DE2261914B2 - Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents
Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelInfo
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Description
CH-CH2-hl'
U)
H, N
des Restes R2 erwähnte Cyangruppe gleichzeitig mitred
uziert werden.
Führt man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin
5 oder Palladium/Tierkohle durch, so kann die bei der Definition des Restes R3 erwähnte Alkinylgruppe in
den entsprechenden Alkylrest übergeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des eingangs
ίο erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert ist und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt:
Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel
in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethylgruppe
und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann,die 2-Methyl-4-hydroxybulyl-(2)-gruppe,
die Hydroxy-terl.-butylgruppe, die 3-Äthinyl-pentyl-(3)-gruppe
oder die l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-gruppe bedeuten, und deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte
Muskulatur insbesondere /J2-minietische und/oder
/J1-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution
die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Die neuen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Reduktion eines Acetophenons der allgemeinen Formel 11
O H
(H)
in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol,
Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhyrid wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, mit AIuminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder
sekundären Alkohols oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff und bei Temperaturen zwischen -20"C ho
und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydridcn wird jedoch vorzugsweise mit Natriumborhydrid und bei
Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigeren komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid
und gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen kann die bei der Definition OH
H3N
CH-CH2-N (II1)
in der R2 und R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten
Alkinylrestes wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel,
z. B. mit Chlor, Brom oder Phenyljoddichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50- bis
100%iger Essigsäure oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der
allgemeinen Formel III, welche als Base oder auch als Salz, z. B. als Monohydrochlorid oder Dihydrochlorid,
eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol an Halogenierungsmittel oder
ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht,
kann dieses als solches direkt isoliert, oder es kann gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
c) Abspaltung eines Schutzrestes in einem Lösungsmittel von einer Verbindung der allgemeinen Formel
JV
OH H
Η—Ν
CH-CH,-N
(IV)
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
OH Y
CH-CH2-N
(IVa)
H9 N
R3
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb
OH Y
CH-CH1-N
H-N
(IVb)
in denen R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und Y
einen beliebigen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest,
so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrolytisch, z. B. mit äthanolischer Salzsäure oder Natronlauge
bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV, IVa oder IVb R2 eine ]0
Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.
Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Methanol/Salzsäure und bei Raumtemperatur. Bei der Umsetzung kann die bei der Definition von R3
erwähnte Alkinylgruppe gleichzeitig in den entsprechenden Alkylrest übergeführt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt:
Enthalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V ->■;
OH
O-
[-CH2-N
(V)
H2N T
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Hai
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Enthalogenierung erfolgt in einem Lösungsmittel und zweckmäßigerweise entweder mit Triphenylphosphin
in Benzol oder mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
Je nach dem verwendeten Katalysator wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C, und bei Normaldruck oder mäßigem
überdruck durchgerührt, bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt
die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der
allgemeinen Formel V R3 die eingangs erwähnte Alkinylgruppe, so kann diese bei der hydrogenolytischen
Enthalogenierung zu dem entsprechenden Alkylrest hydriert werden.
Eine gemäß den Verfahren a) bis d) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewü'nschtenfalls
mit Formaldehyd in ein entsprechendes Oxazolidin der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden.
Diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Benzol, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden
Bedingungen, z. B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupferd I (-sulfat, bei Temperaturen bis
zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, 7.. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 100" C. Besonders
vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch am Wasserabscheider in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gcwiinschtcnfalls mit anorganischen
oder organischen Säuren in ihre physiologisch vcr- traulichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten
der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure. Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen
Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-acetophenone mit den entsprechenden
Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, IVa, I Vb und V erhält man durch Umsetzung der entsprechenden
2-Halogen-acetophenonc mit den entsprechenden Aminen und anschließende Reduktion
der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Die bei den Verfahren a) bis d) verwendeten Ausgangsprodukle
der Formeln II—V brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt werden, sie können auch
zweckmäßigerweise als Rohprodukte verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine
fo-mimetische und/oder ft-blockierende Wirkung,
wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid, B = 5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidindihydrochlorid,
C = l-K-Amino-S-chlor-S-fluor-phenylK^cyelo-
propylamino-äthanol-hydrochlorid, D = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid. E = l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-bulylamino-äthanol-hydrochlorid,
F = l-(4-Amino-3-trifluormethyI-phenyl)-2-terl.-
pentylamino-äthanol-hydrobromid, G = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-bulylaminoäthanol-hydrochlorid,
H = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-
2-cyclobutylaminoäthanoI-hydrochlorid,
I = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tcrt.-
butylamino-äthanol,
J = l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tcrt.-So
butylamino-äthanol-hydrochlorid,
K = 5-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-
3-tert.-butyl-1,3-oxazolidin-hydrochlorid,
L = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid,
M = l-(4-Amino-3-chlor-5-fiuorphenyl)-2-tert.-
pentylaminoäthcinol-hydrochlorid, N = l-(4-Amino-3-chlor-5-trif1uorrnethyl-phenyl)-
2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid,
O = I-(4-AmInO-S-ChIOr-5-cyan-phenyl)-2-isoho
propylamino-äthanol-hydrochlorid.
P = l-(4-Amino-3-biOm-5-cyan-phcny!)-
2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid,
Q = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropyl-
amino-äthanol-hydrochlorid. (15 R = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tcrt.-bulyl-
amino-äthanol-hydrochlorid. S = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phcnyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid.
T
U
V
W
X
γ
Z
U
V
W
X
γ
Z
AA
BB
CC
BB
CC
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid,
l-(4-Amino-3-cyan-phcnyl)-2-terl.-pcnlylamino-äthanol,
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-äthanol-hydrochlorid,
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanol-hydrochlorid,
ypy pentylamino-äthanol-hydrochlorid, l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phcnyl)-2-cyclopentylamino-äthanol-hydrochlorid,
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[ 1 -(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-amino]-äthanol-hydrochlorid
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phcnyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid,
l-(Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phenyl)-2-(2-methyl-4-hydroxybutyl-(2)-amino]-äthanol-hydrochlorid,
2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino]-l-(4-amino-S-brom-S-trifluormcthyl-phcnylhäthanolhydrochlorid und
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-plicnyD-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanolhydrochlorid
2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino]-l-(4-amino-S-brom-S-trifluormcthyl-phcnylhäthanolhydrochlorid und
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-plicnyD-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanolhydrochlorid
A | ') | 5 | 8.3 |
B | 5 | 4 | 6.7 |
C | 5 | 4 | 24,0 |
D | 5 | 4 | 19,0 |
E | 6 | 3 | 18,0 |
Ci | IO | 5 | 19,5 |
Il | 5 | 5 | 6,8 |
I | 11 | 4 | 0,20 |
J | 5 | 4 | 4,8 |
K | 5 | 4 | 19,0 |
L | 5 | 5 | 7,0 |
M | 5 | 4 | 12.5 |
N | 6 | 5 | 11,0 |
O | 6 | 4 | 0.39 |
l> | 5 | 3 | 5.6 |
Q | 6 | 3 | 1,8 |
40
hinsichtlich ihrer broncholytischen Wirkung im Vcrgleich
zu Oreiprenalin und teilweise im Vergleich zu Propranolol auf ihre Wirkung auf die /i,-Rezeptoren
untersucht.
1. Die /ij-mimctisehc Wirkung wurde als Antagonismus
gegenüber dem durch die i. v. Gabe von 20y/kg Acctylcholin ausgelösten Bronchospasmus des
narkotisierten Mcerschwcinschcns in der Versuchsanordnung nach K ο η ζ e 11 —R ö s s 1 c r nach i. v.-Applikation
geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des
Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation cine ED50 bestimmt:
Substanz /ί,-inimelischc Wirkung
»ι, H2 Ι·Π5Ι,-'kg in Minuten
i.v.
> 150 >I1O
>50
>120
>80
> 130 >I25
>95 >40 >50 >80 >80 >50 >50 >60
>50
55
fts
Substanz | /ij-minietischc Wirkung | 3 | IiD51, ;■ kg i.v. |
Wirkungs dauer |
"1 | 3 | 0,49 | in Minuten | |
R | 6 | 3 | 58.0 | >50 |
S | 6 | 4 | 6,9 | >50 |
T | 5 | 3 | 3,6 | 40 |
U | 5 | 3 | 27,0 | 65 |
V | 5 ■ | 3 | 5,7 | 50 |
W | 5 | 4 | 1,9 | >80 |
X | 5 | 4 | 9,8 | 40 |
Y | 4 | 3 | 2,7 | 50 |
Z | 6 | 3 | 20,5 | >65 |
AA | 5 | 5 | 10,0 | >50 |
EE | 5 | 76,0 | >65 | |
Oreipre | 20 | «ι = Anzahl der Tiere/Dosis. | 22 | |
nalin | ih = Anzahl der Dosen. | |||
2) Die /f,-blockierende Wirkung wurde als Aritagcnismus
gegenüber der durch eine Standarddosis von l,0y/kg i.v. N-Isopropylnoradrenalin-sulfal ausgelösten
Tachykardic an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gcmittelteil
prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrcnalin-sulfat-bcdingicn Herzfrequenzzunahme
wurde durch graphische Extrapolation cine ED50 bestimmt.
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD50,
die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben,
nach der Methode von Lit cn field und WiI-coxo
η berechnet.
Substanz
Wirkung auf die /ii-Kczcplorcn
Ll)51,
Ll)51,
HOsn )'/kg
mg/kg i. v.
»ι
η}
5
4
5
5
5
5
5
5
5
4
4
5
5
5
5
5
5
5
4
7
5
4
5
4
I. V.
18.5
3.4
14,0
8.0
13,5
35,0
11.5
17.0
0,74
1.6
11,0
1.9
9.0
9.0
2.7
34,5 27,2 57.0 35,1 69,2
36.5 36,3 60.0 67,0 36,5 49,5
20.9 36.5 81,0 12.3 51.4
7(1!IM1/621
Fortsetzung | Wirkung iiul'dic.; LIV- |
H1 = Anzahl | "2 | «!-Rezeptoren | mg/kg i. |
Substanz | »I | ih = Anzahl | Kl)Sii j'/kg | ||
4 | i.V. | ||||
4 | 4 | 9,5 | 40,9 | ||
R | 4 | 5 | 1,5 | 26,4 | |
S | 5 | 5 | 0,070 | 61,8 | |
T | 5 | 5 | 0,086 | 62,0 | |
U | 6 | 6 | 0,76 | 53,4 | |
V | 6 | 4 | 0,32 | 40,4 | |
W | 5 | 4 | 0,45 | 33,7 | |
X | 6 | 4 | 0,70 | 39,1 | |
Y | 6 | 5 | 1,4 | 13,5 | |
Z | 6 | 4 | 0,078 | 38,5 | |
AA | 6 | 4 | 0,32 | 70,0 | |
BB | 5 | 4 | 3,4 | 28,8 | |
CC | 4 | 4 | 15,0 | 53,5 | |
DD | 5 | 0,76 | 81,8 | ||
EE | 111,0 | ||||
Ocripre- | 4 | ||||
nalin | Propranol- 5 | 110,0 | 28,2 | ||
öl | der Tiere/Dosis. | ||||
der Dosen. | |||||
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hierbei beträgt die
Einzeldosis I bis 100 g, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 g.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-tcrt.-butylaminoäthanol-hydrochlorid
8()g4'-Amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5'-trifluormcthyl-acetophenon-hydrochlorid
(Zersetzung zwischen 223 und 23TC) werden in 500ml Methanol
gelöst und auf - I5"C abgekühlt. Unter Rühren tragt
man im Laufe einer Stunde portionsweise 9,5 g Natriumborhydrid ein, wobei man die Temperatur auf
-5 bis - I5"C hillt. Nach einer weiteren Stunde bei
-15" C sttuert man mit 2 n-Salzsllurc an und entfernt
das Methunol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 2n-Ammoniuk alkalisch
gestellt und mit Essigester extrahiert. Man wuscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und versetzt
mit 50 ml 4,5 n-Salzsllurc in Isopropanol. Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Substanz
wird abgesaugt und mit Essigester und Älhcr gewaschon,
Durch Konzentrieren der Mutlerlauge UiBl sich weitere Substanz gewinnen,
l-(4'AmlnO"3"chlor-5-trinuormethyUphenyl)·
2-tcrt.-penlylamlnottthanoUhydrochlorid
0,37 g 1 .(4-Amino-3-trinuormclhyl-phenyl)-2«teri.·
ncntylaminollthanol-hydrobtOmid und 0,2 ml PyHdIn
werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf O1C
abgekühlt. Man fügt 0,3 g Phenyljoddichlorid hinzu, hält 2 Stunden bei der genannten Temperatur und versetzt
nochmals mit 0,1 g Phenyljoddichlorid. Nach 20 Stunden bei etwa 4° C dampft man die Lösung ein,
verteilt zwischen Essigester und Wasser, stellt den wäßrigen Auszug mit 2 η-Ammoniak alkalisch und extrahiert
erneut mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einigen
Tropfen 4n-Salzsäure in Isopropanol versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Verbindunc
wird abuesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 176-178"C (Zers.).
Schmelzpunkt: 176-178"C (Zers.).
l-(4-Amino-3-lrif1uormcthy]-phcnyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
5,05 g I -(4-Acetylamino-3-trifluormcthyl-phenyl)-2-terl.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
werden in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 50 ml 4 n-Natronlaugc
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man vertreibt das Äthanol im Vakuum und saugt das ausgefallene
Kristallisal ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser beträgt der Schmelzpunkt 145 bis
147" C.
Zur Überführung in das Monohydrochlorid löst man in der berechneten Menge 1 n-Salzsäurc, bringt
im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol/Äther um.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172 174 C (Zcrs).
l-(4-Amino-3-trifluormelhyl-phcnyl)-2-tcrl.-butylamino-äthanol
0,45 g I - (4 - Amino - 3 - trifluormclhyl - phenyl)-2-(N-benzyl-N-lerl.-butyl)-amino-äthanol
weiden in einer Hydrierbirne in 10 ml Methanol und 1,4 ml
I n-Salzsiiurc gelöst und in Gegenwart von 50 mg Palladium/Kohlc-Katalysalor( 10%) bis zur Aufnahme
von I Mol Wasserstoff hydriert, Man trennt vom Katalysator durch Filtrieren, dampft die Lösung im Vakuum
ein und verteilt den Rückstand zwischen Fssigester und 2 η-Ammoniak. Die mit Wasser gewaschene
organische Phase wird getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft, Der Rückstand kristallisiert aus
Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt; 145 147 C,
l-(4'Amino-3-chlor-5-tnfluormethyl-phcnyl)-2-tcit,-butylamino-Ulhanol-hydrochlorid
0,7ftg I - (4 - Amino - 3 - chlor -5-1 riflviormcihy I - phe·
nyl) ■ 2 - (N - benzyl - N ■ lerl. ■ butyl) ■ amino ■ llthano
werden in einer Hydrierblrnc in 20 ml Methanol um 1,95 ml I n-Salzsllurc gclosl und in Gegenwart voi
80 mg Palladium/Kohle-Katulysator (10%) bis zu
Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert, Mai bricht die Hydrierung ab, entfernt den Kaialysalo
durch Filtrieren und bringt das Flltrai Im Vakuum zu
Trockne. Den öligen Eiiulampfrllckstand reinigt mai
liber cine SlIuIe mit Klesclgcl unter Verwendung voi
Chloroform: Methanol :konz, Ammoniak -■■ 80 zi
20:1 als Laufmlltel, Die substanzhaltlgcn Fraktlonei
werden vereinigt und in Vakuum vom LoHtingsmitte
befreit. Die zurückbleibende, kristallisierte Base der
gewünschten Verbindung wird mit der berechneten Menge 1,07 η-Salzsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid
überführt und aus Essigester/Äther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 205 207'C (Zcrs.).
l-(4-Amino-3-trilluormethyl-phcnyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-dihydrochlorid
4,1 g 1 -W-AminoO-brom-S-trifluormethyl-phenyi)-2-cyclopropylamino-äthanol
werden in einer Hydrierbirne in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladiumoxid/Bariumsulfat -Katalysator (5%) versetzt.
Man hydriert bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert vom Katalysator ab und
bringt das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2 n-Ammoniak
alkalisch gestellt, und die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte
wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft erneut ein. Den festen Rückstand löst man in Isopropanol
und versetzt die Lösung mit 2 Äquivalenten 4 η-Salzsäure in Isopropanol. Das auskristallisicrle
Dihydrochlorid der genannten Verbindung wird abgesaugt und mit Isopropanol und Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 141,5— 142" C (Zcrs.).
l-(4-Amino-3-trinuormethyl-phcnyl)-2-tcrt.-pcntylamino-äthanol-hydrobromid
5 g 1 -(4-Amino-3-brom-5-trifluormcthyl-phenyl)-2 - tert. - pentylamino - äthanol - hydrochlorid werden
zwischen Essigester und 2n-Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Die zurückbleibende Base löst man in 100 ml Methanol in einer Hydrierbirne, versetzt
mit 2,5 g Palladiumoxid/Bariumsulfat-Katalysator (5%) und hydriert bis zur Aufnahme von I Mol
Wasserstoff. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren dampft man das Filtrat im Vakuum
ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol um. Das erhaltene Ilydmbromid der genannten
Verbindung schmilzt bei 174 175" C (Zcrs.).
5-(4-Amiuo-3-ohlof-5-lrilluormelhyl-phenyl)-3-tett.-bulyl-1,3-oxazolidin
1,35g l-(4-Amino-3-ehlor-5-lril1uormethyl-phcnyl)-2«tcrt,-buiylamlno-alhanol
werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 1,2 ml 4()%igcr wllßrigcr Formaldehydlösung
versetzt. Man cngl bei Normaldruck auf das halbe Volumen ein, versetzt mit etwa 35 ml
Benzol und kocht 5 Stunden unter Rückfluß Dann gibt man weitere 1,5 ml Formaldehydlösung hinzu
und wiederholt das beschriebene Verfahren noch drei Mal. Man bringt im Vakuum zur Trockne, löst
in Äther und nitriert von einigen unlöslichen Flocken ab. Dtts Filtrat wird mit ätherischer Salzsllurc schwach
sauer gestellt und das ausgefallene Produkt durch Reiben kristallisiert. Man saujjt ab und kristallisiert
aus Acoion/Aihcr um, Das erhaltene Hydrochlorid
der oben genannten Verbindung schmilzt bei 163 bis 165'('
Beispiel 9
l-(4-Amino-fluor-phenyl)-2-lert.-butylamino-äthanol
l-(4-Amino-fluor-phenyl)-2-lert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196—197UC
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2 - tert. - bulylamino - 3' - fluor - acetophenon - hydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
ίο Be i s ρ i el 10
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207-208'C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - tert. - butylamino - 5' - fluor - acetophenonhydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1
Beispiel 11
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177—178 C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2 - cyclobutylamino - 5' - trifluormethyl - acetophenonhydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 12
l-(4-Amino-3-fiuor-phcnyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157 158 C .vs (Zcrs.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acctylamimv
3-nuor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 13
I -(4-Amino-3-nuor-phcnyl)-2-lcrt. -butylamino
älhanol
älhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1% 197 C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Amino-3- yuor -phenyl)- 2 -(N -benzyl- N -teil, -butyl) - aminoälhanol-hydrochlorid
und katalytisch erregtem Wasserstoff analog Beispiel 5.
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phcnyl)-2-isopropylamino-llthanol
Schmelzpunkt dos Hydrochlorids: 152 154' C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - chlor ■ 5' · fluor · 2 - isopropylamino - aectophononhydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel I,
l"(4-Amino-3-chlor-5-!luor-phonyl)-2-cyclopropylamlno-ttlhanol
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 175 177' C
(Zcrs.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'
- chlor- 2 - uyulopropylumlno - 5' · lluor- ncetophenon-
hydrochlorki und Natriumborhydrid analog Beispiel I,
Beispiel 16
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-terl.-bulylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206 208 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2
- tert. - butylamino - 3' - chlor - 5' - fluor- acctophenonhydrochlorid und Natriuinborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 17
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tcrt.-pcntylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187 188 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-terl.-pcntylamino-acctophcnon-
hydrochlorid und Natriuinborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 18
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phcnyl)-
2-[ I -(3,4-melhylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 119 12IC
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-|Ί
-(3.4-methylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon
und Natriumborliydrid analog Beispiel I.
Beispiel 19
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phcnyl)-2-isopiOpylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 171 173 C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'
- brom - 5' - fluor - 2 - isopropylamino - acctophenonhydrochlorid
und NaI riumborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-älhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 187 C
(/ers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'
- brom - 2 - cyclopropylumino - 5' - fluor - acetophenon und Nairiumborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-.Vbrom«5-fluor-phonyl)-2-(liydroxylert.-butylamino)-ttthunol
Schmelzpunkt: 122 I25"C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-(hydroxytert. - butylamino) · acetophenon - hydrochlorid und
Natriumborhydrid analog Beispiel I,
l-(4-Amino-.Vbrom-5-niior-phenyl)-2-tcrl.-pcntylamino-lUhanol
Schmelzpunkt des llydrochlorids: 185 -187'1C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-,V ■ brom · 5' · fluor · 2 - tcrt.-ponty lumlno · acetophenonhvdmehlorid und Nairiumborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-3-brom-5-fiuor-phenyl)-2-[l-(3,4-mcthylcndioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-s
äthanol
Schmelzpunkt: 126 128C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fiiior-2-[l-(3.4-mcthylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phcnyl)-2-isopropylamino-äthanol
i,s Schmelzpunkt: 104—1060C. Schmelzpunkt des
Hydrochlorids: 185—187"C. Hergestellt nach Verfahren
a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-isopropylamino-5' - irifiuormethyl - acetophenon - hydrochlorid und
Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Ainino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Js Schmelzpunkt: 138 139°C. Hergestellt nach Verfahren
a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-cyciopropylamino-5'-lrifluormclhyl-acctophcnon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
ίο Beispiel 26
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-(hydroxy-tcrt.-butylaininol-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219 220 C.
\s Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2
- (hydroxy - tert. - butylamino) - 5' - Irifluormethylacetophcnon-hydrochlorid
und Nairiumborhydrid analog Beispiel I.
|(> Beispiel 27
l-(4-Amino-3-chloi-5-trifluormclhyl-phenyD-2-lerl.-penlylamino-iithanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 178 C
•is (/ers.). Hergestellt nach Verfahren 11) aus 4'-Amino-3'
- chlor - 2 - tert. - pcnlylamino - 5' - trilluormelhylacetophenon-hydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
Hergestellt nach Verahren a) aus 4-aniino-liilluoiv
methyl-acetophenon-hydrochlorid und Nal:ijmborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-3-ehlor-5-lrifluormethyl-phcnyl)-2-[2-mcUiyl-4»hydroxybutyl-(2)-amino]-llthanol
(Zers,), Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-amino·
.V-chlor-2-[2- methyl -4>hydroxy-butyl-(2)-amino1·
(«ι S'-trifluormethyl-acetophenon und Nairiumborhydrid
analog Beispiel I.
ΙΛ 2-|3-Aihinyl-pontyl-(3)"Umino|-l-(4-amino-.Vehloi'·
S'trinuormclhylphcnyll-lllhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 187 C
(/ers.), I lergeslellt nach Verfahren a) mis 2-f.V/"
penlyl-(3)-amino]-4'-amino-3'-chlor -5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid
und Natriumbor hydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-ch!or-5-lrifiuorrnethyl-phenyl)-
2-[ I -(3,4- melhylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206—207°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-aminoJ-S'-trifiuormethyl-acetophenori-hydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormeihyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 102—1030C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids:
177—179" C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren
a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-isopropylamino-5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und
Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brorn-5-trifluormelhyl-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthartol
Schmelzpunkt: 141,5—142,5°C. Schmelzpunkt des
Hydrochlorids: 195—195,5°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cyclopropylamino
- 5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-trifiuormethyl-phenyI)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 85—87° C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids:
205—2060C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren
a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und
Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—191°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - cyclobutylamino - 5' - trifluormethyl - acetophenon
- hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyI-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166,5—168,5 C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - lert. - pentyl - amino - 5' - trifluormethylacetophenon-hydrochlorid
und Natriumborhydrid analoi! BeisDiel I.
2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-am;no]-l-(4-amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-äthanol
S Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—190"C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-[3-Äthinylpentyl - (3) - amino] - 4' - amino - 3' - brom - 5' - trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Arriino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185—188°C,
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5' - cyan - 2 - isopropylamino - acetophenon und Natriumborhydrid
analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyI)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 125—133°C. Hergestellt nach Verfahren
a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-tert.-butyI-amino- acetophenon und Natriumborhydrid analog
Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186—189°C. Hergestellt
nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-isopropylamino-acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispie! 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-lert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213—215°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-.'i-tert.-butylamino-5'-cyan-acetophenon
und Να-Ι riumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156—158" C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acetylamino - 3 - fluor - phenyl) - 2 - isopropylamino - äthanol
und Natronlauge analog Beispiel 3.
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-pcntylaminoälhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153—155 C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acctylamino-3 -fluor- phenyl) -2 -tert.-pentylamino-äthanol
und Natronlauge analog Beispiel 3.
l-(4-Amino-3-trifluorrnethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 136—137,5°C. Hergestellt nach Verfahren
d) aus l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol und katalytisch angeregtem
Wasserstoff analog Beispiel 6.
IO
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropyIaminoäthanol
Schmelzpunkt: 159—161°C. Hergestellt nach Vcr- ,5
Verfahrend) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
B e i s ρ ί e) 45
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 181—185°C. Hergestellt nach Verfahrend)
aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2 - tert.-butylamiao-äthanol und katalytisch angeregtem
Wasserstoff analog Beispiel 6.
5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-terl.-butyloxazolidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 164—178°C
(Zers.). Hergestellt aus l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)
- 2 - tert. - butylamino · äthanol und 40%iger Formaldehydlösung analog Beispiel 8.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
40
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205—2O7°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino-1 -[3-chlor-4-(p-benzoylamino)-5-trifluormethyl-phenyl]-äthanol
und Natronlauge analog Beispiel 3.
j-(4-Amino-3-brorn-5-trifluorrnethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 100—102,50C (Zers.). Hergestellt
nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cydopentylamino
- 5' - trifiuormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cycIobulylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164—166' C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 5' - fluor - acetophenon und Natriumborhydrid
analog Beispiel 1.
l-H-Amino-S-cyan-phenyl^-cyclobutylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrobromids: ab 193X (Zers.). Hergestellt nach Verfahren d) aus I-(4-Amino-3-brom
5 - cyan - phenyl) - 2 - cyclobutylamino - äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 143°C. Hergestellt nach Verfahren d)
aus 1 - (4 - Amino - 3 - brom - 5 - cyan - phenyl) - 2 - tert.-pentylamino-äthp.nol
und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187— 189" C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-propylamino-acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
1-(4-Amino-3-fluot-phenyl)-2-tert.-bulylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196—197°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 1 -(4-Benzoylamino
- 3 - fluor - phenyl) - 2 - tert. - butylamino - äthanol und Natronlauge analog Beispie! 3.
B e i s ρ i e 1 55
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyI)-2-sec.butylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 190—1910C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-secbutylamino-3'-chlor-5'-cyan-acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert:.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206—208" C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino
-1 - (3 - chlor - 5 - fluor - 4 - propionylamino - phenyl)-äthanol
und Natronlauge analog Beispiel 3.
l-H-Amino-S-chlor-S-cyan-phenyl^-tert.-pentylamino-äthanol
fts- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2I8—22O"C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - chlor - 5' - cyan - 2 - tert. - pentylamino - acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylarnino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 138—144 C,
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-cyclopentylamino-acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5"Cyan-phenyl)-
2-[ 1 -(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—192"C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-[i-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon
und Nalriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215—216°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 5' - cyan - 2 - cyclobutylamino - acetophenon
und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175—1770C.
Hergestellt nach Verfahren a]i aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-cyclopropylaminc
>-acetophetion und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxytert.-butylamino)-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 228—230°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-(hydroxy-tert.butylamino)
- acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
getrocknet und die Trockensiebiing mit 1,0-mm-Maschenweitc
vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearal gemischt und zu
Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht 120 mg
Stempel 7 mm, flach
bJDragees mit 5 γ l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-terl.-buty!amino-äthanol
Zusammensetzung Drageekern enthält
Wirksubstanz 0,005 mg
Milchzucker 82,495 mg
Kartoffelstärke 33,OOOmg
Polyvinylpyrrolidon .. 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Drageekerne analog Tabletten Beispiel 62.
Kerngewicht 120 mg
Stempel 7 mm, gewölbt
Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200,0 mg.
c) Gelatine-Steckkapseln mit 1Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-bulylamino-äthanol
Zusammensetzung Kapsel enthält
Wirksubstanz 0,010 mg
Milchzucker 59,990 mg
Maisstärke 60,000 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln
geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 120,0 mg
Kapselfüllung: 120,0 mg
Beispiele für Arzneimittel
a) Tabletten mit 1Oy l-^-Aminophenyl)-2-tert.-butyl:amino-äthanol
Zusammensetzung 1 Tablette enthält
Wirksubstanz 0,01 mg
Milchzucker 82,49 mg
Kartoffelstärke 33,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke
wird mit der Wirkstofi/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit
l^-mm-Maschen weite. Anschließend wird bei 50°C
d) Ampullen mit 1Oy l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung Ampulle enthält
Wirksubslanz 0,01 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg
Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser, ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend
keimfrei filtriert.
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter
Schutzbegasung (N2). Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
e), Suppositorien mit 1Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Zusammensetzung s
Zäpfchen enthält
Wirksubslanz 0,0! mg
Suppositorienrnasse
(z. B. Wilepsol W 45) 1 699,99 mg
1 700,00 mg
Herstellungsverfahren
In die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte
Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt
und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
20
Sirup mil 1Oy l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung ml Sirup enthalten
Wirksubstanz 0,00001 g
Benzoesäure 0,1 g
Weinsäure 1,0 g
Zucker 50,0 g
Apfelsinen-Aroma 1,0 g
Lebensmittelrot 0,05 g
Destilliertes Wasser, ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren
Ca. 60 g destilliertes Wasser werden auf 8O0C erwärmt
und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker
25
gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen
aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
g) Dragees mit 25 y l-(4-Amino-3-ch'or-5-trifiuormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-
hydrochlorid
Zusammensetzung Drageekern enthält
Wirksubslanz 0,025 mg
Milchzucker 82,475 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Analog Beispiel 62.
h) Ampullen mit 2Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-trifiuor-
methyl-phenyl)-2-tert.-buty!amino-äthanol-
hydrochlorid
Zusammensetzung Ampulle enthält
Wirksubstanz 0,02 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat .... 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat .... 7,5 mg
Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser, ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren Analog Beispiel 65.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Amino-phenyl-äthanolamine der allgemeinenFormel IR1H7NOA BI /CH-CH2-N (1)
R3R,15in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethyigruppe und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, die 2-Methyl-4-hydroxybutyI-(2)-gruppe, die Hydroxy-tert.-butylgruppe, die 3-Äthinylpentyl-(3)-gruppe oder die I - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propyl - (2) - gruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. - 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel I30(D35H7Nin der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethyigruppe und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, die 2-Methyl-4-hydroxybutyl-(2)-gruppe, die Hydroxy-tert.-butylgruppe, die 3-ÄthinyIpentyl-(3)-gruppe oder die 1 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propyl - (2) - gruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein Acetophenon der allgemeinen Formel IIeine Verbindung der allgemeinen Formel IIIOH H•V-CH-CH1-N(|11)in der R2 und R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel halogenierl wird oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVOHRj^^V-CH —CH2-N-N T(IV)R3oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVaOH YI /CH- CH,- N(IVa)H7Noder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVbOH YCH-CH2-NR1-/ Υ" ν. r, ^11, ^(IVb)A/ RH-N I 3I R2
Yin denen R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und Y einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, der Schutzrest Y in einem Lösungsmittel abgespalten wird oder, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VH,N(H)5560in der R, bis R3 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme! I, in der R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert ist und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt,in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-. Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel enthalogenicrt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit Formaldehyd in ein Oxazolidin der allgemeinen Formel I und/oder gewünschtenfalls in ein physiologischverträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird. - 3, Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.Gegenstand der Erfindung sind neue Amino-phcnylithanolamine der allgemeinen Formel 1OA B
Priority Applications (58)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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