FI69837C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI69837C FI69837C FI812795A FI812795A FI69837C FI 69837 C FI69837 C FI 69837C FI 812795 A FI812795 A FI 812795A FI 812795 A FI812795 A FI 812795A FI 69837 C FI69837 C FI 69837C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- preparation
- formula
- phenyl
- tert
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
69837
Menetelmä farmakologisesti arvokkaan 4-amino-fenyyli-oksatsolidiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdeful 4-amino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter.
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 3770/73 Avdelad ur patentansökningen 3770/73
Oheisena keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 4-amino-fenyylioksatsolidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 0 - CH - Rc
1 I
R, _ CH N - R3 xrw h2n J r2 jossa
Rj on kloori- tai bromiatomi, R2 on fluoriatomi tai trifluorimetyyliryhmä, R3 on tertiäärinen butyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai Ci_3 aikyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseks i.
69837
Edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, analgeettisen, uterusspas-molyyttisen ja poikkiraitaiseen lihaksistoon vaikuttavan anti-spastisen vaikutuksen lisäksi erityisesti f^-mineettinen ja/tai 0i-salpaava vaikutus, jolloin etusijalla on jompi kumpi vaikutus riippuen yhdisteiden substituutiosta, d(+)-yhdisteillä on erityisesti selektiivinen vaikutus ^-reseptoreihin ja 1(-)-yhdisteet vaikuttavat ensi sijassa 02“ reseptoreihin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 4-amino-fenyyli-etanoliamiini, jonka kaava on OH R.
I / 3 (II) ” CH2 " N\
M V
R2 jossa
Rl ja R3 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on R5 - CHO (Hi) jossa R5 on vetyatomi tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, ja saatu kaavan (i) mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
3 69837
Reaktio kaavan III mukaisen aldehydin kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten etanolissa, bentseenissä, tolueenissa tai dioksaanissa ja vettä poislohkaisevissa olosuhteissa, esimerkiksi vedettömän kupari (II)-sulfaatin läsnäollessa, lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumislämpö-tilaan asti, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 20° ja 100°C.
Se voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Reaktio suoritetaan erityisen edullisesti kuitenkin käyttämällä veden-erotinta ja liuottimen, kuten bentseenin tai tolueenin mukana ollessa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen käyttämällä 1, 2 tai 3 ekvivalenttia kyseessä olevaa happoa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiini-happo ja fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet saadaan kirjallisuudesta, esim. belgialaisesta patenttijulkaisusta 808 743, tunnetuilla menetelmillä.
Kuten edellä on jo mainittu, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti 2~mineettinen ja/tai ^-salpaava vaikutus, jolloin etusijalla on jompi kumpi vaikutus riippuen niiden substituutiosta. d(+)-yhdisteillä on erityisesti selektiivinen vaikutus ^-reseptoreihin ja 1(-)-yhdisteet vaikuttavat ensi sijassa R2_resepto- reihin.
Esimerkiksi tutkittiin yhdisteen vaikutus β-reseptoreihin: A-5-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-3-tert.-butyyli-oksatsolid i ini-dihydrokloridi.
69837 P?-mineettinen vaikutus tutkittiin Konzett-Rössler'in koejärjestelyssä i.v. aplikaation jälkeen vastakkaisvaikutuksena narkoti-soitujen marsujen yskänpuuskiin, jotka oli laukaistu antamalla i.v. 20 y/ka asetyyliköliinia. Fri annoksilla saaduista prosentuaalisesta yskänpuuskien pienenemisestä määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla ED50-arvo (kts. taulukko I).
Aineen akuutti toksisuus määritettiin 10 hiiren ryhmissä. Litchfield' in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaisesti laskettiin LD50-arvo, jolla annoksella yhdistettä annettaessa laskimonsisäisesti kuoli 50 % eläimistä 14 päivän kuluessa (kts. taulukko II).
Taulukko I
Aine β2~mineettinen vaikutus kestoaika ——-- minuuteissa nl n2 ED50 //kg i.v.
A 5 4 6,7 >110 n^ = Eläinten määrä/annos; n2 = ED5Q-arvoa laskettaessa huomioitujen annosten määrä.
Taulukko II
Aine LD5Q m9/kg i.v.
A 27,2 nl = Eläinten määrä/annos n2 = Annosten määrä 5 69837
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 5-(4-amino-3-kloor i-5-tr ifluor imetyyli-fenyyli)-3-tert.-butyyli-1, 3-oksatsolidiini_ 1,35 g 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanolia liuotetaan 30 ml:aan bentseeniä ja lisätään 1,2 ml 40 %:sta vesipitoista formaldehydiliuosta. Haihdutetaan normaalipaineessa puoleen tilavuuteen, lisätään noin 35 ml bentseeniä ja keitetään refluksoiden 5 tuntia.
Sen jälkeen lisätään vielä 1,5 ml formaldehydiliuosta ja toistetaan kuvattu menettely vielä kolme kertaa. Haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, liuotetaan eetteriin ja suodatetan liukenemattomat hiutaleet pois. Suodos säädetään heikosti happameksi eetteripitoisella suolahapolla ja saostunut tuote kiteytetään hiertämällä. Erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen asetoni/eetteristä. Edellä mainitun yhdisteen saatu hydrokloridi sulaa 163-165°C:ssa (hajoaa).
Esimerkki 2 5-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-3-tert,-butyyli-oksatsolidiini_
Dihydrokloridin sulamispiste: 64-178°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 1-(4-amino-3-bromi- 5-fluorifenyyli-2-tert,-butyyliamino-etanolista ja 40 %:sesta formaldehydiliuoksesta.
6
Esimerkki 3 6 9 8 3 7 2-etyy1i-5-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-3-tert.-butyyli-oksatsolidiini__ 5 g 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-te rt.-butyyli-amino-etanolia liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä. Tähän lisätään 5 g propionialdehydiä ja kuumennetaan 6 tuntia refluksointilämpötilassa ja käyttäen vedenerotintä. Tämän jälkeen lisätään uudelleen 5 g propionialdehydiä ja kuumennetaan edelleen 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös käsitellään kromatograafisesti kromatografiapylväässä, joka on täytetty 50 g:lla piihappogeeliä. Tällöin käytetään eluointiaineena bentseeniä. Ainetta sisältävät eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jolloin mainittu yhdiste saostuu vaahtona.
Rakenne osoitetaan NMR-spektri1lä (CDC13): 0,7 - 1,8 ppm multipletti [14 protonia,-C(CH3)3 ja -CH2-CH3]; 2,5 - 2,95 ja 3,1 - 3,7 pm 2 multiplettia [2 protonia Ar-CH-CH2~NC] ; 4,0 - 4,3 ppm singletti [2 protonia NH2]; 4,4 - 5,2 ppm multipletti [2 protonia, Ar-CH-CH p-NC ja -Q-CH-CH(CH^ ) p] ; Λ 6,8 - 7,35 ppm multipletti [2 aromaattista protonia], n
Esimerkki 4 69837 7 5- (4-amino- 3-bromi- 5-fluori-fenyyli) -3-tert .-hutyyli-2-isopropyyli-oksatsolidi ini_
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista ja isobutyraldehydistä. Amorfinen aine; rakenne osoitetaan NMR-spektrillä (CDCI3) 0,85 - 1,2 ppm multipletti £15 protonia, -C (<21*3)3 ja ^CH-CH(CH3) ?1 7 1.5 - 1,85 pm multipletti £1 protoni, ~CH-CH(CH3)? 2.5 - 2,9 ja 3,2 - 3,7 ppm multiplettia £2 protonia, Ar-CH-CH2~NJ; 3,9 - 4,2 ppm singletti £2 protonia, NH2It 4,4 - 4,9 ppm multipletti £2 protonia, Ar-CH-CH?-N ja -O-CH-CH(CHrQ ?J;
N
l\ 6,8 - 7,3 ppm multipeltti £2 aromaattista protonia!.
Esimerkki 5 5-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-3-tert,-butyyli-oksat solidi ini___
Dihydrokloridin sulamispiste: 164-178°C (hajoaa).
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 1-(4-amino-3-bromi-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista ja formaldehydistä.
R
Esimerkki 6 69837 5-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyvli)-3-tert.-butyyli-2-metyyli-oksatsolidi ini_
Hydrokloridin sulamispiste: 199-202°C (hajoaa). Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 1-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyvli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli sta ja asetaldehvdistä.
Claims (3)
- 69837 9 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 4-amino-fenyyli-oksatsolidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava
- 0. CH - R5
- 1 I R, ^ CH N - R3 R2 jossa Rl on kloori- tai bromiatomi, R2 on fluoriatomi tai trifluorimetyyliryhmä, R3 on tertiäärinen butyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-amino-fenyylietanoliamiini, jonka kaava on 0H R3 1 / R CH - CHo - N ‘rr H2N (II) R2 jossa Rl ja R3 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on R5 - CHO (III) jossa R5 on edellä määritelty, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2261914 | 1972-12-18 | ||
| DE2261914A DE2261914C3 (de) | 1972-12-18 | 1972-12-18 | Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE2345442 | 1973-09-08 | ||
| DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| DE2351281 | 1973-10-12 | ||
| DE19732351281 DE2351281C3 (de) | 1973-10-12 | 1973-10-12 | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE2354961 | 1973-11-02 | ||
| DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
| FI377073 | 1973-12-10 | ||
| FI3770/73A FI62052C (fi) | 1972-12-18 | 1973-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812795L FI812795L (fi) | 1981-09-08 |
| FI69837B FI69837B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69837C true FI69837C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=27510289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812795A FI69837C (fi) | 1972-12-18 | 1981-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI69837C (fi) |
-
1981
- 1981-09-08 FI FI812795A patent/FI69837C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI812795L (fi) | 1981-09-08 |
| FI69837B (fi) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3932407A (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| FI69451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| US3988340A (en) | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| FI72714C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. | |
| FI84827C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| US3983120A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| US3940386A (en) | Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound | |
| US3983119A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| JPS5919549B2 (ja) | 異節環状化合物 | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| Bradsher et al. | α-Acyl-o-tolunitriles as intermediates in the preparation of 3-substituted isoquinolines and 1-amino-2-benzopyrylium derivatives | |
| IL42219A (en) | Process for the preparation of history 71 - Cycloalkylmethyl - 3, 41 - Dihydroxymorphinan and the 3rd intermediates - Alkoxy - 9 - Bromo and soba | |
| FI69837C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter | |
| US3980641A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans | |
| US3931188A (en) | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| JPS5827271B2 (ja) | 新規なオキサゾリジン化合物 | |
| US4769367A (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| Bruson et al. | Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1 | |
| PL163566B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL | |
| US3170933A (en) | 2-(gamma-methoxypropyl-aminomethyl)-1, 4-benzodioxane | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| Loevgren et al. | Adrenoceptor blocking agents. Compounds related to metoprolol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR KARL THOMAE GMBH |