PL163566B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL

Info

Publication number
PL163566B1
PL163566B1 PL90284473A PL28447390A PL163566B1 PL 163566 B1 PL163566 B1 PL 163566B1 PL 90284473 A PL90284473 A PL 90284473A PL 28447390 A PL28447390 A PL 28447390A PL 163566 B1 PL163566 B1 PL 163566B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
ethanol
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL90284473A
Other languages
English (en)
Inventor
Otto A T Olsson
Peter J Pedaja
Leif A Svensson
Carl B Waldeck
Kjell I L Wetterlin
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of PL163566B1 publication Critical patent/PL163566B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych 1-(benzyloam inofenylo)-2-(fenyloetylo- am ino)etanolu o wzorze 1 w postaci izom eru, mieszaniny izomerów lub racem atu i ich dopu- szczalnych farm akologicznie soli, w którym to wzorze Ri i R2 tworza razem lancuch -O -CH2- O- lub -O -C F2-O, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CO-R7, w którym R 7 oznacza grupe alkilowa o 1 -16 atom ach wegla i lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe arylowa, grupe -N H C H 3 lub -N (CH 3)2) a R6 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe metoksylowa lub etoksylowa, albo atom chlorowca, znamienny tym, ze tlenek 4-benzy- Ioksy-3-nitrostyrenu o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R 1, R2 i R3 m aja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4, a o trzymany zwiazek o wzorze 5,. . . Wzór 1 W z ó r 5 W zór 2 W z ó r 8 Wzór 3 Wzór 4 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-(benzyloaminofenylo)-2-(fenyloetyloamino)etanolu wykazujących aktywność terapeutyczną, zwłaszcza działanie rozkurczowe wobec oskrzeli, skutecznych w leczeniu chorób odwracalnego zatkania płuca o różnym pochodzeniu, zwłaszcza chorób astmatycznych. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, jeżeli mają odpowiednią konfigurację przestrzenną, wykazują po inhalacji skutek leczniczy o przedłużonym czasie trwania i mniejsze działanie uboczne, zwłaszcza słabiej pobudzają serce.
163 566
Pożądane jest znalezienie środków rozkurczowych dla oskrzeli o przedłużonym czasie działania niż substancje będące na rynku. Dłuższy czas działania umożliwia chorym na astmę odpowiednią ochronę w nocy i we wczesnych godzinach rannych, kiedy choroba ma największe natężenie. Leki będące obecnie w sprzedaży jako środki do leczenia przez inhalację, takie jak na przykład fenoterol, salbutamol, terbutaline i bitolterol, mają zwykle czas aktywnego działania tylko 4-6 godzin, czyli nie stanowią odpowiedniej ochrony na noc, jeżeli zostaną zastosowane przed snem. Bitolterol został opisany przez Kass I. i Mingo T. S. w Chest 1980 78:283 „A new longacting bronchodilator with reduced chronotopic effects“. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczoych Ameryki nr 4072760 znane są związki ściśle pokrewne strukturalnie związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku, ale o krótkotrwałym działaniu.
Usiłowania zmierzające do otrzymania związków aktywnie rozkurczających oskrzela o długim czasie działania opisano w literaturze. Przykładami są formoterol, salmeterol. Problemem było jednak znalezienie związków aktywnych rozkurczowych wobec oskrzeli, których czas użyteczności klinicznej trwałby co najmniej 12 godzin po inhalacji aerozolu rozproszonej substancji. Pożądane jest również, żeby związki te wiązały się trwale z tkanką płucną, a więc, żeby tylko niewielkie ilości związków czynnych przenikały do krwiobiegu. W ten sposób ryzyko wywołania systemicznych skutków ubocznych, takich jak kołatanie serca i drżenie, zostaje sprowadzone do minimum.
Stwierdzono, że nowe pochodne 1-(benzyloaminofenylo1-2-(fenyloetyloamino)etanolu o wzorze 1 ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze 1 R1 i R 2 tworzą razem łańcuch -O-CH 2-O- lub -O-CF 2-O, R 3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R 5 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CO-R 7, w którym R 7 oznacza grupę alkilową o 1-16 atomach węgla i łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę arylową, grupę -NH-CH 3 lub -N(CH3)2, a Re oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metoksylową lub etoksylową, albo atom chlorowca, są wysoce skuteczne i mają długi czas trwania aktywności rozkurczania oskrzeli, zwłaszcza gdy zostaną podane miejscowo, do płuc, np. do inhalacji aerozolu lub rozpylonego preparatu tego związku.
W związku o wzorze 1 grupa arylowa zawiera 3-8 atomów węgla, korzystnie 6, a atomem chlorowca jest atom fluoru, chloru lub bromu.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związku o wzorze 1 są szczególnie kwasowe sole addycyjne. Wytwarza się je dogodnie przez kontaktowanie związków zdolnych do tworzenia takich soli z odpowiednim, dopuszczalnym fizjologicznie kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykładami odpowiednich kwasów organicznych są kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas benzoesowy. Przykładami odpowiednich kwasów nieorganicznych są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają również mniejsze działania uboczne na układ sercowo naczyniowy. Zarówno aktywność farmakologiczna, jak i czas trwania aktywności nowych związków, zależy w znaczącym stopniu od konfiguracji przestrzennej przy sterogenicznym, benzylowym atomie węgla w łańcuchu fenyloetanoloaminowym i przy stereogenicznym atomie węgla w podstawniku atomu azotu. Tak więc najsilniejsze działanie farmakologiczne uzyskuje się tylko przy konfiguracji R- w pozycji benzylowej, a czas trwania jest optymalny przy konfiguracji S- tej grupy, która jest podstawnikiem atomu azotu.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których we wzorze 1 R1 i R 2 tworzą łańcuch -O-CH2-O lub -O-CF 2-O-, R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru, a Re oznacza grupę metoksylową.
Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są: racemat (izomerów R, S +S, R) i racemat (izomerów R, R + S,S) 1-[(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzyloamino1fenylo]-2-{[1-metylo-2-(3,4-metylenodioksyfenylo1etylo]amino}etanolu. Bardziej korzystny jest izomer, 1-(R1-(4-hydroksy1-3-(p-metoksybenzyloaminoffenylo-2-{[l-(S1-metylo-2-(3,4metylenodioksyfenylo)etylo]amino}-etanol.
Związki o wzorze 1 wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku przez poddanie związku o wzorze 2 reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1, R 2 i R 3 mają wyżej podane znaczenie, a R 4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 4, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 5, w którym R1, R 2, R 3 i R 4 mają wyżej podane znaczenie, który to związek uwodornia się
163 566 następnie, otrzymując bezpośrednio, albo przez związek o wzorze 6, związek o wzorze 7, w którym Ri, R 2 i R 3 mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8, w którym Re ma wyżej podane znaczenie, razem z PtO 2 lub Pd na węglu i wodorem, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R 5 oznacza atom wodoru, a R1, R 2, R 3 i Re mają wyżej podane znaczenie, albo jako czysty izomer albo jako mieszaninę różnych ilości opisanych wyżej, możliwych izomerów przestrzennych.
Ogólną metodę wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, przedstawia schemat 1 na rysunku.
Metoda A jest używana do wytwarzania czystych izomerów przestrzennych i epimerów różniących się konfiguracją jedynie w pozycji benzylowej, a ilustruje je schemat 2 na rysunku. We wzorach występujących w schemacie 2 R1, R2 i R 4 mają wyżej podane znaczenie. Związek o wzorze 2a w postaci racematu reaguje ze związkiem o wzorze 3a, w którym R3 oznacza atom wodoru, w postaci izomeru R,R- lub S,S-. Diastereoizomery związku o wzorze 9 rozdziela się przez rekrystalizację lub chromatografię. Diastereoizomery związku o wzorze 10 rozdziela się dalej chromatograficznie. W wyniku redukcji otrzymuje się związek o wzorze 1a.
Metoda B jest używana do wytwarzania racematów i mieszanin racematów, a ilustruje ją schemat 3 na rysunku. We wzorach występujących w schemacie Ri, R2, R3 i Re mają wyżej podane znaczenie. Związek o wzorze 2a w postaci racematu reaguje ze związkiem o wzorze 11, w którym R3 oznacza atom wodoru, w postaci racematu i otrzymuje się związek o wzorze 12. Diastereoizomery tego związku, jeżeli R3 oznacza atom wodoru, rozdziela się chromatograficznie.
Aminy o wzorze 16 w postaci czystych enancjomerów wytwarza się według schematu 4 (metoda C). Wyjściowym związkiem jest związek o wzorze 13 w postaci izomeru R- lub S-, czyli R-lub S- metylobenzyloamina, którą poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionymi 1-fenylo-2propanonami. Następnym etapem jest redukcja otrzymanej iminy o wzorze 15 wobec niklu Raneya. Otrzymuje się odpowiednio czystą R,R- lub S,S- aminę. We wzorach występujących w schemacie 4 R1 i R 2 mają wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie racemicznych amin o wzorze 11 ilustruje schemat 5 (metoda D). We wzorach występujących w tym schemacie R1, R 2 i R 3 mają wyżej podane znaczenie. Odpowiednio podstawione benzaldehydy o wzorze 14 poddaje się reakcji z nitroalkanami o wzorze 17. W zależności od znaczenia podstawnika R3 otrzymuje się związek o wzorze 18 (R 3 = H) lub związek o wzorze 19 (R3 = CH3), które odpowiednio poddaje się redukcji i otrzymuje się aminę o wzorze 20 lub o wzorze 11.
Racemiczny tlenek 4-benzyloksy-3-nitrostyrenu (wzór 2) otrzymuje się metodą opisaną w J. Med. Chem. 17, 49 (1974) przez Kaiseo i in.
Związek z przykładu I o stereochemii R, S rozdrobniono do wielkości cząstek odpowiednich do terapii przez inhalację. Substancją napełnia się inhalator proszkowy Turbuhaler”.
Typowa dawka dzienna substancji czynnej zmienia się w szerokim zakresie i będzie zależała od różnych czynników, takich jak na przykład indywidualne wymagania pojedynczego pacjenta, droga podawania i typ schorzenia. Na ogół dawki doustne i pozajelitowe będą w zakresie od 0,5 do 15 mg substancji czynnej dziennie. Substancję czynną można również formułować w preparaty farmaceutyczne zawierające połączenie związku czynnego z bromkiem Ipratropium lub Budesonide.
Ocena farmakologiczna.
I. Czas trwania aktywności rozszerzania oskrzeli badano na żywych świnkach morskich.
A. Metoda.
W badaniu używano nieuśpione świnki morskie. Związki otrzymane w przykładach I i II, Saimrtezoi i terbuteline podawano przez inhalację albo przez urządzenie dotchawicze, po czym, w różnych odstępach czasu, zwierzęta poddano działaniu mgły histaminowej.
a. Inhalacja. Świnki morskie umieszczano w plastykowych pudełkach i badane związki rozpylano w ciągłym strumieniu przez 15 minut.
b. Urządzenie dotchawiczn Zwierzęta łagodnie znieczulono przez inhalowanie Efrane. Badane związki wprowadzano za pomocą cienkiej kanuli wprowadzonej do rozwidlenia tchawicy. Zwierzętom kontrolnym podano solankę.
163 566
c. Postępowanie wywołujące skurcz. Po podaniu zgodnie z jedną z podanych wyżej metod, zwierzęta udirsncncgy w nmrnrccnustucż plastykowych klatkach i ncZCzpy je działaniu rcnnulcnej histaminy. Mgłę wytwarzany w rcnnulacnu z roztworu zawierającego 0,5-1,0· 10_3 mcla/litr histaminy w 3% glicerynie. Stężenie tc wywołuje określoną duszność oddechową, występującą w ciągu 2-3 minut, u zwierząt kontrolnych. Tę fazę zwykle wskazywano nrzez obserwację, czasami nrnrnrywaZnyny również „śleną nróbę“ albo rejestrowano za nomocą nadążenia wzorca (natrz O. A. T. Olsson. Acta Allrrgylygiua 26,438,1971). Wzrastająca ilość leku snazmylityungrgy (nrzeciwskurczowego) daje w gastępstwir, zależnie od dawki, nrzeZeużenie zdolności zwierząt Co nrzetrwania skurczu histaminywrgy. Po oznaczeniu duszności oddechowej świnki morskie usuwano ze środowiska histaminy, nonieważ te same zwierzęta należało wystawić pz działanie histaminy nie tylko po 30 minutach, ale również no 3, 6 i 9 godzinach po podaniu leku.
W niektórych doświadczeniach zwierzęta poddawano działaniu mrtżαużylipy zamiast histaminy, żeby wykluczyć możliwość działania aptyżistamipywrgy badanych leków.
B. Wyniki.
Oba leki, terbutaline i szlmrtrryl, antagonisty /--receptorowe stosowane w terapii ipżalatywrj wybrano jako związki odniesienia, ponieważ dokonywano oceny nowych /-antagonistów, wytwarzanych sposobem według wynalazku, pod kątem czasu trwania ich działania nrzrciwskurczywrgy.
Zwykle początkowe siły działania nowego związku z przykładu I i II są w przybliżeniu takie same, jak terbutaline, ale w przybliżeniu 10 krotnie mniejsze niż szlmrtr-ylu. Czas trwania działania obliczony z poziomu takiej samej siły działania jest jednak dłuższy dlz nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i dlz sαlmetrrylu w porównaniu z te-butaline. W porównaniu z szlmeterolem, czas trwzniz działania nowych związków wydaje się nawet nieco dłuższy.
Związkami zestawionymi w tabeli 1 są 1-(4-żudryksy)-3-(n-drtyksybrnnylyzminy)frnuly-2[1-Idrtyly-2-(3,4-IdetylenoZiyksyfwjuI)etylo]aΓdinyrtznolr albo w postaci mieszaniny rzurdiuzpej albo jako jeden z izomerów.
Zdolność związku do wywoływania opóźnienia (w minutach) pojawiania się duszności płucnej
Związki pod działaniem histammy 0,5 i 6 godzin po podaniu (podane Zytcżzwiuzo md/kg) 0,5 godziny 6 gogoin
(R,S + S,R)· 1-10“® 7 6
(R,S + S,S). 1-10'8 6 5
(R,R + S,R) 1-10'7 7 3
(R,R). 5Χ10'8 7 3
(R,S). 5Χ10'9 6 5
Terbutaline
(związek odniesienia) 1 107 7 2
Roztwór soli (kontrola) ^2 <2
Zastosowane ilości dają w przybliżeniu równie skuteczną yuhryną (6-7 minut) przeciwko nyZ-zŻpirpiu histaminą w 30 minut po podaniu badanego związku. Stopień yużrypu po 6 gyZninach od zastosowania badanego związku wskazuje czzs trwania aktywności przruiwsku-u/.owrj oskrzeli.
II. Badanie działania ryzsnrrzzjocrgy oskrzela i pobudzającego serce u uśpionych świnek morskich.
Celem tego badania było porównanie zpztzgynistów /-rrurptyrywyuż wytwarzanych sposobem według wynalazku z szlmrtr-ylrd i te-butalinę w ich zdolności hamowania skurczu ydZrużywego u uśpionych świnek my-skiuż po podaniu dożylnym lub inhalacji. Ponadto yurpizpy wpływ badanych związków na rytm seret.
Metody.
z. Podawanie dożylne. W badaniu stosowano świnki morskie obu płci. Uśpienie wywoływano przez dożylne podanie prptybz-bitzpu. W tchawicy umieszczano konule i zwierzęta gzpywirtrzzgy
163 566 sztucznie stałą objętością oddechową. Ciśnienie wewnątrz tchawicy (ITP) mierzono przez przetwornik ciśnienia. Wzrost ITP ponad poziom ciśnienia podstawowego wskazujący na skurcz oddechowy, wywoływano wstrzyknięciem histaminy do żyły szyjnej w ciągu 20 sekund na każde 7 minut w ilościach, które powodowały pik ITP w zakresie 4-6 kPa. Żeby oceniać skutki sercowo naczyniowe stosowanych leków, rejestrowano ciśnienie krwi w tętnicy szyjnej za pośrednictwem przetwornika ciśnienia. Falę pulsu, wskazującą rytm przenoszono pisakiem na graficzny wykres szybkości prądu krwi, dający obraz rytmu serca.
Badane związki wstrzykiwano 3 minuty przed wlewem histaminy, a procentowy spadek ciśnienia wewnątrztchawiczego (ITP) przyjmowano jako miernik aktywności przeciwdziałania skurczowi oskrzeli. Wpływ na rytm serca oceniano po skumulowanych wstrzyknięciach. Nowego wstrzyknięcia dokonywano wtedy, gdy poprzednie powodowało stały stan rytmu serca.
b. Podawanie przez inhaiację. Badane związki rozpylanOl a otrzymayą mgłę dostarczano zwierzętom nnzea respirator lub kanulę aotcCawiczą. Inhalowanie kontynuowano przez 15 minut dla każdego stężenia badanego związku. Skutek przeciwdziałania skurczowi oskrzeli obliczano jako procentowe zmniejszenie ITP. Wpływ na rytm serca oceniano po skumulowaniu wzrostu stężeń rozpylonych roztworów. Pomiary skuteczności wykonywano w stanie stałym, a stosowano trzy różne stężenia.
B. Wyniki
a. Skutki oddechowe. Wszystkie trzy stosowane antagonisty β-receptorowe, związek z przykładu II, salmeterol i terbutaline wykazały odpowiadające dawce iahibitowaaie wywołanego histaminą skurczu oskrzeli po wstrzyknięciu, a także po inhalacji. Najaktywniejszy był salmeterol i miał moc co najmniej 10 krotnie wyższą od dwóch pozostałych leków po wstrzyknięciu i około 5 krotnie wyższą przy inhalacji. Wstrzyknięcie 5X 10” 10mola/kg salmeterolu, 5Χ10”9 mola/kg związku z przykładu II lub 1X10”8 mola/kg te^^aline dało około 50% obniżenie ITP.
b. Działanie na rytm serca. Wpływ na rytm serca zależał od dawki i wydawał się być głównie zależny od bezpośredniej aktywności badanych związków, natomiast nie był wynikiem zmiany ciśnienia krwi. Możliwe było wykazanie wynikającego z dawki wpływu na rytm serca, nie tylko po podaniu dożylnym, ale również po inhalacji. Po podaniu przez wstrzyknięcie, salmeterol i terbutaline bardziej zwiększały rytm serca niż związek wytwarzany spsobem według wynalazku, a dawka
I X 10”7 mola/kh salmeterolu i terbutaline zwiększała rytm serca o około 30 uderzeń/minutę. Aby uzyskać taki sam wzrost rytmu serca przy stosowaniu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku trzeba byłoby podać co najmniej 10 krotnie wyższą dawkę. Inhalacja 5 X10”4 mola/litr salmeterolu zwiększało rytm serca o 15 uderzeń/minutę. Taki sam wzrost rytmu następował przy dawce 5 X 10 ’3 mola/litr związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, a skutek wywoływany terb^e^e był pomiędzy tymi wartościami.
Stosunek między działaniem na układ oddechowy i serce jest taki sam dla związku z przykładu
II i salmeterolu przy podawaniu leków przez wstrzykiwanie. Jednak stosunek ten nie wydaje się taki sam przy inhalacji. W tym przypadku, związek z przykładu II wykazuje bardziej ograniczone działanie na serce w porównaniu z sn^ete^lem.
Wnioski.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc aktywne w dłuższym okresie czasu niż np. terb^a^e. Ponadto, mają one mnżejszy kptyk na serce niż salmeterol.
Najlepszym postępowaniem znanym obecnie jest stosowanie 1-(R)-(4-Codroksy)-3-(pmztoksobzazoloamino)fznolo-2-[(1-mztylo-1-(S)-3,4-metolenoaioksofeaolo)ztylo]amiao-ztanolu.
Przykład I. (Wytwarzanie według metody A).
1-(R)-[4-hydrokso-3-(p-metoksybzazoloamino)fzaylo]-2-{1-(S)-metylo-2-[(3,4-mztylznoaioksofznolo)ztylo]-amino}etaaol (związek o wzorze 1).
1-(4-bznzyloksy-3-nitrofznolo)-2-[N-metylobeazylo-1-mztylo-2-(3,4-metolenodioksof'eaylo)]ztoloamiaoztaaol (związek o wzorze 5) (izomery R, R,S i S,S, S).
23,9 g (88 mmoli) tlenku 4-bzazylokso-3-aitrostorzau (wzór 2) i 24,9g (88 mmoli) (S,S)-N-1fzaztyIo-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2-pronaaamiao (wzór 3) mieszano 15 godzin w temperaturze 150°C, w atmosferze azotu. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu, dodano stężony kwas solny i odparowano rozpuszczalnik otrzymując surowy chlorowodorek jako ciało stałe. Rekrysta163 566 lizacja z octanu etylu dała 17,3 g izomeru S,S,S i R,R,R (85/15). Odparowanie roztworu macierzystego dało 29 g surowych izomerów R, S, S i S, S, S (70/30), Chromatografia rzutowa stężonego roztworu macierzystego (eter naftowy/octan etylu (2,5/1), krzemionka) dała 21,3 g mieszaniny izomerów 70/30. Czyste izomery, odpowiednio R,S,S i S,S,S otrzymano przez powtarzaną chromatografię rzutową albo przez chromatografię z MeCN/krzemionka.
NMR (izomer R,S,S, CDCb) 7,85 (d, 1H), 7,54-6,33 (m, 15H), 5,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,06-2,54 (m, 4H), 2,09 (dd, 1H), 1,50 (d, 3H), 0,96 (d, 1H).
(izomer S,S,S) 7,79 (d, 1H), 7,47-6,28 (m, 15H),5,89(dd,2H),5,23(s,2H),4,40(dd, 1H),4,08 (q, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,84-2,39 (m, 4H), 1,44 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
Izomery R,R,R i S,R,R wytwarzano odpowiednio. 1-(4-benzyloksy-3-aminofenylo)-2-[Nmetylobenzylo-1-metylo-2-(3,4-metyIenodioksyfenylo)]etyloaminoetanol (związek o wzorze 6) (izomery R,S,S i S,S,S).
10,8 g (20 mmoli) odpowiedniego nitrozwiązku (stosunek izomerów R,S,S/S,S,S 70/30) rozpuszczono w 250 ml metanolu. Dodano 23 g (100 mmoli) SnCk · 2H2O i roztwór ogrzano do temperatury 60°C. W ciągu 50 minut dodano porcjami 400 mg NaBH4. Po mieszaniu przez dodatkowe 40 minut w temperaturze 60°C roztwór zatężono do objętości 150 ml, dodano 350 ml 0,5 N wodnego roztworu NaOH, a następnie 200 ml eteru etylowego. Ekstrakcja fazy wodnej dalszą porcją eteru etylowego, suszenie i odparowanie dało 7,9 g oleistego produktu. Chromatografia (Me/CN/krzemionka) dała 4,5 g czystego izomeru R,S,S i 1,5 g izomeru S,S,S.
NMR (izomer R,S,S, CDC1s) 7,46-6,33 (m, 16H), 5,87 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,54 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,05-2,02 (m, 5H), 1,50 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
(izomer S,S,S) 7,43-6,25 (m, 16H), 5,85 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81-2,36 (m, 4H), 1,41 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
Jednochlorowodorek izomeru R,S,S otrzymano przez reakcję 0,58 ml chlorku acetylu z metanolem (180 ml), a następnie przez dodanie zasady (4,5 g) i odparowanie. Po przemyciu eterem etylowym otrzymano 4,3 g jednochlorowodorku jako soli. Odpowiednio preparowano izomery S,R,R i R,R,R. (R)-1-(3-amino-4-hydroksyfenylo)-2-[(S)-1-metylo-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloaminojetanol (związek o wzorze 7)
4,3 g (8 mmoli) poprzedniego związku (izomeru R,S,S), jako soli chlorowodorowej, rozpuszczono w 75 ml metanolu. Dodano 0,3 g 10% Pd/C i mieszaninę uwodorniano 5 godzin pod ciśnieniem 2,74 · 102 kPa. Roztwór metanolowy przesączono i ten roztwór stosowano w następnym etapie. Izomery S,S,S, R,R,R i S,R,R (o wzorze 7) otrzymano podobnie.
1-(R)-[4-hydroksy-3-(p-metoksybenzyloamino)-fenylo]-2-{(1-(S)-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamino]etanol (związek o wzorze 1).
2m 1 (16 mmoii) aldehydu p-metoksybenzoesowego dodano do otrzymanego poprzednio metanolowego roztworu izomeru R,S,S związku o wzorze 7. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut dodano 30 mg PtO i mieszaninę uwodorniono 1,5 godziny pod ciśnieniem 3,43 · 1θ2 kPa. Wydajność surowego produktu (90% czystości) wynosiła
2,3 g. Chromatografia (CHCb/krzemionka) zasady i dodanie H 2S 04/Et O H dało 1,2 g czystego związku o wzorze 1 jako jego siarczanu.
NMR (izomer R, S, DMSO) 7,3-6,40 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 2,89-2,44 (m i DMSO), 0,99 (d, 3H).
Podobnie otrzymano izomery S,S, S,R i R,R związku o wzorze 1.
NMR (izomer S,S) 7,31-6,42 (m, 10H), 5,98 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,90-2,45 (m i DMSO), 1,02 (d, 3H).
Przykład II. (wytwarzanie według metody B).
Wytwarzanie-racematu (izomerów R,S + S,R) 1-[4-hydroksy-3-(p-metokssbenryloamino)fenylo]-2-{1-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]amino}etanol 1-(4-benryloksy-3-nitrofenylo)-241-metylo-2-[(3,4-inetylenodioksyfenylo)etylo]amino}ctanol (związek o wzorze 5) (różne mieszaniny izomerów R,R, R,S, S,S i S,R).
1,4g (5 mmoli) tlenku (R/S)-4-benryloksy-3-nittostyrenu i 1,1 g (6 mmoli) (R/S)-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-2-aminopropanu (wzór 3) ogrzewano 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 10 ml metanolu. Po odparowaniu metanolu surową mieszaninę izomery8 163 566 czną rozpuszczono w eterze etylowym i krystalizowano izomery R,S i S,R dając 0,4 g racematu. Izomery R,R i S,S usunięto.
NMR (CDC131 7,8 (d, 1H>, 7,5-6,5 (m, 10H}, 5,9 (s, 2H1, 5,2 (s, 2H\ 4,6 (dd, 1H>, 3,0-2,5 (m, 5H1, 1,2 (d, 3H1.
Racemat ten uwodorniano (Pd/C w EtOH} otrzymując odpowiedni aminofenol (wzór 7}. Związek ten poddano reakcji z aldehydem p-metoksybenzoesowym w sposób opisany poprzednio i otrzymano racemiczny (izomery R,S i S,R1 opisanego wcześniej związku (wzór 1j. Mieszaninę izomeryczną R,R i S,S otrzymano z usuniętej poprzednio mieszaniny izomerycznej związku o wzorze 1.
Ogólne postępowanie mające na celu otrzymanie związków o wzorze 1.
Chlorowodorek odpowiedniego nitrozwiązku (wzór 51 rozpuszczono w etanolu. Dodano 10% Pd/C i uwodornienie prowadzono w temperaturze pokojowej, w ciągu 4-20 godzin pod ciśnieniem 3,43 · 102 kPa. Katalizator odsączono i dodano benzaldehyd lub aldehyd p-metoksybenzoesowy. Po ogrzaniu 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano Pt O2 i uwodornienie prowadzono przez 5-24 godzin pod ciśnieniem 0,98 · 1()2 kPa lub przez 45 minut pod ciśnieniem 3,43· 102 kPa. Surowy chlorowodorek przemyto eterem, zasadę rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono chromatograficznie na krzemionce w kolumnie, stosując jako eluent chloroform/metanol (LO/21. Czystą zasadę przekształcono następnie w chlorowodorku lub siarczan.
Przykład III. 1-[4-hydroksy-3-(benzyloamino)fenylo]-2-{1-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfenylo1etylo]amino}etanol (związek o wzorze 11 (mieszanina R,S + S,R + R,R + S,S1·
Z 2,4 g nitrozwiązku o wzorze 5,0,7 g Pd/C, 1,1 g benzaldehydu i 40 mg PtO2 otrzymano 1,2 g chlorowodorku.
NMR (DMSO-D6 jako rozpuszczalnik i odniesieniej d 7,4-6,4 (m, 11H1, 6,01 (s, 2H1, 5,90 (d, 1H1, 5,35 (bs, 1H1, 4,72 (m, 1H>, 4,35 (s, 2H1, 3.37 (s, 3H1, 3,1-2,9 (m, 4H1, 1,10 (d, 3H1.
Przykład IV. 1 -[4-hydroksy-3-(p-metoksybenzyloamino)fenyIo]-2-[ 1, 1 -dimetylo-2-(3,4metvlenodioksyfenylo1etyloamino]etanoI (związek o wzorze 11.
(racemat R/S1 z 5,0 g nitrozwiązku o wzorze 5, 0,3 g Pd/C, 4,9 ml aldehydu p-metoksybenzoesowego i 30 mg PtO2 otrzymano 3,1 g produktu w postaci chlorowodorku. NMR (jak wyżej1: d, 7,3 (d, 2H1, 6,9-6,4 (m, 8 H>, 6,0 (s, 2H1, 5,93 (m, 1H>, 5,24 (ts, 1H1, 4,73 (bd, 1 H>, 4,25 (s, 2H1, 3,70 (s, 3H1, 3,37 (s, 2H1, 2,89 (bm i s, 5H1, 1,19 (s, 3H>.
Przykład V. 1-[(3,4-Difuorometylenodioksy)-fenylo]-propyloketon (związek o wzorze 231. *
W 120 ml nitroetanu rozpuszczono 25 g (0,13 mola1 (3,4-difluorometylenodioksy1benzaldehydu, dodano 1,3 ml n-butyloaminy i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 2 godziny w aparacie Deana-Starka. Destylacja w zakresie temperatur 130 i 137°C, pod ciśnieniem 199,5 Pa, a następnie rekrystalizacja z eteru naftowego dała jako produkt 10,4 g nitrostyrenu (związek o wzorze 241.
Mieszaninę związku o wzorze 24 z 8 g opiłków żelaza, 1 g chlorku żelazowego i 50 ml wody ogrzewano do temperatury 65°C, po czym dodano 12 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewano 6 godzin w 90°C. Ekstrakcja eterem dała 7,2 g tytułowego produktu jako oleju. NMR (CDCI3/TMS1 δ = 7,05-6,85 (2d, 1s, 3H1, 3,70 (s, 2H1, 2,18 (s, 3H>. N-1(S1-Fenetylo-1-[(3,4difluorometylenodioksy1fenylo]-2(S)-propanamina (związek o wzorze 251.
7,0 g (0,03 mola1 ketonu o wzorze 23 i 3,7 g (0,03 mola1 (S1-1-fenetyloaminy ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie, w aparacie Deana-Starka, w ciągu 3,5 godziny. Odparowanie dało oleisty produkt, który rozpuszczono w etanolu i uwodorniono z niklem Raneya 12 godzin przy ciśnieniu 343,2 kPa. Ekstrakcja eterem-wodą, a następnie chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu-etanolu (10-11 dała 4,1 g tytułowego związku. Dodanie kwasu siarkowego dało krystaliczny siarczan. NMR (siarczan, DMSO/DMSO przy 2,521 δ = 7,5-6,9 (m, 8H1, 4,15 (m, H1, 2,75 (m, 1H1, 3,0 i 2,5 (m, 2H1, 1,35 (d, 3H1 i 0,92 (d, 3H>.
1-(4-Benzyloksy-3-nitrofenylo1-2-[1-metylo-2-(3,4-difuorometylenodioksy-fenylo1etyloamino]etanol (izomery R,S i S,S1 (związki o wzorze 261.
4,1 g (0,013 mola1 aminy o wzorze 25 i 3,5 g (0,013 mola1 tlenku (R,S1-3-nitro-4-benzyloksystyrenu ogrzewano 20 godzin w temperaturze 155°C. Dodano octan etylu i HCI. Izomer S,S,S wykrystalizował z mieszaniny, a roztwór macierzysty chromatografowano na żelu krzemionko163 566 wym eluowanym chloroformem i otrzymano głównie izomer R,S,S tytułowego związku. NMR (izomer R.S.S.CDCh/TMS) <5= 7,8 (d, 1H), 7,55-6,3 (m, 15H), 5,25 (s,2H), 4,62 (dd, 1H),4,05(m, 1H), 3,2-2,4(m,4H), 2,15 (dd, 1H), 1,5 (d, 3H), 0,95 (d, 3H). NMR (izomer S,S,^^δ = 7,8 (d, 1H), 7,55-6,30 (m, 15H), 5,2 (s, 2H), 4,55 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,2-2,4 (m, 5H), 1,4 (d, 3H), 1,05 (d, 3H).
1-(4-Hydroksy-3-p-metoksybenzyloamino-fenylo)-2-[1-metylo-2-(3,4-difluorometylenodioksy)etyloamino]etanol (związek o wzorze 27).
2,0 g izomeru R,S,S związku o wzorze 26 rozpuszczono w 100 ml etanolu, a następnie dodano roztwór HCl w etanolu. Dodano 0,4 g 10%o Pd/C i uwodornienie prowadzono 24 godziny pod ciśnieniem 343,2 kPa. Mieszaninę przesączono i dodano 20 mg PtO 2 i 2,5 ml anizaldehydu. Po uwodornieniu przez 2 godziny pod ciśnieniem 343,2 kPa, następnie odparowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem-etanolem (10-1) otrzymano 1,7 g produktu. Dodanie kwasu siarkowego w etanolu dało 0,8 g soli (izomer R,S).
Podobnie otrzymano izomer S,S. NMR (izomer R,S w DMSO/DMSO przy 2,52) δ = 7,35-6,4 (m, UH), 4,52 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,2-2,5 (m), 1,0 (d, 3H), (izomer S,S) δ = 7,3-6,4 (m, 11H), 4,57 (m, 1H), 4,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,2-2,5 (m), 1,0 (s, 3H).
Tabela 2
Sumaryczne zestawienie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku o wzorze 1 wzór 1
Związek z przykładu nr Otrzymany ze związku wyjściowego o wzorze R1 R3 R5 Re Stereochemia
I 6 -OCH2O- H H OCH3 R,S
I 6 -OCH2O- H H OCH3 R,R
I 6 -OCH2O- H H OCH3 S,R
I 6 -OCH2O- H H OCH3 S,S
II 6 -OCH2O- H H OCH3 R,S + S,R (racemat)
II 5 -OCH2O- H H OCH3 R,R + S,S (racemat)
III 5 -0 CH 2O - H H H mieszanina R,S + S,R + R,R + S,S
V 5 -0 CH 2O - CH3 H OCH3 R/S (racemat)
Tabela 3
Wyjściowe związki o wzorze 3 wzór 3
Numer związku Sposób wytwarzania R1 R3 R4 Stereoizomer(y)
S1 C -O-CH 2-O- H CH(CH3)Ph S,S
S2 C -O-CH 2-O- H CH(CH3)Ph R,R
S4 D -O-CH 2-O- H H R/S
S5 D -O-CH 2-O- CH3 H —
W następujących przykładach szczegółowych podano wytwarzanie związków zestawionych w tabeli 3.
Związek S1. N-1-(S)-fenetylo-1-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-(S)-propanaminę i odpowiedni izomer R,R otrzymano analogicznie z (1,3-metylenodioksy)fenyIoacetonu.
Związek S5. 1-(3,4-metylendioksyfenylo)-2-metylo-2-(R/S)-aminopropan.
Roztwór 360 g (2,4 mola) piperonalu w 684 g (7,7 mola) 2-nitropropanu dodano do 2,4 mola świeżo otrzymanego metanolanu sodu w metanolu (360 ml) w temperaturze 15°C. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej dodano 480 ml 5N kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do wody. Fazę organiczną zadano siarczynem sodu i rekrystalizowano z toluenu/heksanu. Wydajność 247 g.
Do roztworu 247 g produktu w benzenie dodano 141 g chlorku tionylu w 250 ml benzenu. Po ogrzewaniu przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną odparowano rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu, pozostawiając oleistą pozostałość, którą rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego. Wydajność 140 g.
163 566 g (0,1 mola) otrzymanego związku rozpuszczono w 200 ml dioksanu, dodano 0,3 g Pd/BaS O4, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem 98 kPa w temperaturze pokojowej. Odsączenie i odparowanie dało oleistą pozostałość, którą rozpuszczono w etanolu (150 ml). Dodano 1 g 10% Pd/C i uwodorniano przez noc pod ciśnieniem 3,43· 102kPa. Po odsączeniu i odparowaniu otrzymano produkt, po rekrystalizacji którego otrzymano 11,5 g. NMR: (chlorowodorek w CDCh, odniesienie THS) d, 8,45 (-NH3), 6,8-6,6 (aromatyczny), 5,9 (OCH2O), 2,9 (-CH2-), 1,4 (-CH3).
Tabela 4
Związki wyjściowe o wzorze 5
Numer związku Sposób wytwarzania R1 R3 R« Stereoizomer(y)
11 A -OCH 2O- H CH(CHj)Ph R,S,S
12 A -OCH 2O- H S,S,S
13 A -OCH2O- H R,R,R
14 A -OCH2O- H * S,R,R
17 B -OCH 2O- H H R,S + S,R (racemat)
18 B -OCH 2O- H H R,R + S,S (racemat)
110 B -OCH 2O- CH3 H R/S (racemat)
W następujących przykładach szczegółowych podano wytwarzanie związków zestawionych w tabeli 4.
Ogólne postępowanie w celu otrzymania związków o wzorze 5, w którym R4 = H.
Tlenek 4-benzyloksy-3-nitrostyrenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w metanolu przez noc albo dłużej. Produkty oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, a jako eluent stosowano chloroform.
1-(4-benzyloksy-3-nitrofenylo)-2-[1-metylo-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamino]etanol (R,S + S,R racemat i R:R + S,S racemat) opisano wyżej w przykładzie II.
Ogólne postępowanie w celu otrzymania związku o wzorze 5, w którym R 4 = CH(CH 3)Ph.
Aminę o wzorze 3 ogrzewano przez noc w strumieniu suchego azotu z tlenkiem 4-benzyloksy3-nitrostyrenu w temperaturze 150°C. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując chloroform jako eluent.
Związek 110. 1-(4-benzyloksy-3-nitrofenylo)-2-[1,1-dimetylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamino]etanol (racemat).
Z 4,8 g aminy o wzorze 3 i 5,4 g epoksydu otrzymano 7,4 g produktu. NMR: (CDCh i TMS jako odniesienie) d, 7,85 (d, 1H), 7,52-6,52 (m, H), 5,91 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,04 (2s, 6H).
Związki 11, 11, 13 i 14. 1-(4-benzyloksy-3-nitrofenylo)-2-[1-metylo-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamino]etanol.
Wytwarzanie izomerów R,R,R R,S,S S,S,S i S,R,R opisano wyżej w przykładzie I.
Również wytwarzanie związków o wzorze 6 zestawionych w tabeli 5 opisano wyżej w przykładzie I.
Tabela 5
Związki wyjściowe o wzorze 6
Związek R1 R2 R3 R4 Stereochemia
Ml -OCH 2O- H CH(CH3)Ph R,R,R
M2 -OCH2O- H CH(CH3)Ph S,R,R
M3 -O CH 2O - H CH(CH3)Ph R,S,S
M4 -O CH 2O - H CH(CH3)Ph S,S,S
Wzór 7
Wzór 8
CHO
16356«
(Rj-H)
Wiór 1
Schemat 1 c d
Wzór 7
S^lh^imat 2 c d
NO, I lR,= H) Wzór 2a / Wzór 11 i
Schemat 3
Wzor 7
Wzór 1
Schemat 3 c d
¥
Wzór 20
Schemat 5
Wzór 21
H,C NO,
Wzór 22
Schemat 5 c d
Wzór 27
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-(benzyloaminofenylo)-2-(fenyloetyIoamino)etanolu o wzorze 1 w postaci izomeru, mieszaniny izomerów lub racematu i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze R1 i R2 tworzą razem łańcuch -O-CH 2-O- lub -O-CF 2O, R 3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CO-R7, w którym R7 oznacza grupę alkilową o 1-16 atomach węgla i łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę arylową, grupę -NHCH 3 lub -N(CH 3)2, a R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę metoksylową lub etoksylową, albo atom chlorowca, znamienny tym, że tlenek
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5 i związek o wzorze 8, w których to wzorach odpowiednio R6 oznacza atom chlorowca, takiego jak fluor, chlor lub brom, a R7 oznacza grupę arylową o 3-8 atomach węgla, korzystnie o 6 atomach węgla, natomiast R1, R 2, R 3 i R4 mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8 i związek o wzorze 6, w których to wzorach odpowiednio R1 i R 2 tworzą razem łańcuch -O-CH 2-O-, R 3 i R 5 oznaczają atomy wodoru, a Re oznacza grupę metoksylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania mieszaniny izomerów R,R i S,S 1-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzyloamino)fenylo-2-{(1-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]amino}etanolu związek o wzorze 7, w którym R1 i R2 tworzą razem łańcuch -O-CH2-O, a R3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z aldehydem p-metoksybenzoesowym, uwodornia się w obecności katalizatora i poddaje rozdziałowi chromatograficznemu.
4-benzyIoksy-3-nitrostyrenu o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1, R 2 i R 3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 4, a otrzymany związek o wzorze 5, w którym R1, R2, R 3 i R 4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodorem w obecności katalizatora i ze związkiem o wzorze 8, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania mieszaniny izomerów R,S i S,R 1-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzyloamino)fenylo-2-{1-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfcnylo)etylo]amino}etanolu związek o wzorze 7, w którym R1 i R2 tworzą razem łańcuch -O-CH 2-O-, a R 3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z aldehydem p-metoksybenzoesowym, uwodornia się w obecności katalizatora i poddaje rozdziałowi chromatograficznemu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania izomeru 1-(R)-(4hydroksy)-3-(p-metoksybenzyloamino)fenylo-2-{1-metylo-2-[(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]amino}etanolu związek o wzorze 7, w którym R1 i R2 tworzą razem łańcuch -O-CH2-O-, a R3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z aldehydem p-metoksybenzoesowym, uwodornia się w obecności katalizatora i poddaje się rozdziałowi chromatograficznemu.
PL90284473A 1989-03-28 1990-03-26 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL PL163566B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901060A SE8901060D0 (sv) 1989-03-28 1989-03-28 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL163566B1 true PL163566B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=20375454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284473A PL163566B1 (pl) 1989-03-28 1990-03-26 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0390762B1 (pl)
JP (1) JPH02286650A (pl)
KR (1) KR900014309A (pl)
CN (1) CN1045968A (pl)
AR (1) AR247197A1 (pl)
AT (1) ATE100437T1 (pl)
AU (1) AU618171B2 (pl)
CA (1) CA2013114A1 (pl)
CZ (1) CZ280747B6 (pl)
DD (1) DD297805A5 (pl)
DE (1) DE69006071T2 (pl)
DK (1) DK0390762T3 (pl)
EG (1) EG18954A (pl)
ES (1) ES2062495T3 (pl)
FI (1) FI901528A0 (pl)
HK (1) HK123396A (pl)
HR (1) HRP920765A2 (pl)
HU (1) HUT58043A (pl)
IE (1) IE64851B1 (pl)
IL (1) IL93799A (pl)
IS (1) IS1581B (pl)
LT (1) LT3979B (pl)
LV (1) LV10708B (pl)
NO (1) NO172115C (pl)
NZ (1) NZ232765A (pl)
PL (1) PL163566B1 (pl)
PT (1) PT93576B (pl)
SE (1) SE8901060D0 (pl)
YU (1) YU47508B (pl)
ZA (1) ZA901716B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US7169907B2 (en) * 2002-03-01 2007-01-30 Roche Diagnostics Operations, Inc. Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs
EP2348013A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-27 Inke, S.A. Process for preparation of intermediates of arformoterol

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072720A (en) * 1971-01-19 1978-02-07 Mobil Oil Corporation Production of alcohol
US3700692A (en) * 1971-06-04 1972-10-24 Colgate Palmolive Co 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
EG18954A (en) 1994-03-30
HRP920765A2 (en) 1995-02-28
NO900982L (no) 1990-10-01
JPH02286650A (ja) 1990-11-26
IS1581B (is) 1996-03-01
LV10708B (en) 1996-02-20
EP0390762B1 (en) 1994-01-19
LTIP1719A (en) 1995-07-25
HU901854D0 (en) 1990-08-28
DE69006071D1 (de) 1994-03-03
NZ232765A (en) 1992-12-23
AR247197A1 (es) 1994-11-30
EP0390762A1 (en) 1990-10-03
CN1045968A (zh) 1990-10-10
LV10708A (lv) 1995-06-20
SE8901060D0 (sv) 1989-03-28
LT3979B (en) 1996-06-25
ZA901716B (en) 1990-12-28
DK0390762T3 (da) 1994-05-24
IE901104L (en) 1990-09-28
ES2062495T3 (es) 1994-12-16
CZ151890A3 (en) 1995-12-13
AU618171B2 (en) 1991-12-12
YU46490A (en) 1992-05-28
FI901528A0 (fi) 1990-03-27
IL93799A (en) 1994-12-29
IS3567A7 (is) 1990-09-29
PT93576A (pt) 1990-11-07
DD297805A5 (de) 1992-01-23
NO900982D0 (no) 1990-03-01
HUT58043A (en) 1992-01-28
IE64851B1 (en) 1995-09-06
KR900014309A (ko) 1990-10-23
HK123396A (en) 1996-07-19
PT93576B (pt) 1996-03-29
YU47508B (sh) 1995-10-03
NO172115C (no) 1993-06-09
AU5067590A (en) 1990-10-04
CA2013114A1 (en) 1990-09-28
CZ280747B6 (cs) 1996-04-17
ATE100437T1 (de) 1994-02-15
DE69006071T2 (de) 1994-05-19
NO172115B (no) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4626549A (en) Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
US4314081A (en) Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US3712927A (en) Alkanolamine derivatives
US4584404A (en) Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
BG60762B2 (bg) Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
JPH0687798A (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
EP0220878A2 (en) Ethanolamine compounds
US3966814A (en) 1-Phenyl-2-(Naphthylalkyl-amino)-ethanols and salts thereof
US3408446A (en) Suppressing coughs and increasing secretions in warm-blooded animals with n-(amino-3,5-dihalobenzyl)-camphidines
PL163566B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -/benzyloaminofenylo/-2-/fenyloetyloamino/etanolu PL PL
NZ199215A (en) Secondary or tertiary omega-phenylalkylamines
CA1185604A (en) Phenethanolamine derivatives
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
RU2051901C1 (ru) Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность
EP0004835B1 (en) Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use
PL100619B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu
US4701461A (en) Substituted cyclic amines
CA1331994C (en) (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use
KR800001034B1 (ko) 아릴옥시페닐 프로필 아민류의 제조방법
BG60584B1 (bg) Изохинолинови производни