oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Alkoholen zugesetzt werden.

Die acylierten Amine der Formel IV sind dadurch herstellbar, dass vom entsprechenden primären oder sekundären Amin und einem in z. B. Benzol gelöstem Säurechlorid ausgegangen wird.

Diese Verbindungen sind neu, ausgenommen O-(2-Aminoäthyl)-fluorenonoxim und -indanon-1-oxim.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben interessante pharmakolegische Eigenschaften. Sie haben insbesondere eine sehr starke zentrale Wirkung, die sich sowohl als eine antidepressive Wirkung, gegebenenfalls infolge einer Monoamino-oxydasenhemmung, als auch als eine sedative oder antikonvulsive Wirkung äussern kann.

Eine starke Wirksamkeit haben insbesondere die Verbindungen, bei denen sowohl R1 als R je ein Wasserstoffatom darstellen.

Die Monoaminooxydasenhemmungswirkung von derartigen Verbindungen wurde bei Versuchen gefunden, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine gewisse Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Eine Stunde später erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg. Diese Menge hat bei Tieren, welche die Versuchsverbindung nicht empfangen hatten, keine, bei den behandelten jedoch eine Sterblichkeit zur Folge. Achtzehn Stunden nach der Verabreichung des Tryptaminhydrochlorides wurde festgestellt, wie viele behandelte Tiere gestorben waren. Aus den Ergebnissen wurde die ED;o bestimmt.

Die antidepressive Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde im Tetrabenazinversuch ermittelt. Bei diesem Versuch wurde 5 männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von 80 mg'log Tetrabenazin. Nach abermals 45 Minuten wurde der Grad der Ptosis bestimmt und mit der Ptosis von Tieren verglichen. die nur Tetrabenazin empfangen hatten. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 bestimmt.

Die sedative Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde im Hexobarbitalschlafversuch gefunden. Bei diesem Versuch wurde eine Versuchsverbindung 30 bzw. 60 Minuten vor der Verabreichung einer gerade nicht narkotischen Hexobarbitaldosis (30 rr.g/kg) intravenös bzw. oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit der Substanz war die Induktion der Narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die ED50 errechnet.

Die antikonvulsive Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gegen maximalen Elektroschock wurde an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperilonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsverbindung bestimmt.

Die Einwirkung von Verbindungen auf die konvulsive Wirkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde ebenfalls an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung einer Versuchsverbindung bestimmt.

Die antidepressiven Verbindungen gemäss der Erfindung sind besonders geeignet zur Verwendung bei der Therapie neurotischer und psychotischer Störungen, insbesonderc in der Therapie des depressiven Syndroms, und auch für die Behandlung psychosomatischer Störungen. Die Substanzen können denn auch depressiven Patienten als Psychostimulans verabreicht werden.

Die sedativen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung als Ataraktikum. Sie können mit Erfolg bei der Behandlung gelinder psychoneurotiseher Erscheinungen benutzt werden.

Die antikonvulsiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Anwendung finden.

Die Verbindungen können, nachdem sie in eine ge eignet Verabreichungsform gebracht worden sind, auf die übliche Weise verabreicht werden. Sie können eingespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden. Es kommen somit unter anderem die folgenden Verabreichungsformen in Betracht: Injektionsflüssigkei- ten, Pillen, Tabletten, Dragees. Kapseln, Pulver und dergleichen.

Die Weise, auf die die Menge in der und die Frequenz mit der die Stoffe dem Patienten verabreicht werden müssen, können bei jedem Patienten verschieden sein, unter anderem in Abhängigkeit vom Ernst der Störungen. Es dürfe den behandelnden Arzt im allgemeinen keine Mühe kosten, für einen bestimmten Patienten die richtige Therapie zu wählen.

Die Dosierung sedativer und antidepressiver Ver bindungen beträgt für Erwachsene im allgemeinen I 10 bis 500 m täglich. In der Regel diirfte eine Menge von 10 bis 150 mg genügen.

Erfindungsgemäss hergestellte Antikonvulsiva werden im allgemeinen in Dosierungen von 100 bis 500 mg täglich verabreicht.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gemäss in der Pharmazie üblichen Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden. z. B. dadurch, dass ein Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in ihnen gelöst wird.

Als solche eignen sich die üblichen Träger. z. B.

Wasser, das gegebenenfalls. z. B. durch Kochsalz, isotonisch mit Blut gemacht worden ist, Glyzerin, Kreide, Kalziumphosphat, Milchzucker, Puderzucker und Kalziumkarbonat. Als Quellmittel können in Tabletten und Dragees z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Pfeilwurzstärke (Amylum marantae), Karboxymethylzellulose, Gelatine und Akaziengummi benutzt werden.

Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und Kalziumstearat sowie Stearinsäure Verwendung finden.

Oral zu verabreichende Präparate können weiter Geschmackstoffe, wie Zucker oder Vanillenextrakt, enthalten.

Als KonservierungsmitteI können z. B. Propyl-phydroxybenzoat und Benzylalkohol benutzt werden. Die Präparate können weiter oberflächenaktive Stoffe enthalten, wie z. B. Mono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren.

Als Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren, mit denen die Verbindungen Salze bilden können, seien erwähnt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, ferner andere anorganische Säu- ren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Weinsteinsäure und Gallussäure.

Beispiel 1 O-(-Aminoäthyl)-3-n.propylindanon- l -oxim.HCI
0,030 Mol 3-n-Propylindanon-1-oxim (5,64 g) wurde in eine Lösung von 0,120 Mol Natrium (2,76 g) in 75 cm wasserfreiem Äthanol gegeben. Danach wurde 0,060 Mol 2-Bromäthylaminhydrobromid (12,3 g) zugesetzt. Nachdem dem Gemisch 25 cm3 wasserfreies Äthanol zugesetzt worden war, wurde es 2¸ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom gebildeten NaBr-Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es lösemittelfrei war, wonach der Rückstand in einem Gemisch aus 50 cm3 Wasser und 50 cm Ather gelöst wurde. Die Schichten wurden getrennt und die Ätherschicht noch einmal mit 25 cm3 Wasser gewaschen.

Dann wurde die Ätherschicht mit 60 cm n-Salzsäure angesäuert. Die saure Wasserschicht wurde abgetrennt, mit 50 cm:3 2n NaOH basisch gemacht und dann 3mal mit je 75 cm Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte wurden nach Trocknen über Na,CO im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in 10 ml Äthanol gelöst und mit etwa 3,2n alkoholischer Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisierte ein Stoff mit Schmelzpunkt 117-118 C aus.

Beispiel 2 O-(2-Methylaminoäthyl)-fluorenonoximhydrochlorid
0,300 Mol Natrium (6,90 g) wurde in 200 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Der zweiten Lösung wurde 0,075 Mol Fluorenonoxim (14,65 g) zugesetzt. Danach wurde 0.150 Mol 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid (19.35 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 25 Stunden lang gerührt. Dann wurde vom gebildeten NaCI-Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis das Lösungsmittel entfernt war. Das erhaltene Ö1 wurde in 150 cm3 Wasser und 150 cm3 Äther gelöst und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Danach wurde die Atherlösung noch dreimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen.

Die Ätherschicht wurde mit 150 cm 2n HC1-Lösung geschüttelt und die saure Wasserschicht wurde abgetrennt.

Diese Wasserschicht wurde dreimal mit je 30 cm3 Äther gewaschen und dann mit 200 cm3 2n NaOH basisch gemacht. Das dadurch freiwerdende basische Öl wurde dreimal mit je 50 cm3,Ather extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte wurden schliesslich dreimal mit je 25 cm3 Wasser gewaschen; nach Trocknen über Na2CO@ wurde der Ather im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde in 4 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit etwa 4n alkoholischer Salzsäure auf den pH 6 bis 7 angesäuert. Der alkoholischen Lösung wurde Äther zugesetzt, wodurch sich ein kristallinischer Stoff niederschlug.

Dieser wurde eine Stunde stehengelassen, bei + 30 C abgesaugt, mit etwas Äther gewaschen und im Vakuum über festem NaOH getrocknet. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus einem Gemisch aus absolutem Alkohol und Äther ergab sich eine Substanz, die unter Zersetzung bei 183,5-184,5 C schmolz.

Beispiel 3 a) 3-Fluor-O-{2-(äthoxycarbonylamin)äthyl}- fluorenonoxim
Eine Lösung von 2,06 g 2-Brom-N-(äthoxycarbonyl)-äthylamin in 6 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren einer Lösung von 1,95 g 3-Fluorfluorenonoxim und 0,24 g Natrium in 18 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden gerührt und dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert.

Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Durch fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol wurde ein Stoff mit Schmelzpunkt 93,5-94 C erhalten. b) 3-Fluor-O-(2-aminoäthyl)-fluorenonoxim HCI
0,3 g der nach Beispiel 6a erhaltenen Verbindung wurde durch Erhitzung in 5 ml Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde 1,9 ml 3n Natronlauge zugesetzt und das Ganze gut eine Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde danach mit 2,5 ml 1,2n Salzsäure und dann mit etwas Wasser extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wurde mit 1,8 ml 3n Natronlauge basisch gemacht und wiederum mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedämpft. Der Rückstand wurde in etwas Äthanol gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Hierdurch kristallisierte ein Stoff aus, der abgesaugt, mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.

Schmelzpunkt 216-217,50 C (unter Zersetzung).

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren ergaben sich unter anderem die folgenden Stoffe:
EMI3.1

EMI3.2

<tb> <SEP> Anti- <SEP> Anti <SEP> (R4)m <SEP> (R5)n <SEP> R"2 <SEP> R'3 <SEP> A <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> Sedativ <SEP> konv. <SEP> depr.
<tb>

(z <SEP> Cl <SEP> ,) <SEP> CH3 <SEP> 238-243 <SEP> Zers. <SEP> - <SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> nC3H7 <SEP> - <SEP> 117-118 <SEP> - <SEP> - <SEP> +
<tb> <SEP> nC4H9 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> <SEP> + <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> CHCH3 <SEP> zuCH3 <SEP> <SEP> 173-174 <SEP> - <SEP> + <SEP>
<tb> <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> 133-134 <SEP> + <SEP> + <SEP>
<tb> <SEP> nC3H7 <SEP> CH.2 <SEP> 110-113 <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> + <SEP>
<tb> <SEP> Cr <SEP> CH. <SEP> 181-182 <SEP> +

<SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> C0H5 <SEP> CH. <SEP> 180-181 <SEP> - <SEP> - <SEP> +
<tb> (R4)m (R5)n R"3 R'3 A Smp. C Anti- Anti- Sedativ konv. depr.

- 200,5-201 - + + y OCH3 - 160 Zers. - - +
CH2 212-214 + + ig OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + d OCH3 CH2 192-193 + - +
Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + d OCH3 Benzo - 204-206 + + + ss F Benzo - 200-201 + + + y F Benzo - 216-217,5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + # OF3 Benzo - 220 Zers.

- - + y NO2 Benzo - 215-216 - + + ss N(C2H5)2 Benzo - 122-122,5 + - +
Benzo 0 228,5-229,5 + + +
Benzo -* 183,5-184,5 + + + * R1 = H3 * 177-178 +
In den letzten drei Spalten bedeutet + wirksam, - = nicht oder nahezu nicht wirksam.

Wenn in einer Spalte R@ nichts steht, so bedeutet Rx ein Wasserstoffatom. Das Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.

Geeignete Verabreichungsformen dieser Verbindungen sind z.

Tablette
50 mg 4-Methyl-7-chlor-O-(2-aminoäthyl) indanonoxim.HCl
335 mg Laktose
60 mg Kartoffelstärke
25 mg Talk
5 mg Magnesiumstearat
5 mg Gelatine Zäpfchen
50 mg 4-Methyl-O-(2-aminoäthyl) tetralon-1-oxim.HCl 1500 mg Zäpfchenmasse In jektions flüssigkeit 25 g 3-n.Propyl-O-(2-aminoäthyl) tetralon-1-oxim.HCl
1,80 g Methyl-p.hydroxybenzoat
0,20 g Propyl-p.hydroxybenzoat
9,0 g Natriumchlorid
4,0 g Polysorbat 80 U. S. P.

Wasser auf 1000 ml
PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel
EMI4.1
und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amine, Methylamino- oder Äthyl- aminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Falle n = 0 ist,

oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in welchem Fall n = 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe > CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogmppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R1 = R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. (R4)m (R5)n R"3 R'3 A Smp. C Anti- Anti- Sedativ konv. depr.

- 200,5-201 - + + y OCH3 - 160 Zers. - - + CH2 212-214 + + ig OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + d OCH3 CH2 192-193 + - + Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + d OCH3 Benzo - 204-206 + + + ss F Benzo - 200-201 + + + y F Benzo - 216-217,5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + # OF3 Benzo - 220 Zers.

- - + y NO2 Benzo - 215-216 - + + ss N(C2H5)2 Benzo - 122-122,5 + - + Benzo 0 228,5-229,5 + + + Benzo -* 183,5-184,5 + + + * R1 = H3 * 177-178 + In den letzten drei Spalten bedeutet + wirksam, - = nicht oder nahezu nicht wirksam.

Wenn in einer Spalte R@ nichts steht, so bedeutet Rx ein Wasserstoffatom. Das Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.

Geeignete Verabreichungsformen dieser Verbindungen sind z.

Tablette 50 mg 4-Methyl-7-chlor-O-(2-aminoäthyl) indanonoxim.HCl 335 mg Laktose 60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk 5 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine Zäpfchen 50 mg 4-Methyl-O-(2-aminoäthyl) tetralon-1-oxim.HCl 1500 mg Zäpfchenmasse In jektions flüssigkeit 25 g 3-n.Propyl-O-(2-aminoäthyl) tetralon-1-oxim.HCl 1,80 g Methyl-p.hydroxybenzoat 0,20 g Propyl-p.hydroxybenzoat 9,0 g Natriumchlorid 4,0 g Polysorbat 80 U. S. P.

Wasser auf 1000 ml PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel EMI4.1 und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amine, Methylamino- oder Äthyl- aminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Falle n = 0 ist,

oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in welchem Fall n = 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe > CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogmppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R1 = R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III EMI5.1 mit einer Verbindung der Formel IV EMI5.2 oder einem Salz dieser Verbindung umgesetzt wird, in welchen Formeln M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, X ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe,

Y eine Acylgruppe und R'5 die gleiche Bedeutung hat wie R,, aber statt der Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe eine mit einer oder zwei Acylgruppen geschützte derartige Gruppe darstellt, und die erhaltene Zwischenverbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel II überführt wird.

II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltener Oximäther.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und Re Wasserstoff bedeuten.

2. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-methoxyfluorenonoxim und dessen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

3. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-methoxyfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methoxyfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstel lung vo n 0 von O-(2.Aminoäthyl)-2-fluorfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0-(2-Aminoäthyl)-3-fluorfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

7. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0-(2-Aminoäthyl)-3-chlorfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

8. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(7-Aminoiithyl)-3-bromfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

9. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0-(2-Aminoäthyl)-2-jodfluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

10. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-trifluormethylfluorenon- oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

11. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-nitrofluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

12. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-diäthylaminofluorenon oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

13. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-xanthonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

14. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0-(2-Methylaminoäthyl)-fluorenonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

15. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methyl-7-chlorindanon- 1 - oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

16. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-5-methoxyindanon-1-oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

17. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-n.propylindanon- 1 oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

18. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-n.butylindanon-l -oxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

19. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-tetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

20. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(-Aminoäthyl)-7-methoxytetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

21. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-6-methoxytetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

22. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-5-methoxytetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

23. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methyltetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

24. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-n.propyltetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

25. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-n.propyltetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

26. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-phenyltetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

27. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-phenyltetralonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

28. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Methylaminoäthyl)-indanonoxim und seinen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.