NO172115B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172115B NO172115B NO900982A NO900982A NO172115B NO 172115 B NO172115 B NO 172115B NO 900982 A NO900982 A NO 900982A NO 900982 A NO900982 A NO 900982A NO 172115 B NO172115 B NO 172115B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- preparation
- formula
- isomers
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- -1 phenyl-2- [ (1-methyl- 2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-ethyl)-amino]ethanol Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WVBYVIGLHDNLIA-KBPBESRZSA-N (2S)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N[C@H](CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)C WVBYVIGLHDNLIA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 2
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICKSBYIRSUKGCA-GKAPJAKFSA-N (1S)-1-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound CC(CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)N[C@H](C)O ICKSBYIRSUKGCA-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSTNFGRWWPQWPP-KBPBESRZSA-N (2S)-1-(1,3-benzodioxol-4-yl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N[C@H](CC1=CC=CC=2OCOC21)C WSTNFGRWWPQWPP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DVWYTXULDUSWQH-GJZGRUSLSA-N (2S)-1-phenyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N[C@H](CC1=CC=CC=C1)C DVWYTXULDUSWQH-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- OMJHYGQXULQISO-GJZGRUSLSA-N (2s)-1-(4-methoxyphenyl)-n-[(1s)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 OMJHYGQXULQISO-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQNVJDNLJDIRR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZMQNVJDNLJDIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCIQEXOPYKGJM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ylamino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UKCIQEXOPYKGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGOJKDLVCNSQI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpropyl]amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(C)(C)CNCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PLGOJKDLVCNSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOBQTXBFNZHDA-XDHUDOTRSA-N 4-[(1r)-2-[[(2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC([C@@H](O)CN[C@@H](C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O CAOBQTXBFNZHDA-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- ZNUPPZJECSBCOR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenylpropan-2-ylamino)ethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1O ZNUPPZJECSBCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOBQTXBFNZHDA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O CAOBQTXBFNZHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAALAZJSRIDPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O JZAALAZJSRIDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRKSAPSDAMHIB-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxan-5-one Chemical compound O=C1COCOC1C1=CC=CC=C1 BHRKSAPSDAMHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical group NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med terapeutisk aktivitet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har bronkospasmolytisk virkning og er effektive ved behandling av reversible, obstruktive lungelidelser fra forskjellige geneser, spesielt asmatiske betingelser. Forbindelsene med riktig stereokjemisk konfigurasjon har en forlenget terapeutisk virkning etter inhalering og en redusert grad av bivirkninger, spesielt redusert hjertestimulerende virkning.
Det er ønskelig å tilveiebringe bronkodilaterende midler med lengervarende aktivitet enn forbindelsene som er tilgjengelig på markedet. En lengervarende aktivitet vil kunne gi den asmatiske pasienten tilstrekkelig beskyttelse også i løpet av natten, og tidlige morgentimer, når astmaen vanligvis er på sitt verste. Bronkodilatormedikamenter som for tiden anvendes for inhalasjonsterapi (f.eks. fenoterol, salbutamol, terbutalin og bitolterol) har vanligvis en aktivitet som bare varer 4-6 timer, og vil derfor ikke gi tilstrekkelig beskyttelse i løpet av natten, dersom det tas ved sengetid. Bitolterol er beskrevet av Kass, I, og Mingo, T.S. i Chest 1980, 78;283 "A new longacting bronchodilator with reduced chronotopic effects." US 4 072 760 beskriver forbindelser som er nær beslektet strukturelt med de i foreliggende oppfinnelse, men med kort virkning.
Forsøk på å tilveiebringe bronkospasmolytiske aktive forbindelser med lengre varende aktivitet, er beskrevet i litteraturen, f.eks. formoterol, salmeterol. Problemet var derimot å finne bronkospasmolytisk aktive forbindelser som har en klinisk nyttig varighet av aktiviteten på minst 12 timer etter inhalasjon av en aerosol av en mikronisert forbindelse. Det er også ønskelig at disse forbindelsene blir bundet til lungevevet slik at bare mindre mengder av de aktive forbindelsene vil lekke inn i den generelle sirkula-sjonen. På denne måten blir risikoen for indusering av sys-temiske bivirkninger, så som palpitasjoner og skjelvinger, minimalisert.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (X)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R-^ og R2 er like eller forskjellige og hver er H, OCH3 eller OC2E5; eller R-L og R2 sammen danner kjeden -O-CH2-O- eller -O-CF2-O-;
R3 er H eller CH3;
R6 er H, OCH3 eller OC2H5,
kjennetegnet ved at 4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksid med formel (V)
omsettes med en forbindelse med formel (VI) hvori R^, R2 og R3 er som definert ovenfor og R4 er hydrogen eller for å tilveiebringe en forbindelse med formel (VII) hvori R^, R2 , R3 og R4 er som definert ovenfor, og deretter omsettes forbindelsen med formel (VII) med hydrogen og en egnet katalsyator og med
hvor ~ R( y er som definert ovenfor for å tilveiebringe etter hydrogenering en forbindelse med formel (X) som en ren isomer, et racemat eller en blanding av isomerer.
Disse forbindelsene er meget effektive og har en lengevirk-ende bronkospasmolytisk aktivitet, spesielt når de blir administrert lokalt til lungene, f.eks. etter inhalasjon av en aerosolisert eller forstøvet formulering av forbindelsene.
Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen er spesielt sure addisjonssalter. De kan hensiktsmessig bli fremstilt ved kontakting av forbindelsene som kan danne slike salter med en egnet fysiologisk akseptabel organisk eller uorganisk syre. Eksempler på egnede organiske syrer er eddiksyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre og benzosyre. Eksempler på egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre og fosforsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også en lavere grad av uønskede kardiovaskulære bivirkninger. Både den farmakologiske aktiviteten og varigheten av aktiviteten til de nye forbindelsene avhenger meget av den stereokjemiske konfigurasjonen ved det benzylitiske sterogeniske karbonatomet i fenyletanolaminkjeden og på det stereogeniske karbonatomet i substituenten ved nitrogen. Optimal farmakologisk virkning blir derfor bare tilveiebragt med R-konfigurasjonen i benzylposisjonen, og varigheten er optimal med en S-konfigurasjon for gruppen, som er en substituent ved nitrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: Racemisk (R,S + S,R isomerer) og racemisk (R,R + S,S isomerer )av 1-[(4-hydroksy)-3-(p-metoksybezylamino)-fenyl]-2-[(l-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl)-amino]etanol.
Fremgangsmåte A
Denne fremgangsmåten blir anvendt for fremstilling av rene stereoisomerer og epimerer som bare har forskjellig konfigurasjon i benzylposisjonen. (R^, R2°& R6 er som definert ovenfor).
Fremgangsmåte B
Denne fremgangsmåten blir anvendt for fremstilling av racemater og blandinger av racemater. (Rlf R2, R3 og R^ er som definert ovenfor).
Fremstilling av utgangsforbindelsene
Aminer VI
Fremgangsmåte C
Fremstilling av rene entantiomerer
Egnede substituerte l-fenyl-2-propanoner ble om satt med R-eller S-metylbenzylamin etterfulgt av reduksjon av aminet ved Rayney-Nickel med tilveiebringing av R,R-eller S,S-amin, respektivt.
R^og R2 er som definert ovenfor.
Fremgansmåte D
Fremstilling av racemiske aminer VI
Benzaldehyder substituert på egnet måte ble omsatt med et nitroalkan etterfulgt av reduksjon for å tilveiebringe aminet.
Ri, Rg og R3 er som definert ovenfor.
Epoksid
Racemisk 4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksyd blir fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem. 17, 49 (1974) ved Kaiseo et al.
EKSEMPLER
Eksempel 1 (Fremstilling ifølge fremgangsmåte A)
1-( R)-( 4- hvdroksv- 3-(- metoksybenzylamino) fenyl)- 2-((1-(S)-metyl- 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl) etylaminoetanol ( X)
l-(4-benzyloksy-3-nitrofenyl)-2-(N-metylbenzyl-l-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl) )etylaminoetanol (VII) (R,S,S-
og S,S,S-isomerer)
23,9 g (88 mmol) 4-benzyloksy-3-nitro-styrenoksid(V) og 24,9 g (88 mmol) (S,S )-N-l-fenetyl-1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propanamin (VI) ble omrørt ved 150°C under nitrogen i 15 t. Råproduktet ble løst opp i etylacetat, konsentrert saltsyre ble tilsatt og oppløsningsmidlet avdampet for å tilveiebringe rå hydroklorid som et fast stoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat tilveiebragte 17,3 g S,S,S- og R,S,S-isomer (85/15). Konsentrasjon av morvæsken ga 29 g rå R,S,S og S,S,S-isomerer(70/30 ). Flammekronratografi av den konsentrerte morvæsken (petroleumeter/etylacetat (2,5/1), silika) ga 21,3 g 70/30 isomerblanding. De rene isomerene R,S,S og S,S,S respektivt ble tilveiebragt ved gjentatt flammekromatografi eller ved kromatografi med MeCN/silika.
NMR; (R,S,S-isomerer, CDC13);
7,85 (d, 1H), 7,54-6,33 (m, 15H), 5,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,458 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H) , 3,06-2,54 (m, 4H) , 2,09 (dd, 1H) 1,50 (d, 3H), 0,96 (d, 1H).
(S,S,S-isomer);
7,79 (d, 1H), 7,47-6,28 (m, 15E), 5,89 (dd, 2E), 5,23 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,18 (m, 1H, 2,84-2,39 (m, 4H), 1,44 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
R,R,R- og S,R,R-isomerer ble likeledes fremstilt.
1-(4-benzyloksy-3-aminofenyl)-2-(N-metylbenzyl-1-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl))etylaminoetanol (VIII) (R,S,S- og S,S,S-isomerer).
10,8 g (20 mmol) av tilsvarende nitroforbindelse (R,S,S,/- S,S,S-forhold 70/30) ble løst opp i 250 ml metanol. 23 g (100 mmol) SnCl2;2H20 ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til 60" C. I løpet av 50 min. ble 400 mg NaBH4 porsjonsvis tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 40 min. ved 60°C, ble oppløsningen konsentrert til 150 ml og deretter ble 350 ml 0,5 N vandig NaOH tilsatt, etterfulgt av 200 ml dietyleter. Ekstraksjon av den vandige fasen med mere dietyleter, tørking og avdamping, ga 7,9 g av et oljeholdig produkt. Kromatografi (MeCN/silika) ga 4,5 g av ren R.S.S-isomer og 1,5 g S,S,S-isomer.
NMR (R,S,S-isomer, CDC13);
7,46-6,33 (m, 16E), 5,87 (d, 2E), 5,09 (s, 2E), 4,54 (dd, 1E), 4,08 (q, 1H), 3,05-2,02 (m, 5E), 1,50 (d, 3E), 0,97 (d, 3E).
(S,S,S-isomer );
7,43-6,25 (m, 16E), 5,85 (d, 2E), 5,05 (s, 2E),
4,38 (dd, 1E), 4,08 (q, 1E), 3,11 (m, 1E), 2,81-2,36 (m, 4E), 1,41 (d, 3E), 0,95 (d, 3E).
Monohydrokloridet av R,S,S-isomeren ble fremstilt ved omsetning av 0,58 ml acetylklorid med metanol (180 ml) etterfulgt av tilsetning av base (4,5 g) og avdampning. Etter vasking med dietyleter, ble 4,3 g monohydroklorid tilveiebragt som et salt. S,R,R- og R ,R,R-isomerer ble tilsvarende fremstilt.
( R ) -1 - ( 3-am i no-4-hy dr ok sy f enyl )-2-[ ( S )-l-metyl-2-( 3 ,4-metylendioksyfenyl)etylamino]etanol (IX)
4,3 g (8 mmol) av den tidligere forbindelsen (R,S,S,-isomer)
- som hydroklorid - ble løst opp i 75 ml metanol. 0,3 g 10$ Pd/c ble tilsatt og blandingen hydrert ved 276 kPa i 5 t. Metanoloppløsningen ble filtrert og denne oppløsningen ble anvendt i det neste trinnet. S,S,S,-R,R,R, og S,R,R-isomerene ifølge (IX) ble fremstilt på en lignende måte. 1-(R )-( 4-hydroksy-3-(p-metoksybenzylamino)fenyl )-2-[(l(S)-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl)amino]etanol (X ). 2 ml (16 mmol) p-anisaldehyd ble tilsatt til den tidligere tilveiebragte metanoloppløsningen av R,S,S-isomeren av (IX). Etter tilbakestrømning i 30 min., ble 30 mg PtC>2 tilsatt og blandingen hydrert ved 345 kPa i 1,5 t. Utbyttet av råproduktet 90% rent) var 2,3 g. Kromatografi (CHC^/silika) av basen og tilsetning av B^SC^/EtOH ga 1,2 g av ren (IV) som sulfatet derav.
NMR (R,S-isomer, DMSO),;
7,3-6,40 (m.lOE), 5,99 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 2,89-2,44 (m og DMSO), 0,99 (d, 3H).
S,S- S,R- og R,R-isomerer av (X) ble fremstilt på lignende måte.
NMR (S,S-isomer);
7,31-6,42 (m, 10H), 5,98 (s, 2H) , 4,53 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,90-2,45 (m og DMSO), 1,02 (d, 3H).
Eksempel 2 (Fremstilling ifølge fremgangsmåte B)
Fremstilling av racemater (R,S+S,R isomerer) av l-(4-hydroksy-3-(p-etoksybenzylamino)f enyl-2-[(l-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl)amino]etanol. l-( 4-benzyl ok sy-3-ni tr of enyl-2- ((1-metyl-2-(3 ,4-metylendi-oksyf enyl)etyl)amino-etanol (VII) (forskjellige blandinger av R,R- R,S-, S,S- og S ,R-isomerer).
1,4 g (5 mmol) (R/S)-4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksid og 1,1 g (6 mmol) (R/S )-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-aminopropan (VI) ble tilbakestrømmet i 10 ml metanol i 20 t. Etter avdampning av metanol ble den råe isomeriske blandingen løst opp i dietyleter og R,S- og S,R-isomerer krystallisert med tilveiebringing av 0,4 g racemat. (R,R og S,S-isomerer ble fjernet.
NMR (CDC13);
7,8 (d, 1H), 7,5-6,5 (m, 10H), 5,9 (s,2H), 5,2 (s,2E), 4,6 (dd, 1E), 3,0-2,5 (m, 5H), 1,2 (d, 3H).
Racematen ble hydrert (Pd/C i EtOH) for å tilveiebringe tilsvarende aminofenol (IX). Dette ble deretter omsatt med p-anisaldehyd som beskrevet, med tilveiebringing av racemisk (R,S- + S,R-isomerer) av den tidligere beskrevne forbindelsen (X). R,R- + S,S-isomerisk blanding ble fremtilt fra tidligere fjernet isomerisk blanding av (VII).
Generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel ( X)
Hydrokloridet av korresponderende nitroforbindelse (VII) ble løst opp i etanol. 10$ Pd/C ble tilsatt og hydrering ble utført ved romtemperatur i 4-20 timer ved 345 kPa. Katalysa-toren ble filtrert ut og benzaldehyd eller p-metoksybenz-aldehyd ble tilsatt. Etter tilbakestrømning i 1 time ble PtC>2 tilsatt og hydreringen ble utført ved 1 atm i 5-24 timer eller ved 345 kPa i 45 min. Rå hydroklorid ble vasket med eter, basen tatt opp i etylacetat og renset ved kromatografi på en silikakolonne med kloroform/metanol som elueringsmiddel (10/2). Den rene basen ble deretter overført til hydrokloridet eller sulfatet.
Eksempel 3
1- ( 4- hydroksy- 3- benzylaminofenyl- 2-( l- metyl- 2-( 3 , 4- metylen-dioksvfenyl)- etylamino)- etanol ( X)
(R,S+S,R+R,R+S,S-blanding)
Fra 2,4 g nitroforbindelse VII, 0,7 g Pd/C, 1,1 g benzaldehyd og 40 mg Pt02, ble 1,2 g av hydrokloridet tilveiebragt.
NMR: (DMSO-Dfc som oppløsningsmiddel og referanse) d; 7,4-6,4 (m, 11H), 6,01 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 4H), 1,10 (d, 3H).
Eksempel 4
l-( 4- hydroksy- 3- p- metoksybenzylaminofenyl)- 2-( 1- metyl- 2-( 3. 4-dimetoksyfenyl)- etvlamino)- etanol ( X)
(R,S+S,S-blanding)
Fra 5,2 g nitrof orbindelse VII, 0,5 g Pd/C, 3,0 g p-met-oksybenzaldehyd og 50 mg Pt02, ble 1,0 g av produktet som hydroklorid tilveiebragt.
NMR: (som ovenfor) d; 7,28 (d, 2H), 7,0-6,5 (m, 8H), 4,6 (m, 1H), 4,22 (2H), 3,74 (9E), 3,7-2,8 (m), 1,2 (d, 3H).
Eksempel 5
1- ( 4- hydroksy- 3- p- metoksybenzylaminofenyl )-2-( 1, l- dimetyl- 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- etylamino)- etanol ( X)
( R/ S racemat)
Fra 5,0 g nitroforbindelse VII, 0,3 Pd/C, 4,9 ml p-met-oksybenzaldehyd og 30 mg PtC>2, ble 3,1 g av produktet tilveiebragt som hydroklorid.
NMR: (som ovenfor) d; 7,3 (d, 2H), 6,9-6,4 (m, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,24 (bs, 1H), 4,73 (bd, 1E), 4,25 (s, 2E), 3,70 (s, 3E), 3,37 (s, 2E), 2,89 (bm og s, 5E), 1,19 (s, 3E).
Eksempel 6
1-( 4- hydroksy- 3- p- metoksybenzylamino- fenyl)- 2-( 1- mety1- 2-( p-metoksyfenyl)- etylaminoetanol ( X)
(R,S+S-blanding)
Fra 7,7 g nitroforbindelse (VII), 0,3 g Pd/C, 6,5 g p-metoksybenzaldehyd og 30 mg Pt02, ble 0,6 g av produktet tilveiebragt som sulfat.
NMR: (som ovenfor) d; 7,28 (d, 2E), 7,14-6,36 (m, 11E), 5,12 (bs, 1E), 4,52 (m, 1E), 4,22 (s, 2E), 3,72 (2d, 6E), 3,4-2,5 (m,inkl. DMSO), 1,0 (d, 3E).
Eksempel 7
1- ( 4- hydroksy- 3- p- metoksybenzylaminofenyl)- 2-( 1- metyl- 2-fenyl- etylamino)- etanol ( X)
Fra 2,5 g nitroforbindelse (VII), ble 260 mg av produktet som sulfat tilveiebragt.
NMR: (som ovenfor) d; 7,4-6,4 (m, 12E), 5,15 (s, 1E), 4,59 (bs, 1E), 4,22 (s, 2E), 3,70 (s, 3H), 3,2-2,5 (m.inkl. DMSO), 1,0 (dd, 3E).
Nedenfor er spesifikke eksempler for fremstilling av forbindelsene angitt i tabell 2 tilveiebragt:
Forbindelse S8
N-l-(S)- fenetyl- l- fenyl- 2-( S)- propanamin
13,4 g (0,1 mol) fenylaceton og 10,9 g (S )-f enetylamin ble tilbakestrømmet i 200 ml benzen i et Dean-Stark-apparatur i 3 timer. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble resten løst opp i etanol. Raney-Nickel ble tilsatt og hydrering ble utført overnatt ved 345 kPa. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon av hydrokloridet fra aceton eller etanol. Utbytte 8,1 g (som base).
NMR: (CDC13, TMS som ref.) d; 7,33-7,06 (m, 10H), 3,92 (1, 1E), 2,87 (dd, 1H), 2,75 (sextett, 1E), 2,48 (dd, 1H), 1,29 (d, 3E), 0,90 (d, 3E).
Forbindelse S3
N- l-( S)- fenetyl- l-( 4- metoksyfenyl)- 2-( S)- propanamin Fremstilt som ovenfor. Fra 16,4 g keton og 10,9 g (S)-l-fenetylamin ble 12,5 g av produktet tilveiebragt etter kromatografi på en silikakolonne (CECl3/metanol, 10/2).
Forbindelse Sl
N- l( S)- fenetyl- l-( 1, 3- benzodioksol- 4- yl)- 2( S)- propanamin
og den korresponderende R,R-isomer ble fremstilt analogt fra (1,3-metylendioksy)fenyl-aceton.
Forbindelse S5
1- ( 3, 4- metylendioksyfenyI)- 2- metyl- 2-( R/ S)- aminopropan En oppløsning av 360 g (2,4 mol) piperonal i 684 g (7,7 mol) 2- nitropropan ble tilsatt til 2,4 mol nyfremstilt natrium-metoksid metanol (360 ml) ved 15'C. Etter røring ved romtemperatur overnatt, ble 480 ml 5N svovelsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann. Den organiske fasen ble behandlet med natriumsulfitt og omkrystallisert fra toluen/heksan. Utbytte 247 g.
Til en oppløsning av 247 g i benzen ble 141 g tionylklorid tilsatt i 250 ml benzen. Etter tilbakestrømning i 4 timer ble oppløsningsmidlet og tionylklorid i overskudd avdampet, med dannelse av en oljeholdig rest som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Utbytte 140 g. 26 g (0,1 mol) av denne forbindelsen ble løst opp i 200 ml dioksan. 0,3 g Pd/BaSC>4 ble tilsatt etterfulgt av hydrering ved 1 atm ved romtemperatur. Filtrering og avdampning tilveiebragte en oljeholdig rest som ble løst opp i etanol (150 ml). 1 g 1056 Pd/C ble tilsatt. Hydrering ved 345 kPa overnatt ga etter filtrering og avdampning produktet. Omkrystallisasjon ga 11,5 g produkt.
NMR: (hydroklorid i CDC13, ref. TMS) d; 8,45 (-NH3), 6,8-6,6 (aromatisk), 5,9 (0CH20), 2,9 (-CH2-), 1,4 (-CH3).
Forbindelse S6
l-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2-( R/ S)- aminopropan
20 g (0,12 mol) 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble løst opp i 100 ml nitrometan. 3 ml butylamin ble tilsatt. Etter tilbake-strømning i et Dean-Stark-apparatur i 2 timer etterfulgt av avdampning tilveiebragte en brun olje. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga 16,6 g.
16,4 g (0,07 mol) nitrostyren "ble dråpevis tilsatt til 8 g litiumaluminiumhydrid ill tørr eter. Røring ble fortsatt overnatt. Etter opparbeiding ble en gulaktig olje tilveiebragt. Sulfatet ble fremstilt fra en eter/etanoloppløs-ning. Utbyttet 10,4 g (sulfat).
Forbindelse S4
1-( 3, 4- metylendioksvfenyl)- 2-( R/ S)- aminopropan Fremstilt ifølge Beng T Wo et al., J Med Chem 13 26 (1970).
Forbindelse S7
På lignende måte blir l-fenyl-2-(R/S)-aminopropan fremstilt.
Følgende spesifikke eksempler for fremstilling av forbindelsene angitt i tabell 3 er tilveiebragt: Generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel ( VII), hvor R4 =H
4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksid ble tilbakestrømmet med et egnet amin i metanol overnatt eller lengre. Produkter ble renset ved kromatografi på en silkakolonne med kloroform som elueringsmiddel.
l-( 4- benzyloksy- 3- nitrofenyl)- 2-( l- metyl- 2-( 3 . 4- metyl - enedioksyfenyl)- etylamino)- etanol
(R,S + S,R racemat og R,R + S,S racemat)
Beskrevet under eksempel 2 ovenfor.
Forbindelse 19
1- ( 4- benzyloksy- 3- nitrof enyl )- 2-( 1- metyl- 2-( 3 . 4- dimetoksy-fenyl )- etylamino)- etanol
(R,R R,S og S,R isomerisk blanding)
Fra 4,3 g amin og 5,4 g epoksid ble 5,2 g av produktet tilveiebragt som en olje.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel ( VII), hvor R4 =CH( CH3) Ph
Amin VI ble oppvarmet under en strøm tørr nitrogen med 4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksid ved 150°C overnatt. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en silikakolonne med kloroform som elueringsmiddel.
Forbindelse 15
1-( 4- benzyloksy- 3- nitrofenyl)- 2-( N- metylbenzyl- N-( 1- metoksy-fenyl)- 2- propyl- amino)- etanol
(R,S,S + S,S,S isomerisk blanding)
Fra 5,1 g av etamin med formel (VI) og 5,4 g epoksyd ble
7,7 g olje tilveiebragt.
NMR: (CDCI3 og TMS som referanse) d; 7,86-6,71 (m, 12H), 5,25 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,58 (m, 1/2 H), 4,37 (m, 1/2 H), 4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 5H), 3,78 (m, 1/2 H), 3,25-2,40 (m ), 2,15 (m ), 16 (dd, 3E), 1,0 (dd, 3H).
Forbindelse 16
1 - ( 4- benzyl ok sy- 3- ni t r of enyl )- 2- ( N- metylbenzyl- N- l- f enyl- 2-propyl- amino)- etanol
Fra 4,8 g av et amin med formel (VI) og 5,4 g epoksid ble 2,5 g av et oljeholdig produkt tilveiebragt.
Forbindelse 110
1-( 4- benzvloksy- 3- nitrofenyl)- 2-(1. 1- dimetyl- l-( 3, 4- metylen-dioksyf envl)- etylamino)- etanol (racemat)
Fra 4,8 g av amin VI og 5,4 g epoksid ble 7,4 g av produktet tilveiebragt.
NMR: (CDCI3 og TMS som referanse) d; 7,85 (d, 1H), 7,52-6,52 (m, H), 5,91 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (dd, 1E), 2,91 (dd, 1H), 2,58 (s, 2E), 2,56 (m, 1E), 1,04 (2s, 6H).
Forbindelsene II, 12, 13 og 14
l-( 4- benzvloksy- 3- nitrofenyl )- 2-( 1- metyl- 2-( 3, 4- metylendi-oksyf enyl )- etylamino)- etanol
Fremstilling av R,R,R-, R,S,S-, S,S,S- og S,R,R-isomerer er beskrevet ovenfor under eksempel 1.
Fremstilliing av forbindelsene i følgende tabell 4 er også beskrevet ovenfor under eksempel 1.
Eksempel P9
En forbindelse ifølge eksempel 1 med stereokjemi E,S, blir mikronisert til en partikkelstørrelse egnet for inhalerings-terapi. Forbindelsen blir fylt inn i en pulverinhalator, Turbuhaler.
Vanlig daglig dose av den aktive forbindelsen varierer innenfor et vidt område, og vil avhenge av forskjellige faktorer så som for eksempel de individuelle kravene til hver pasient, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området 0,5 til 15 mg pr. dag av aktiv forbindelse. Den aktive forbindelsen kan også bli formet til farmasøytiske preparater inneholdende en kombinasjon av aktiv forbindelse med Ipratropiumbromid eller Budesonid.
Farmakologisk vurdering
1. Varighet av bronkodilaterende aktivitet studert i levende marsvin.
A. Fremgangsmåte
Ubedøvde marsvin ble anvendt i studiet. Forbindelsene ifølge eksemplene 1 og 2, salmeterol og terbutalin ble gitt ved inhalasjon eller ved tracheal instillasjon og dyrene ble deretter prøvet i en histamin-"mist" etter forskjellige tidsintervaller.
a. Inhalas. ion
Marsvinene ble plassert i plastbokser og testforbindelsene ble gitt ved kontinuerlig strømforstøvning i løpet av 15 minutter.
b. Trancheal instillasjon
Dyrene ble lettere bedøvet ved inhalasjon av efran. Testforbindelsene ble tildryppet ved anvendelse av en tynn kannyle til trancheal bifurkasjon. Kontrolldyr ble tildryppet saltvannsoppløsning.
c. Provokas. ionsprosedyre
Etter administreringene, ifølge en av de nevnte veiene, ble dyrene plassert i transparente plastbur og utsatt for aerosolisert histamin. Skyen ble dannet i en forstøver fra en oppløsning inneholdende 0,5-1,0 x IO"<3> mol/l histamin i 3% glyserol. Denne konsentrasjonen danneren definert dyspnotisk pusting, som fremkommer i kontrolldyrene i løpet av 2-3 minutter. Denne fasen ble vanligvis bestemt ved observasjon, noen ganger også et "blindt forsøk" eller registrert ved anvendelse av et belastnings-gauge-belte (se O.A.T. Olsson in Acta Allergoligica 26, 438, 1971). En økende mengde spas-molytisk medikament gir deretter opphav til en doseavhengig forlengelse av evnen som dyrene har til å motstå denne histaminspasmen. Når dyspnotisk pusting ble oppnådd, ble marsvinene fjernet fra histaminmiljøet, på grunn av at de samme dyrene må utsettes for histamin, ikke bare etter 30 minutter, men også 3, 6 og 9 timer etter medikament-administrasj on.
I noen av eksperimentene ble dyrene utsatt for metacholin i steden for histamin, for å utelukke muligheten av en antihis-taminisk virkning av undersøkte medikamenter.
B. Resultater
e-reseptoragonistene salmeterol og terbutalin blir begge anvendt ved inhalasjonsterapi og ble derfor valgt som referanseforbindelser i denne studien, hvor nye p<->agonister fremstilt ifølge denne oppfinnelsen blir vurdert med hensyn på varigheten av virkningen av deres bronkodilaterende ak-tiviteter .
Begynnende potenthet til den nye forbindelsen ifølge eksempelene 1 og 2, er omtrent de samme som for terbutalin, men omtrent ti ganger mindre enn for salmeterol. Varigheten av aktiviteten, beregnet fra et ekvipotent nivå er derimot forlenget for de nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og for salmeterol når de blir sammenlignet med terbutalin. Sammenlignet med salmeterol, ser varigheten av virkningen til de nye forbindelsene ut til å være noe mere utvidet.
Forbindelsene presentert i tabell 5 er l-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzyl-amino)fenyl-2-(l-metyl-2-(3,4-metylendiok-sygenyl )etyl)amino)etanoler eller i form av den racemiske blandingen eller som en av isomerene derav.
De dryppede mengder produserer omtrent like effektiv beskyttelse (6 til 7 minutter) overfor en histaminprovokasjon 30 minutter etter administrering av forsøksforbindelsen. Grad av beskyttelse 6 timer etter tildrypning av forsøksforbindel-sen angir varigheten av bronkospasmolytisk aktivitet.
II. Studie av bronkospasmolytisk og h. iertestimulerende
virkning i bedøvede marsvin
Målet for denne studie var å sammenligne p-reseptoragonister fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med salmeterol og terbutalin når det gjelder evnen til å hemme en respiratorisk spasme i narkotiserte marsvin etter intravenøse injeksjoner eller inhalasjoner. I tillegg ble virkningen av forsøksfor-bindelsene på hjertehastigheten beregnet.
F r emgang små t e r
a. Intravenøs administrasjon
Marsvin av begge kjønn ble anvendt i denne studien. Bedøv-else ble dannet ved intravenøs pentobarbital. Det ble festet en kanyle i luftrøret og dyrene ble kunstig ventilert av et konstant volumrespiratorie. Det intratracheale trykket (ITP) ble målt ved hjelp av en trykktransducer. En økning i ITP, over hovedtrykknivået, som angir en respiratorisk spasme, ble fremkalt ved histamin sprøytet inn i en jugularvene i løpet av 20 sek. hvert 7. minutt og i mengder som produserer topp-ITP i området 4-6 kPa. For å oppspore kardiovaskulaere virkninger fra anvendte medikamenter, ble blodtrykket registrert fra en karotidarterie via en trykktransducer. Pulsbølgen, som angir hastigheten, utløste en tachograf som registrerer hjertesekvensen.
Forsøksforbindelser ble injisert 3 minutter før en his-tamininfusjon og reduksjonen i prosent intratrachealt trykk (ITP) ble tatt som et mål på bronkospasmolytisk aktivitet. Innvirkningen på hjertehastigheten ble beregnet etter kumulative injeksjoner; og en ny injeksjon ble gitt når den tidligere injeksjonen hadde produsert en hastighet i likevekt.
b. Administrasjon ved inhalering
Forsøksforbindelsene ble forstøvet og skyen som ble produsert ble ført til dyr gjennom respiratoren og kannyle i luftrøret. Inhalasjonen fortsatte i 15 minutter for hver konsentrasjon av forsøksforbindelsene. Bronkodilaterende virkning på hjertehastigheten ble beregnet som prosent reduksjon i ITP. Virkningen på hjertehastigheten ble bestemt etter en kumulativ økning i konsentrasjonene til de forstøvede oppløsningene. Målinger av virkningen ble utført ved likevekt og tre forskjellige konsentrasjoner ble anvendt.
B. Resultater
a. Respiratoriske virkninger
De tre anvendte p<->reseptoragonistene, forbindelsen ifølge eksempel 2, salmeterol og terbutalin viste alle en doserelatert hemming av histaminutløst bronkospasme etter injeksjon, samt etter inhalasjon. Salmeterol var mest aktiv og potent-heten varminst ti ganger høyere enn for de andre to medika-mentene når de ble injisert, og omtrent fem ganger når de ble inhalert. Injeksjon av 5 x IO-<10> mol/kg salmeterol, 5 x 10~<9 >mol/kg forbindelse ifølge eksempel 2 eller 1 x 10~<8> mol/kg terbutalin, gir omtrent 50$ reduksjon av ITP.
b. Virkning på hjertehastigheten
Virkningen på hjertehastigheten var doseavhengig og ser hovedsakelig ut til å være avhengig av en direkte aktivitet av forsøksforbindelsene og ikke et resultat av en forandring av blodtrykket. Det var mulig å demonstrere en doserelatert innvirkning på hjertehastigheten, ikke bare etter intravenøs injeksjon, men også etter inhalasjon. Når injisert, økte salmeterol og terbutalin hjertehastigheten mer enn forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og en dose på 1-10"<7> mol/kg salmeterol og terbutalin øker hjertehastigheten med omtrent 30 slag/min. For å oppnå den samme økningen i hjertehastighet med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse måtte minst en ti ganger høyere dose bli gitt. Inhalasjon av 5'IO-<4> mol/l salmeterol økte hjertehastigheten med 15 slag/min. Den samme økningen i hjertehastighet ble produsert med 5*10~<3> mol/l av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, mens virkningen av terbutalin ligger midt imellom.
Forholdet mellom virkningen på åndedrettssystemet og hjertet er det samme for forbindelsen ifølge eksempel 2 og salmeterol, når medikemantene blir injisert. Dette forholdet ser ikke ut til å være det samme etter inhalasjon. I dette tilfellet viser forbindelsen ifølge eksempel 2 en mere redusert virkning på hjertehastigheten sammenlignet med salmeterol.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er derfor aktive i løpet av en lengere tidsperiode enn f.eks. terbutalin. I tillegg har de mindre virkning på hjertet enn salmeterol.
Den beste fremgangsmåten for å utføre oppfinnelsen er å anvende forbindelsen 1-(R )-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzylamino)fenyl-2-[(1-metyl-l(S)-3,4-(metylendioksyfenyl )-etyl)amino]etanol.
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (X)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R^ og Rg er like eller forskjellige og hver er H, OCH3 eller OC2H5; eller Ri og R2 sammen danner kjeden -O-CH2-O- eller -O-CF2-O-;
R3 er H eller CE3;
R6 er E, 0CH3 eller 0C2H5,
karakterisert ved at 4-benzyloksy-3-nitrostyrenoksid med formel (V)
omsettes med en forbindelse med formel (VI) hvori R^ , R2 og R3 er som definert ovenfor og R4 er hydrogen
eller for å tilveiebringe en forbindelse med formel (VII)
hvori Ri, R2 , R3 og R4 er som definert ovenfor, og deretter omsettes forbindelsen med formel (VII) med hydrogen og en egnet katalsyator og med
hvor Rfc er som definert ovenfor for å tilveiebringe etter hydrogenering en forbindelse med formel (X) som en ren isomei, et racemat eller en blanding av isomerer.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av R,S- og S,S-isomerene av l-(4-hydroksy )-3-(p-metoksybenz-y lam i no ) f enyl - 2- [ (1 -metyl-2-(3 ,4-metylendioksyf enyl )-etyl )-amino]etanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av racematet av R,S og S,R-isomerene av l-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzylamino)fenyl-2-[(l-metyl-2-(3,4-metylendioksyfen-yl )-etyl )-amino] etanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av i someren 1-(R)-(4-hydroksy)-3-(p-metoksybenzylamino) f enyl-2-[ (l-metyl-2-(S )-( 3 , 4-metylendioksyf enyl )-etyl )-amino] etanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901060A SE8901060D0 (sv) | 1989-03-28 | 1989-03-28 | New compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900982D0 NO900982D0 (no) | 1990-03-01 |
| NO900982L NO900982L (no) | 1990-10-01 |
| NO172115B true NO172115B (no) | 1993-03-01 |
| NO172115C NO172115C (no) | 1993-06-09 |
Family
ID=20375454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900982A NO172115C (no) | 1989-03-28 | 1990-03-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390762B1 (no) |
| JP (1) | JPH02286650A (no) |
| KR (1) | KR900014309A (no) |
| CN (1) | CN1045968A (no) |
| AR (1) | AR247197A1 (no) |
| AT (1) | ATE100437T1 (no) |
| AU (1) | AU618171B2 (no) |
| CA (1) | CA2013114A1 (no) |
| CZ (1) | CZ280747B6 (no) |
| DD (1) | DD297805A5 (no) |
| DE (1) | DE69006071T2 (no) |
| DK (1) | DK0390762T3 (no) |
| EG (1) | EG18954A (no) |
| ES (1) | ES2062495T3 (no) |
| FI (1) | FI901528A0 (no) |
| HK (1) | HK123396A (no) |
| HR (1) | HRP920765A2 (no) |
| HU (1) | HUT58043A (no) |
| IE (1) | IE64851B1 (no) |
| IL (1) | IL93799A (no) |
| IS (1) | IS1581B (no) |
| LT (1) | LT3979B (no) |
| LV (1) | LV10708B (no) |
| NO (1) | NO172115C (no) |
| NZ (1) | NZ232765A (no) |
| PL (1) | PL163566B1 (no) |
| PT (1) | PT93576B (no) |
| SE (1) | SE8901060D0 (no) |
| YU (1) | YU47508B (no) |
| ZA (1) | ZA901716B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| US7169907B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-01-30 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs |
| EP2348013A1 (en) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | Inke, S.A. | Process for preparation of intermediates of arformoterol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072720A (en) * | 1971-01-19 | 1978-02-07 | Mobil Oil Corporation | Production of alcohol |
| US3700692A (en) * | 1971-06-04 | 1972-10-24 | Colgate Palmolive Co | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes |
| GB1531718A (en) * | 1974-11-20 | 1978-11-08 | Pharmacia As | Phenylethanolamines |
-
1989
- 1989-03-28 SE SE8901060A patent/SE8901060D0/xx unknown
-
1990
- 1990-03-01 NO NO900982A patent/NO172115C/no unknown
- 1990-03-02 NZ NZ232765A patent/NZ232765A/en unknown
- 1990-03-02 AU AU50675/90A patent/AU618171B2/en not_active Ceased
- 1990-03-06 ZA ZA901716A patent/ZA901716B/xx unknown
- 1990-03-07 YU YU46490A patent/YU47508B/sh unknown
- 1990-03-19 IL IL9379990A patent/IL93799A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 ES ES90850112T patent/ES2062495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 EP EP90850112A patent/EP0390762B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 DK DK90850112.5T patent/DK0390762T3/da active
- 1990-03-23 DE DE69006071T patent/DE69006071T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 AT AT90850112T patent/ATE100437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 PL PL90284473A patent/PL163566B1/pl unknown
- 1990-03-27 CA CA002013114A patent/CA2013114A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-27 HU HU901854A patent/HUT58043A/hu unknown
- 1990-03-27 KR KR1019900004099A patent/KR900014309A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-27 IS IS3567A patent/IS1581B/is unknown
- 1990-03-27 JP JP2075790A patent/JPH02286650A/ja active Pending
- 1990-03-27 PT PT93576A patent/PT93576B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 FI FI901528A patent/FI901528A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 DD DD90339108A patent/DD297805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 EG EG19390A patent/EG18954A/xx active
- 1990-03-27 IE IE110490A patent/IE64851B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 CN CN90101698A patent/CN1045968A/zh active Pending
- 1990-03-28 AR AR90316487A patent/AR247197A1/es active
- 1990-03-28 CZ CS901518A patent/CZ280747B6/cs unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HR920765A patent/HRP920765A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-866A patent/LV10708B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1719A patent/LT3979B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-11 HK HK123396A patent/HK123396A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4183912A (en) | Inhalation therapy for relieving bronchial spasm using quaternary salts of promethazine | |
| JPH021442A (ja) | ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4584404A (en) | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines | |
| US5506257A (en) | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses | |
| NZ224161A (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and pharmaceutical compositions | |
| AU668932B2 (en) | Method of blocking sodium channels or neuronal tissue | |
| US3966814A (en) | 1-Phenyl-2-(Naphthylalkyl-amino)-ethanols and salts thereof | |
| EP1093450B1 (en) | Desformoterol and process for its preparation | |
| US4154761A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| NO172115B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser | |
| US3969410A (en) | 1-(2'-Alkyl-3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanols-(1) and salts thereof | |
| JPS6214545B2 (no) | ||
| EP0004835B1 (en) | Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use | |
| RU2051901C1 (ru) | Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность | |
| US4160036A (en) | 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives | |
| CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| US4701461A (en) | Substituted cyclic amines | |
| US4055658A (en) | Cyanomethylphenethanolamines | |
| NZ200858A (en) | 3-phenoxypropan-2-olamines | |
| DK141117B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| PL119287B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of alkanolamine | |
| JPS6054955B2 (ja) | β−アミノプロピオフエノン誘導体、その非毒性塩及びその製造法 | |
| JPS62174041A (ja) | エタノ−ルアミン誘導体 |