DK141117B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆCeELSESSKRIFT 1^-1117 DANMARK ('”Ιη,α’' SJ c uam §(21) Anttgnlng nr. 2455/74 (22) Indleveret den 6· maj 1974 (23) Lebedeg 6. maj 1974 (44) Antegningen fremtag! og. 01 , ιλΟλ fiemletggtlwatkrtftetoffentHgetortden · Jan· '9ου DIREKTORATET FOR _ PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET (** ***** begwet te dtn

7. maj 1973* 21553/73, GB

7. maj 1973, 22004/73, GB

(71) ALLES & HANBURYS LIMITED, Three Colts Lane, Bethnal Green, London, Έ. 2, GB.

rø Opfinder: Lawrence Henry Charles Lunts, Three Colts Lane, Bethnal Green, London, E. 2, GB: David Trevor Collin, Three Colts lane, Beth= nal Green, London, E. 2, GB: David Hartley, Three Colts Lane, Bethnal Green, London, E. 2, GB.

(74) Fuldmttgdg under tagens hthtndHng;

Plougmann & Vingtoft Patentbureau. : (64) Analogifremgangømåde til fremstilling af phehylethanolaminderlvater eller syreaddltlonssalte deraf.

Britisk patentbeskrivelse nr. 1.260.521 angår forbindelser med den almene formel X>^ lA) -(' 7-CH-CH-j-N^ i \ '- OH Nr2 hvor R1 betegner et lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller aralkyl-radikal, hvilke radikaler kan være substitueret med én eller flere alkoxy- eller hydroxygrupper, R betegner et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, der eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxygrupper, aminogrupper eller heterocycliske ringe inde- 2 2 141117 holdende ét eller flere heteroatomer, eller R betegner et cyclo-alkyl-, arylalkyl- eller aryloxyalkylradikal, hvilke radikaler eventuelt er substitueret med én eller flere alkoxy- eller hydroxygrup- 3 per, R betegner et hydrogenatom eller en benzylgruppe, og X beteg- 4 5 4 5 ner en gruppe med den almene formel -CONR R , hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen eller lavere alkyl, med det forbehold, at når R er tertiær butyl, og R er benzyl, da er 3 R hydrogen.

Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte forbindelser med den nedenfor angivne almene formel I udviser en uventet selektivitet med hensyn til farmakologisk virkning, hvilket gør forbindelsernes anvendelse til cardiovaskulære sygdomme, f.eks. angina pectoris, hypertension eller cardia arrhythmia, særlig fordelagtig.

Forbindelserne ifølge den ovenfor angivne patentbeskrivelse er ikke-selektive blokkere for β-adrenergiske receptorer både på Pi o? 32“ste^erne· Blokeringen af 32-adrenergiske receptorer i lungerne kan forårsage bronchospasmus, og anvendelsen af præparater med denne egenskab er kontraindikeret hos patienter med astma eller bronchitis, hvor lungefunktionen er svækket.

Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser overraskende høj aktivitet til selektiv blokering af det adrenergiske response ved β^-receptorer, f.eks. i hjertet, med minimal effekt på lungernes β2-receptorer. Forbindelserne kan derfor med fordel anvendes til patienter med pulmonale sygdomme til undgåelse af uønskede bivirkninger.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater med den almene formel I

4 5

R R NCO

fi // \ 7 RO —Γ η-CH(OH) CH2-NHR i 141117 3 4 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver betegner hydrogen eller methyl, R6 betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe indeholdende 4-6 carbonatomer, eller R® betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer, hvilken alkylgruppe er substitueret med én eller to hydroxy-, C^_^-alkoxy- eller acetoxygrupper, eller med en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to hydroxy-, C-^-alkoxy- eller acetoxygrupper, eller R6 betegner en gruppe med den almene formel Y(CH2)n, hvor n betegner 2 eller 3, og Y betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller to hydroxy- eller C^_^-alkoxygrupper eller med phenylgrupper, som på deres side kan indeholde én eller to hydroxy- eller C^_^-alkoxysubstituenter, eller Y betegner en gruppe med den almene formel Z0-, hvor Z betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer, som er substitueret med én eller to C^_^-alkoxy-, hydroxy- eller phenoxygrupper, eller Z betegner en phenylgruppe, som eventuelt indeholder én eller 7 to hydroxy- eller C1_^-alkoxysubstituenter, og R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 3-6 carbon-atomer, som eventuelt er substitueret med en C^^-alkoxygruppe eller med en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilken alkoxy-, phenyl- eller phenoxygruppe på sin side kan være substitueret med én eller to hydroxy-, C1_2-alkoxy-, acetamido- eller methansulfon-amidogrupper, eller syreadditionssalte deraf, især farmaceutisk tolerable salte.

Egnede syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I omfatter salte med organiske eller uorganiske syrer indeholdende farmaceutisk tolerable anioner, f.eks. saltsyre eller malein- syre.

En særlig klasse af forbindelser med den almene formel I er s&dan-4 5 ne, hvor R og R begge er hydrogen.

Fortrinsvis er den ved symbolet R6 angivne grtippe, som har den ovenfor angivne betydning, en af de følgende grupper: alkyl med 4-8 141117 4 carbonatomer, hydroxyalkyl, dihydroxyalky1, C^_4-alkoxyalkyl, C1_4-alkoxy-C^_ij-alkoxyalkyl, acetoxyalkyl, phenylalky 1, hydroxy-phenylalkyl, C^_4-alkoxyphenylalkyl, acetoxyphenylalkyl, phenoxy-alkyl, hydrQxyphenoxyalkyl, C1_4~alkoxyphenoxyalkyl, acetoxy-phenoxyalkyl eller alkenyl, hvor alkyIdelen af hver af grupperne 7 indeholder 4-8 carbonatomer, og den ved symbolet R angivne gruppe er fortrinsvis en af de følgende grupper: alkyl med 3-6 carbonatomer, C1_2“alkoxyalkyl, phenylalkyl, hydroxyphenylalkyl, mono- og di-C^_2-alkoxyphenylalkyl, C^_2-alkoxyhydroxyphenylalkyl, acetamidophenylalkyl, metansulfonamidophenylalkyl eller phenoxyal-kyl, hvor alkyIdelen af disse grupper indeholder 3-6 carbonatomer.

En særlig foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor R4 og R5 hver er hydrogen, og hvor den ved symbolet R® angivne gruppe fortrinsvis er en af de følgende grupper: 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-isopropo- xyethyl, 2-butoxyethyl, 2'-ethoxy-2-ethoxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2- acetoxyethyl, 2-phenylethyl, 2-phenoxyethy1, 2—(4*-hydroxyphen-oxy)ethyl, 2-(2'- eller -4'-ethoxyphenoxy)ethyl, 3-methoxypropy1, 3- ethoxypropy1, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, butyl, 4-hy-droxybutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-butenyl, pentyl, he- 7 xyl, heptyl eller octyl, og hvor den ved symbolet R angivne gruppe fortrinsvis er isopropyl, 1-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,2--dimethylpropyl, tert.butyl, 3-methoxy-1-methylpropyl, 3-ethoxy--1-methylpropy1, 2-methoxy-l-mfethylethyl, 4-ethoxy-l-methylbutyl, 1- methy1-3-phenylpropyl, 3-(41-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl, 3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-1-methylpropyl, 1-methy1-3-(4'-methoxy-phenyl)propyl, 3-(4'-hydroxy-3'-methoxypheny1)-1-methylpropyl, 2- methy1-3-phenylpropyl, 1,1-dimethy1-3-phenylpropyl, 3-(4'-acet-amidophenyl)-1-methylpropyl, 3-(4'-methansulfonamidopheny1)-1--methylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-ethy1-3-phenylpropyl, 1-methy1-3--phenylbutyl eller l-methyl-2-phenoxyethyl.

Da forbindelser med den almene formel I har mindst ét asymmetrisk carbonatom, angår opfindelsen også fremstillingen af alle mulige optisk aktive former og racemiske blandinger af de her omhandlede forbindelser. Racemiske forbindelser kan opspaltes på konventionel måde, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre efterfulgt af fraktioneret krystallisation.

Blandinger af racemiske forbindelser kan opspaltes ved fraktioneret krystallisation af baserne eller af syreadditionssalte deraf.

5 TM1T7

Den selektive blokering af β^-adrenerge receptorer påvises hos anæstetiserede hunde ved formindskelse af med isoprenalin induceret tachycardia, medens forbindelserne samtidig har ringe effekt på formindskelsen af blodtrykket, som skyldes isoprenalin.

De nedenfor angivne resultater angiver, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser såsom 2- (2-ethoxyethoxy)-5-(1-hydroxy-2-[(1-methy1-3-phenylpropy1)aaino]-ethyUbenzamid-hydrochlorid (eksempel 13) og 2- (2-ethoxyethoxy) --5- [ l-hydroxy-2- ([ 3- (4-hydroxyphenyl) -1-methylpropyl] amino) ethyl] -benzamid-hydrochlorid (eksempel 19) - i modsætning til propranolol, som er en til behandling af angina og hypertension sædvanligt anvendt ikke-selektiv β-blokker - blokerer β^-receptorer i hjertet, men ikke 32-receptarer i det perifere kredsløb, hvilket omfatter glat muskulatur i luftvejssystemet.

Ækvipotent dosis svarende til propranolol til opnåelse af β-blokerende virkning β -^-hj ertehas tighed β 2-b lodtryk

Propranolol 1,00 1,00

Forbindelsen ifølge eksempel 13 0,6 100

Forbindelsen ifølge eksempel 19 0,8 97

De her omhandlede forbindelser har således den fordel, at de er effektive til behandling af angina og hypertension, medens de med ringere sandsynlighed inducerer bronchospasmus.

De her omhandlede forbindelser kan formuleres til anvendelse i human- eller veterinærmedicinen til terapeutiske eller profylaktiske formål. Der kan fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende som aktiv bestanddel forbindelser irød den almene formel I eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf. Foretrukne salte omfatter hydrochlorider, sulfater, maleater, acetater, fumarater, 141117 6 lactater og citrater. Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde under anvendelse af de nødvendige bærestoffer eller excipienser og formuleringsmidler og med eller uden yderligere medicinske stoffer. Præparaterne omfatter f.eks. faste eller flydende præparater til oral anvendelse, suppositorier og injektionspræparater. Oral administration foretages mest passende i form af tabletter, som kan fremstilles på konventionel måde, og som om ønsket kan være belagte. Injektionspraeparater kan formuleres under anvendelse af fysiologisk tolerable bærestoffer og kan være præparater såsom opløsninger, suspensioner eller tørre produkter, der skal rekonstitueres før anvendelsen. Den dosis af den aktive forbindelse, som kan anvendes, kan sædvanligvis variere i området 5 -1000 mg, fortrinsvis 20 - 200 mg.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af phenylethanolaminer med den almene formel I er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 4 5

RBNCO

4 5 6 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller en tilsvarende alkohol med den almene formel 4 5 R R°NCO ^

R6° ~/ fH-CH2-N (CH2C6H5) 2 OH

4 5 6 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller en tilsvarende primær alkoholamin med den almene formel 7 141117 4 5

R R NCO

r1° —^— CH-CH2NH2

OH

hvor R4, R5 og R1 har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres katalytisk i narværelse af en aldehyd eller keton, som giver en η gruppe R , eller b) en phenol med den almene formel

R4R5NCO

-br·"'

OH

4 5 7 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, alkyleres

Cl g · med et alkyleringsmiddel med den almene formel r w, hvor R har den ovenfor for R1 angivne betydning eller betegner en gruppe, som kan omdannes til R2, og W betegner et halogenatom eller en tosyl” gruppe, eller c) en forbindelse med den almene formel

R2OOC

6 7 RO—( Ί CH(OH)Oai2-NHR i

IV

7 o hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og R° betegner en 2 eller

d) en keton med den almene formel IV

R4R5NCO

R10 -/ y-“CO-CH2-NHR3 3 alkylgruppe, omsættes med en amin med den almene formel R4R NH, 141117 8 λ 7 hvor R’ - R/ har den ovenfor angivne betydning, reduceres, hvorefter produktet i hvert tilfælde isoleres, om ønsket, i fom af et 'syreadditionssalt eller omdannes fra ét syreadditionssalt til et andet.

Denne katalytiske hydrogenering ifølge fremgangsmådevariant a) udføres fortrinsvis i nærværelse af en understøttet ædelmetalkatalysator såsom palladium/aktiv kul-katalysator eller platin/aktiv kul-katalysator eller blandinger deraf i et opløsningsmiddel, om nødvendigt under opvarmning. Ved denne fremgangsmåde sker hydrogenolyse af benzylgrupper, reduktiv alkylering af den på denne måde dannede primære amin, og reduktion af ketogrupper.

Der kan som udgangsmateriale også anvendes de potentielle mellemprodukter ved denne fremgangsmåde, dvs. den tilsvarende primære amin eller den tilsvarende hydroxydibenzylaminoforbindelse af den primære hydroxyamin. Etheren med den almene formel II fremstilles fortrinsvis ved at en tilgrundliggende keton med den almene formel III

4 5

R*R°NCO

H0 —$ \—co-ch2n(ch2c6h5)2 III

hvor og R^ har den ovenfor angivne betydning, alkyleres. Alky-leringen kan udføres på sædvanlig måde under anvendelse af et alky- g| gi leringsmiddel med den almene formel R W, hvor R har den ovenfor for 6 6 R angivne betydning eller er en gruppe, som kan omdannes til R , f.eks.

en del med en beskyttet hydroxygruppe, og W f.eks. kan være et halogenatom eller en tosylgruppe. Alkyleringen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base såsom kaliumcarbonat eller natriumhydrid, om nødvendigt under opvarmning. Den rækkefølge, i hvilken de ovenfor angivne omsætninger udføres, kan om ønsket vendes om, og forbindelser med den almene formel I kan under anvendelse af tidligere beskrevne fremgangsmåder fremstilles ved alkyle-ring af tilsvarende phenoler med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen.

9 141117

Ketoner med den almene formel iv kan fremstilles ved kondensation af en halogenketon med den almene formel V

4 5

R R NC«X A

4 5 6 hvor R , R , R og Hal hver hax den ovenfor angivne betydning, med 7 7 en arnin med den almene formel R NH2, hv°r ® kat <^em ovenfor angivne betydning. Når der anvendes en optisk aktiv arnin, f&s ved redaktion af den resulterende keton en blanding af to diastereoisomere, som kan op spalte s i form af basen eller i fora af et salt, f.eks. ved ' fraktioneret krystallisation.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempier:

Eksemplerne 1-12.

1) 5- (1-Hydroxy—2- [ (l-methyl-3-phenyIpropyl) amino] ethyl) -2- {penty 1-oxy)benzamid-hydrochlorld.

a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(pentyloxy)benzam±d.

En opløsning af 7,48 g 5-(N,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid i 75 ml dimethylformamid sættes dråbevis til en onrørt suspension af 0,48 g natriumhydrid i 25 ml dimethyIformamid. Når hydrogenodviklingen ophører, tilsættes 3,0 g l-brompentan. Blandingen opvarmes ved 100*C i 2 timer, og dimethylformamidet afdampes under reduceret tryk, hvorved fås en brun gummiagtig masse, som vaskes med 100 ml vand og fordeles mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase tørres (magnesiumsulfat) og ledes gennem en kolonne med 200 g chrosetografisk . neutralt aluminiumoxid til fjernelse af det son tklgangsmateriale anvendte salicylamid. Ethylacetateluatet inddampes, hvorved fis 7,0 g klar olie, ud fra hvilken ved triturering med petroleumsether (kogeinterval 40 - 60*C) fås 6,6 g af penty 1 ether en i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 95 - 97*C. En del deraf omkrystalliseres af isopropanol, hvorved fås farveløse nfilekrystaller Med smeltepunkt 98 - 99*C.

De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ud fra ,Λ 141117 ίο 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid under anvendelse af det i parentes angivne alkyleringsmiddel.

2 a) 2-Butoxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid med smeltepunkt 136 -138°C (65%) (butylbromid), 3 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(hexyloxy)benzamid med smeltepunkt 92 - 94eC (53%) (hexyliodid), 4 a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-methylbutoxy)benzamid med smeltepunkt 114 - 116“C (45%) (3-methylbutyl-p-toluensulfonat), 5 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-methylbutoxy)benzamid med smeltepunkt 117 - 118°C (39%) (2-methylbutyl-p-toluensulfonat), 6 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyethoxy)benzamid med smeltepunkt 148 - 151°C (2-bromethanol), 7 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-methoxyethoxy)benzamid med smeltepunkt 165 - 168°C (81%) (2-me thoxyethyl-p-toluensulfonat), 8 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(3-methoxypropoxy)benzamid med smeltepunkt 107 - 109°C (47%) (3-methoxypropyl-p-toluensulfonat), 9 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-propoxyethoxy)benzamid med smeltepunkt 125 - 127°C (26%) (2-propoxyethyl-p-toluensulfonat), 10 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-isopropoxyethoxy)-benzamid med smeltepunkt 138 - 139°C (37%) (2-isopropoxyethyl-p-toluensulfonat), 11 a) 2-(2-butoxyethoxy)-5-N,N-dibenzylglycyl)benzamid med smeltepunkt 111 - 112°C (62%) (2-butoxyethyl-p-toluensulfonat), 12 a) 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxypropoxy)benzamid med smeltepunkt 113 - 115°C (32%) (2-ethoxypropyl-p-toluensulfonat).

141117 11 1 b) 5-(l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(pen-tyloxy)benzamid-hydrochlorid.

4,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(pentyloxy)benzamid og 14 g benzyl-acetone 1 200 ml ethanol Indeholdende 0,45 g eddikesyre emirøres ved stuetemperatur ved normaltryk med 0,5 g 5%'s platin på kul, 0,5 g forud reduceret 10%*s palladium på kul og hydrogen. Hydrogenoptagelsen (870 ml) er afsluttet inden 18 timers forløb. Katalysato- 1 ren og opløsningsmidlet fjernes, og den resulterende olie behandles i 100 ml ethylacetat med etherisk hydrogenchlorid, hvorved fås 3,3 g af hydrochloridet i form af farveløse mikrokrystaller med smeltepunkt 178 - 179*C (af methanol/ethylacetat).

De følgende forbindelser 2-12 fremstilles på analog måde ud fra de tilsvarende i eksemplerne 2a) - 12 a) beskrevne ethere.

2) 2-Butoxy-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 158 - 163*C (43%), 3) 5- (1-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl) -2-(hex-yloxy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 177 - 178*C (82%), 4) 5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(3--methylbutoxy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 167 - 177*C (84%), 5) 5-(1-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-methyl-butoxy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 162 - 170*C (84%), 6) 5-(l-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2--hydroxyethoxy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 116 - 118*C (43%), 7) 5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-metho-xyethoxy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 136 - 153*C (81%), 8) 5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(3-me-thoxypropyDbenzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 138 - 140*C (80%) , 141117 12 9) 5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-pro-poxy ethoxy)benzamid med smeltepunkt 96 - 102*C (35%), 10) 5-(1-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(iso-propoxyeth6xy)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 157 - 159eC (54%), 11) 2-(2-butoxyethoxy)-5-[(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 122 - 123°C (65%), 12) 5-(l-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-etho-xypropoxy)benzamid med smeltepunkt 138 - 144eC (75%).

Eksempel 13.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]-ethyl)benzamid-hydrochlorid.

Fremgangsmåde a) ifølge kravet.

a) 5-(Ν,Ν-Dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid.

En blanding af 935 g Ν,Ν-dibenzylglycylsalicylamid, 730 g 2-etho-xyethyl-p-toluensulfonat, 350 g vandfrit kaliumcarbonat i 7,5 liter butanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 27 timer. Den varme blanding filtreres til fjernelse af uorganiske salte, filtratet koncentreres til ca. 2,4 liter, og det rå produkt lades krystallisere. Dette frafiltreres, vaskes med butanon og tørres.

Det faste stof opløses i 4,1 liter varmt ethylacetat, og den varme opløsning filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale. Det ønskede produkt krystalliserer ved afkøling, frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres. Forbindelsen har smeltepunkt 128 - 131°C.

b) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino] ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En blanding af 11,15 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)--benzamid, 4,45 g benzylacetone, 1,7 ml iseddike, 55 ml ethanol, 1 g U1117 13 10%'s palladlmnnxld på kul og 1 g 5%'s platin på kul omrøres ved 40eC i hydrogenatmosfære, indtil der er optaget 2,5 liter hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet Inddampes til et rumfang på ca.20 ml. Der tilsættes 60 ml ether efterfulgt af 10 ml 10%'s hydrogenchlorid i ethanol. Det rå hydrochlorid krystalliserer ved afkøling, frafiltreres og tørres, hvorved fås 9,3 g med smeltepunkt 141*C. Produktet omkrystalliseres af ethanol/ether.

Det faste stof frafiltreres og tørres, hvorved fås 8,8 g 2-(2--ethoxyethoxy) -5- (1-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-phenylpropyl} amino} ethyl} -benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 142*C.

Fremgangsmåde b) ifølge kravet.

En blanding af 3,3 g 5—(1-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino] ethyl} salicylamid (beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. ‘ 1.266.058), 3,0 g 2-ethoxyethyl-p-toluensulfanat, 1,5 g vandfrit kallumcarbonat og 50 ml dimethylformeædd amrøres og opvarmes ved 50 *C i 17 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen behandles med 25 ml vand og 25 ml ethylacetat. Ethylacetat-fasen fraskilles og vaskes med 25 ml vand, 25 ml IN natriunSxydro-xidopløsning og 25 ml vand. Ethylacetatfasen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 50 ml ether efterfulgt af 3 ml 10%'s hydrogenchlorid i ethanol. Bundfaldet frafiltreres og tørres, hvorved fås 1,9 g råt produkt med smeltepunkt 139 - 141*c. Produktet ceakryetalliseres a£ ethanol/ether, hvorved fås 1,6 g 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpro-pyl) amino] ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 141*C. Et NMR-spektrum af en 12,5%'s opløsning i pyrldin indeholdende 12,5% koncentreret saltsyre ved 90 *€ udviser to dubletpar, der er centre-» ret ved 8,30 7, og 8,31 j"·

Fremgangsmåde c) ifølge kravet.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenyIpropyl)amino]-ethyl) benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af 0,33 g 5-bromacetyl-2-(2-eth©xyethoxy)benzamid, 141117 14 0,15 g 1-methyl-3-phenylpropylamin og 0,1 g triethylamin i 30 ml tørt ethanol tilbagesvales i 4 timer. Til den afkølede blanding sættes et overskud af natriumborhydrid, og når brusningen er ophørt, fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen symes med 2N saltsyre og rystes tre gange med 15 ml ethylacetat.

Den vandige opløsning gøres basisk med natriumhydroxid, ekstraheres tre gange med 15 ml ethylacetat og inddampes, hvorved fås 0,37 g af en viskos gummiagtig masse. Denne vaskes med ether, opløses i ethylacetat og behandles med hydrogenchlorid i ether, hvorved fås 0,3 g hydrochlorid med smeltepunkt 141 - 142°C.

Eksempel 14.

Opspaltning af de to racemiske former af 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(1-hy-droxy-2- [ (l-methyl-3-pheiiylpropyl) amino] ethyl) benzamid (fremstillet ifølge eksempel 13, fremgangsmåde b) ifølge kravet.

a) Racemat 1.

25 g 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropy1)-amino]ethyl)benzamid behandles med fortyndet ammoniak, hvorved fås den frie base med smeltepunkt 110 - 119*C. Denne omkrystalliseres 8 gange af ethylacetat, hvorved fås 5,3 g af et fast stof med konstant smeltepunkt 128 - 130“C. Der opløses i 17 ml ethanol og behandles med 6 ml 10%'s hydrogenchlorid i ethanol efterfulgt af 75 ml varmt ethylacetat. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres to gange af en 10%'s opløsning i ethanol, hvorved fås 1,85 g af hydrochloridet af racemat 1 med smeltepunkt 138 - 140°C. NMR--Spektret i pyridin indeholdende 12,5% saltsyre ved 90*C udviser en dublet, som er centreret ved 8,3 T\ b) Racemat 2.

25 g 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropy1)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 140 - 141°C omkrystalliseres 10 gange af ethanol (10% vægt/rumfang), hvorved fås 2,5 g af hydrochloridet af racemat 2 i form af et fast stof med 15 U1117 konstant smeltepunkt 163 - 166°C. NMR-Spektret i pyridin indeholdende 12,5% saltsyre udviser en dublet, som er centreret ved 8,31 T.

•V

Eksempel 15.

5- (l-Hydroxy-2- [ (1 -methy 1-3-phenyIpropy 1) amino] ethyl) -2- (3-hydroxy-propoxy)benzamid-hydrochlorid.

a) 5-(N,Ν-Dibenzylglycyl)-2-{3-hydraxypropoxy)benzamid.

En blanding af 10,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamid, 4,0 g natriumiodid, 3,7 g kaliumcarbonat og 2,56 g 3-chlorpropan-l-ol i 100 ml butanon opvarmee under tilbageevaling i 24 timer og filtreres , hvorved fås 15,3 g af et flødefarvet fast stof. Dette ek-straheres med kogende ethanol, og den klare opløsning afkøles* hvorved fås 4,0 g af et gult fast stof, som krystalliseres af methanol 1 form af 3,4 g farveløse krystaller. Produktet har smeltepunkt 171 - 175°C.

b) 5-(l-Hydroxy-2-[(1-methy1-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(3-hydro-xy pr op o xy) benzamid-hydrochlorid.

En blanding af 2,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-hydroxypropoxy)-benzamid, 0,68 g benzylacetone, 150 ml ethanol og 0,28 g eddikesyre omrøres under hydrogen ved normaltryk i nærværelse af 0,6 g 5%'s palladium på kiselgur og 0,3 g 5%'s platin på kul. Temperaturen holdes ved 45°c 1 de 5 første timer, hvorefter omsætningen udføres ved stuetemperatur. Optagelsen af hydrogen (635 ml) er afsluttet inden 72 timers forløb. Efter fjernelse af katalysatorerne behandles opløsningen med etherisk hydrogenchlorid og inddampes, hvorved fås et gummiagtigt fast stof. Dette tritureres med tørt ether, hvorved fås 1,85 g af hydrochloridet i form af et farveløst let smuldrende fast stof, som begynder at sønderdeles over 60*C.

Eksempel 16.

2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-methy1-3-phenylpropyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

Λ .

141117 16 a) 5- (Ν,Ν-Dibenzylglycyl) -2- (2,3-dihydroxypropoxy)benzamid.

2,65 g 3-chlorpropan-l,2-diol sættes til en suspension af 10,0 g 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid-natriumsalt i 100 ml toluen, som tilbagesvales, og opvarmningen fortsættes i 6 timer. Blandingen afkøles og filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres to gange af ethanol, hvorved fås det Ønskede produkt med smeltepunkt 169 - 173“C.

b) 2-(2,3-Dihydroxypropoxy-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenyl-propyl)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En blanding af 2,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2,3-dihydroxypropo-xy)benzamid, 0,74 g benzylacetone, 0,3 g eddikesyre og 150 ml ethanol omrøres under hydrogen ved normaltryk i nærværelse af 0,3 g 10%’s palladium på kul og 0,3 g 5%'s platin på kul. Optagelsen af hydrogen (538 ml) er afsluttet inden 70 timers forløb. Efter fjernelse af katalysatorerne behandles opløsningen med etherisk hydrogenchlorid og inddairpes, hvorved fås et gummiagtigt fast stof.

Dette tritureres med tørt ether, hvorved fås 1,15 g af hydrochlo-ridet i form af et farveløst let smuldrende fast stof, som sønderdeles over 56°C.

Eksempel 17.

2-(4-Hydroxybutoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino] ethyl)benzamid-anisat.

a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxybutoxy)benzamid.

En blanding af 3,96 g 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid-natriumsalt, 1,92 g 2-(4-chlorbutoxy)tetrahydropyran, 1,40 g natriumiodid og 100 ml butanon opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer og filtreres. Filtratet inddampes, hvorved fås en olie, som krystalliseres af isopropanol, hvorved fås 2,95 g af etheren i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 118 - 123“C.

141117 17 b) 5-(N,N-Dibenzylglycy1)-2-(4-hydroxybutoxy)benzamid. ; 5,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxybutoxy)-benzamld 1 100 ml methanol og 75 ml 1M vandig oxalsyreopløsning lades henstå ved stuetemperatur 1 2 timer og gøres basisk med natri-umhydrogencarbonat. Methanolet fjernes under reduceret tryk, og den vandige suspension ekstraheres med ethylacetat· De tørrede ekstrakter inddampes, hvorved f&s 3,3 g af et produkt med smeltepunkt 128,5 -132*C (af ethylacetat).

c) 2-(4-Hydroxybutoxy)-5-(1-hydroxy-2-[(l-eethyl-3-phenylpropyl)-amino]ethyl)benzamid-anisat.

En blanding af 2,6 g 2-(4-hydroxybutoxy)-5-[l-hydroxy-2-[(1-methy1--3-phenylpropyl)amino]ethyl]benzamid-anisat, benzylacetat og 150 ml ethanol omrøres under hydrogen ved normaltryk i nærværelse af 0,3 g 10%'s palladium på kul og 0,3 g 5%’s platin på kul. Optagelsen af hydrogen (563 ml) er afsluttet inden 18 timers forløb. Opløsningsmidlet og katalysatorerne fjernes, hvorved fås en farveløs olie, som behandles med en ethanolisk anis syreopløsning. Opløsningsmidlet fjernes, og det gummiagtige produkt tri tareres med tørt ether, hvorved fås 0,5 g anisat.

Eksemplerne 18 - 29.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-ethylpropyl)amino]ethyl)-benzamid-fumarat.

En blanding af 4,4 g 2-(2-ethoxyethoxy)-5-dibenzylglycyl-benzamid og 2,95 g diethylketon i 300 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 5%'s platinoxid på kul og 0,6 g 10%'s palladiumoxid på kul, indtil den teoretiske mængde hydrogen (0,04 mol) er absorberet. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og remanensen omdannes til et fumarat med smeltepunkt 132 - 135*C (af methanol/ethylacetat).

T41117 18

De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ved reduktiv alkylering af 2-(ethoxyethoxy)-5-dibenzylglycylbenzamid med den egnede carbonylforbindelse, som er angivet i parentes.

19. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(3-[4-hydroxyphenyl]-1-me-thylpropyl)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 48 -5 8“C [(4-hydroxybenzyl)acetone].

20. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(3-phenylpropyl)amino]-ethyl)benzamid med smeltepunkt 156 - 158°C (3-phenylpropionalde-hyd).

21. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(2-[(1-ethyl-3-phenylpropyl)amino]-1-hy-droxyethyl)benzamid med smeltepunkt 94 - 98eC (l-phenylpentan-3--on).

22. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-4-phenylbutyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 170 - 174"C (l-phenylpentan-4-on).

23. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(2-[(3-[3f4-dimethoxyphenyl]-1-methylpro-pyl)amino]-1-hydroxyethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 135 - 152“C ((3,4-dimethoxybenzyl)acetone).

24. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-[l-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 168,5 - 170"C (acetone).

25. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-2-phenoxyethyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 131°C (phenoxy-acetone).

26. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-methylbutylamino]ethyl)-benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 112 - 114“C (pentan-2-on).

27. 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1,2-dimethylpropyl)amino]-ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 72 - 73°C (3-methyl--butan-2-on).

1-41117 19 28. 2-(Ethoxyethoxy)-5-[l-hydroxy-2-([3-(4~hydroxy-3-methoxyphe-nyl)-1-methylpropyl]amino)ethyl]benzaraid-hydrochlorid med smeltepunkt 128 - 132°C ((4-hydroxy-3-methoxybenzyl)acetone).

29. 2-(Ethoxyethoxy)-5-[l-hydroxy-2-([3-(4-methoxyphenyl)-1--methylpropyl]amino)ethyl]benzamid med smeltepunkt 85 - 87*C ((4--methoxybenzyl)acetone).

Ekseirpel 30.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(2-methy1-3-phenylpropy1) amino]-ethyl)benzamid-citratsalt-dihydrat.

3,35 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethosyj benzamid hydrogeneres ved stuetemperatur ved normaltryk i 200 ml ethanol i nærværelse af 0,4 g 5%'s platin på kul og 0,4 g 10%'s palladium på kul. Optagelsen af hydrogen (598 ml) er afsluttet efter 46 timers forløb. Katalysatorerne fjernes, og der sættes 1,2 g α-iæthyIkanelaldehyd til opløsningen, som derefter opvarmes ved 60*C i 45 minutter. Opløsningen hydrogeneres under anvendelse af 0,4 g 5%'s platin på kul og 0,4 g 10%'s palladium på kul, og optagelsen af hydrogen (481 ml) er afsluttet efter 4,5 timers forløb. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og den resulterende olie omdannes til citratet deraf (2,55 g) med smeltepunkt 65 - 80*0.

Eksempel 31.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methylpropyl)amino]ethyl)-benzamid-p-amino-benzoatsalt-monohydrat.

3,55 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid hydrogeneres i 200 ml ethanol indeholdende 1,04 g 4-acetoxy-2-butanon i nærværelse af 0,4 g 5%'s platin på kul og 0,4 g 10%'s palladium på kul. Optagelsen af hydrogen (1002 mol) er afsluttet efter 70 timers forløb. Katalysatoren og opløsningsmidlet fjernes, og olien omdannes til p-aminobenzoatet deraf, som sønderdeles over 50*C.

141117 20

Analyse (ækvivalentvægt):

Beregnet: 240

Fundet: 246.

Eksempel 32.

2- (2-Ethoxyethoxy) -5- (l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-phenylpropyl) amino] -ethyl)-N-methylbenzamid.

a) 5-(N,Ν-Dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)benzoesyre-methylester.

En opløsning af 21,3 g methy1-5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylat--hydrochlorid (fremstillet ifølge britisk patentbeskrivelse nr.

1.200.886) i 300 ml tørt dimethylformamid sættes dråbevis under omrøring til en suspension af 2,4 g natriumhydrid i 200 ml dimethyl-formamid. Efter ophør af hydrogenudviklingen tilsættes dråbevis 12,8 g 2-ethoxyeth.yl-p-toluensulfonat, og blandingen opvarmes ved 100 *C i 40 timer. Dimethylformamidet fjernes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 200 ml vand og 200 ml ethylacetat. Den organiske fase tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved fås 18,9 g af en olie, som chromatograferes på 250 g aluminiumoxid (type Ή').

Ved eluering med ethylacetat fås 8 g glycylforbindelse, som omdannes til et hydrochlorid med smeltepunkt 57*C (af methanol/ether).

b) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino]ethyl)benzoesyre-methylester.

En opløsning af 6,1 g methy1-5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy) benzoat i 300 ml ethanol alkyleres reduktivt med 1,95 g benzylacetone og hydrogen i nærværelse af 0,8 g 5%'s platin på kul og 1,2 g 10%'s palladium på kiselgur. Når optagelsen af hydrogen (1175 ml) er ophørt, fjernes katalysatorerne og opløsningsmidlet, hvorved fås 6 g af en olie. Denne opløses i 150 ml ether og ekstra-heres med fortyndet saltsyre. Ekstrakterne gøres basiske med en 2N natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter tørres, hvorved fås 2,4 g af esteren i form af en olie. En del deraf omdannes til anisatet med anissyre i ether, 141117 21 hvorved fås et hvidt fast stof med smeltepunkt 100 - 101’C.

c) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)- ,, amino]ethyl)-N-methylbenzamid.

En opløsning af 0,9 g 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1-methyl--3-phenylpropyl)amino]ethyl)benzoesyre-methylester i 40 ml 30%'s ethanolisk methylamin lades henstå ved stuetemperatur i 11 døgn og inddampes derefter til tørhed. Remanensen tritureres ved 0*C med ethylacetat, hvorved fås roe thylami det i form af et farveløst pulver med smeltepunkt 124 - 126,5*C.

Eksempel 33.

2-(2-Butenyloxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]-ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af natriumethoxid, der er fremstillet ud fra 1,84 g natrium i 50 ml ethanol, sættes til en suspension af 12 g 5-(l-hy-droxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)salicylamid i 200 ml ethanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling og behandles i løbet af 2 tiner med en opløsning af 5,1 g crotylbromid i 100 ml ethanol. Efter yderligere 3 timers tilbagesvaling inddampes blandingen, og remanensen opløses i 75 ml ethylacetat og 75 ml vand. E thy Ir acetatopløsningen ekstraheres med 50 ml 2N natriumhydroxidopløsning, filtreres, tørres og inddampes, hvorved fås basen i form af et gult fast stof, som omkrystalliseres af ethylacetat i form af 2,15, g farveløse krystaller med smeltepunkt 106 - 110‘C. Hydrochloridet, med smeltepunkt 120 - 134"C fås ved behandling af en ethanolisk opløsning af basen med etherisk hydrogenchlorid.

Eksempel 34.

5-(l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-phe-nylethoxy)benzamid.

141117 22

En blanding af 8,7 g 5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-2-phenylpropyl)amino] ethyl)salicylamid, 3,6 g kaliumcarbonat og 6 g phenylethylbro-mid i 200 ml butanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 100 timer. Den afkølede blanding filtreres, filtratet inddampes, og den resulterende olie opløses i 200 ml ethylacetat og 200 ml vand.

Den vandige opløsning ekstraheres tre gange med 100 ml ethylacetat, og de tørrede organiske opløsninger koncentreres til et ringe rumfang (30 ml) og ledes gennem en kolonne af 50 g aluminiumoxid (type Ή'). Kolonnen elueres seks gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og eluatet inddampes, hvorved fås etheren. Denne krystalliseres af petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C), hvorved fås et hvidt fast stof med smeltepunkt 108*C.

Eksempel 35.

2-(2-Acetoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino] ethyl)benzamid-hydrochlorid.

a) 5- (N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-acetoxyethoxy)benzamid.

En opløsning af 2,5 g 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid (se eksempel 6 a)) i 10 ml eddikesyreanhydrid og 10 ml eddikesyre opvarmes ved 100eC i 1,25 timer, afkøles og hældes i vand.

Efter henstand i 2 døgn ved stuetemperatur gøres den vandige opløsning basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. Den tørrede ekstrakt inddampes, og den etheropløse-lige del af remanensen behandles med etherisk hydrogenchlorid. 1,6 g af bundfaldet i 50 ml vand gøres basisk med natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres tre gange med 50 ml ether. De tørrede ekstrakter inddampes, hvorved fås et fast stof med smeltepunkt 120 - 128“C (af ethyalcetat).

b) 2-(2-Acetoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

Forbindelsen fremstilles ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af benzylacetone på analog måde som beskrevet i eksempel 17 c) ud fra den ovenfor angivne base (eksempel 35 a)).

23 141117

Hydrogenchloridet krystalliseres af methanol/ethylacetat i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 146 - 150“C.

Eksempel 36.

5- (2-tert. Butylamino-l-hydroxyethyl) -2- (penty loxy) benzamid-hydro-chlorid. =<

En blanding af 8,7 g 5-(2-tert.butylamino-l-hydroxyethyl)-salicyl- ' amid-hydrochlorid og 8,25 g vandfrit kaliumcarbonat i 100 ml dimethyl-formamid opvarmes ved 100"C i 1 time. Der tilsættes 4,5 g l-bromr pentan i 25 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmes ved 100°C i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen fordeles mellem vand og ethylacetat. Den tørrede (magnesiumsulfat) ethyl-acetatopløsning inddampes, hvorved fås en rød olie, som chromatogra-feres på aluminiumoxid. Ved eluering med ethylacetat fås det ønskede benzamid, som fås i form af en farveløs olie, der omdannes til 1,55 g hydrochlorid deraf med smeltepunkt 162 - 167’C. Ved omkrystallisation af ethylacetat/methanol forøges smeltepunktet til 169 - 172*C.

Eksempel 37.

5-(2-tert.Butylamino-l-hydroxyethyl)-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid-hy-drochlorid. -

En opløsning af 4,3 g 5-(2-tert.butylamino-l-hydrøxyethyl)salieyl-amid i 30 ml dimethylformamid sættes dråbevis til 0,48 g af en omrørt suspension af natriumhydrid (60*’s dispersion i olie) i 10 ml dimethylformamid. Når udviklingen af hydrogen er ophørt, tilsættes der 4,2 g 2-ethoxyethyl-p-toluensulfonat, og opløsningen opvarmes ved 100°C i 4 timer. Ved inddampning af opløsningsmidlet fås en grå : olie, som suspenderes i vand og ekstraheres raed ethylacetat. Ekstrakterne tørres (magnesiumsulfat), koncentreres og behandles med ethe-’ risk hydrogenchlorid, hvorved fås 2 g hydrochlorid i fofm af ét ‘ hvidt fast stof med smeltepunkt 189 - 190*C (åf ethylacetat/methanol) . 1 ~ i > .

24

Eksempel 38.

«trø 2- (2-Hydroxyethoxy)-5-(1-hydroxy-2[(methylpropy1)amino]ethyl) benz-amid-hydrochlorid.

En opløsning af 2,5 g 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid og 1 ml butanon i 125 ml ethanol hydrogeneres i 45 timer i nærværelse af 0,5 g 5%'s platinoxid på kul og 0,5 g 10%'s palladiumoxid på kul. Når optagelsen af hydrogen (ca. 600 ml) er ophørt, fjernes katalysatorerne og opløsningsmidlet, og den resulterende olie renses ved chromatografering på aluminiumoxid. Produktet elueres med ethylacetat/methanol (9:1), hvorved fås en farveløs olie, som danner 1,06 g hydrochlorid med smeltepunkt 159,5 - 163*C (ethylacetat/methanol) . .

Eksempel 39.

2- (2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(1,1-dimethy1-3-phenylpropy1)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid-monohydrat.

En blanding af 1,2 g 5-bromacetyl-2-(ethoxyethoxy)benzamid og 0,6 g 1,1-dimethy1-3-phenylpropylamin i 15 ml ethanol indeholdende 0,5 ml triethylamin opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen afkøles, og der tilsættes portionsvis under omrøring 0,6 g natriumborhydrid. Efter 3 timers forløb syrnes blandingen med 3N saltsyre og koncentreres under reduceret tryk, og remanensen forde-; les mellem 5N natriumhydroxidopløsning og ethylacetat. Den organiske fase tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, og remanensen chromato-graferes på 20 x 20 cm preparative plader (Merck, "Kieselgel 6QF 254", 2 mm tykkelse) under anvendelse af ethylacetat/methanol (2:1) som eluent. Det langsomst løbende bånd (R^-værdi 0,36) fraskilles og ekstraheres med 300 ml methanol. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen opløses i ethylacetat/methanol og behandles med etherisk hydrogenchlorid, hvorved fås hydroGhloridet i form af et let smuldrende fast stof, der skummer ved 70°C.

Analyse (ækvivalentvægt):

Beregnet: 469 Fundet: 473.

Eksempel 40.

„c 141117 25 2- (2-Ethoxy ethoxy) -5- (l-hydroxy-2- [1- (R) - (l-methyl-.3-phenylpropyl) -amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

a) 5-Bromacetyl-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid.

1,168 g brom i 10 ml chloroform sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 1,9 g 5-acetyl- (2-ethoxyethoxy) benzamid med en sådan hastighed, at mængden af tilstedeværende frit brom gøres så lille som muligt. Opløsningen vaskes med vand og 8%'e natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørres (magnesiumsulfat) og Inddampes, hvorved fås 1,9 g bromforbindelse med smeltepunkt 120,5 - 121"C (af methanol).

b) 2- (2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[1-(R)-(l-methyl-3-phenylpro-pyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid-dihydrat.

En opløsning af 0,99 g 5-bromacety1-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid og 0,45 g (R)-l-methyl-3-phenylpropylamin (fremstillet under anvendelse af den af J. van Dijk et al., Rec. trav. chim., j52, 189 (1963)) beskrevne fremgangsmåde i 100 ml methanol indeholdende 0,3 g triethylamin opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Der tilsættes 1 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 0,5 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fordeles mellem ethyl-acetat og 2N saltsyre. Den vandige fase gøres basisk med 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den sidst angivne ekstrakt tørres (magnesiumsulfat) og inddampes til tørhed. Remanensen vaskes med ether, opløses derefter i ethylacetat og behandles med etherisk hydrogenchlorid. 0,6 g hydrochlorid udfælder i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 85 - 89°C.

På analog måde fremstilles 2-(2-ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[1- (S)-(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid ud fra (S)-l-methyl-3-phenylpropylamin. Denne forbindelse isoleres i form af monohydratet med smeltepunkt 85 - 89*C (af methanol/ethyl-acetat).

Utll7 26

Eksempel 41.

2-(2-Hydroxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(3-[4-hydroxyphenyl]-1-methyl-propy1)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid-sesquihydrat.

En blanding af 2 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyethoxy)benz-amid og 0,785 g 4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanon i 100 ml ethanol og 0,5 ml iseddike hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 5%'s platinoxid på kul og 0,5 g 10%’s palladiumoxid på kul. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og remanensen omdannes til hydrochloridet med smeltepunkt 75 - 80"C (skummede) (methanol/ethylacetat).

Eksempel 42.

a) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(3-methoxy-l-methylpropy1)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En blanding af 3,1 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-benzamid, 1,1 g 4-methoxy-2-butanon, 0,3 g 5%'s platin på aktivkul og 0,5 g 10%*s palladium på aktivkul i 75 ml ethanol hydrogeneres i 40 timer. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, hvorved fås produktet i form af en olie, som omdannes til 2,0 g hydrochlorid med smeltepunkt 111 - 116‘C. Saltet fås i form af farveløse nåle-krystaller af ethylacetat/methanol med smeltepunkt 122 - 123*C.

De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ud fra den egnede keton.

b) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(2-[(3-ethoxy-l-methylpropy1)amino]-l-hydro-xyethyDbenzamid fås i form af fumarat-hemihydratet deraf i form af et glasagtigt produkt, der skummer ved 54 - 57°C.

c) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(2-methoxy-l-methylethyl)amino] ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 129 - 132*C (ethylacetat/methanol) .

d) 2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(l-hydroxy-2-[(4-methoxy-l-methylbutyl)-amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 141 - 142"C (ethylacetat/methanol) .

Eksempel 43.

27 141117 5-(2-[3-(p-Acetamidophenyl)-1-methylpropyl]amino-l-hydroxyethy1)--2-(2-ethoxyethoxy)benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af 4,46 g 5-(N,N-dibenzyIglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-benzamid og 2,05 g a-acetonyl-p-acetotoluidid 1 200 ml ethanol behandles ved nomtaltryk og stuetemperatur med hydrogen i naævasrelsé af 0,5 g 5%'s platin på aktivkul og 0,5 g 10%** palladitan på alrfciv-kul. Optagelsen af hydrogen er afsluttet efter 48 timers forløb. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, hvorved produktet fås i form af en olie, som omdannes til 3,5 g hydrochlorid deraf med smeltepunkt 85 - 89eC. Ved omkrystallisation af methanol/ethylace-tat fås et farveløst fast stof med smeltepunkt 93 - 95*C.

Eksempel 44.

2-(2-Ethoxyethoxy)-5-(1-hydroxy-2[(l-methyl-3-[4(methansulfonamido)- phenyl]propyl)amino]ethyl)benzamid-acetat-monohydrat.

En opløsning af 1,9 g p-(3-oxobutyl)methansulfonanilid, 1 ml eddikesyre og 2,93 g 5-(N,N-dibenzyIglycyl)-2-(2-ethoxyethoxy)benzamid i 200 ml ethanol sættes under nitrogen til en blanding af 0,3 g 10%'s palladium på aktivkul og 0,3 g 5%’s platin på aktivkul. Blandingen omrøres under hydrogen ved normaltryk og stuetemperatur i 48 timer. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, hvorved fås et gummiagtigt materiale, som bliver fast, når det tritureres med tørt ether, hvorved fås 0,85 g af et produkt med smeltepunkt 53 -63"C.

Analyse (ækvivalentvægt):

Beregnet: 572 Fundet: 583.

Eksenpel 45.

2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpro-pyl) amino] ethyDbenzamid-hydrochlorid.

% 28 141117 a) 5-(Ν,Ν-Dibenzylglycyl)-2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]benzamid.

En opløsning af 10 g 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid i 75 ml dimethylfoCTiamid sættes dråbevis til en omrørt suspension af 0,875 g natriumhydrid i 25 ml dimethylformamid. Derefter tilsættes 12,75 g 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl-p-toluensulfonat, og opløsningen opvarmes ved 100°C i 2 timer. Opløsningen inddampes, hvorved fås et gult olieagtigt fast stof, som fordeles mellem ethylacetat og vand. Ethyl-acetatfasen tørres (magnesiumsulfat), koncentreres til et rumfang på 30 ml og chromatograferes på 60 g aluminiumoxid. Kolonnen elue-res med portioner på 100 ml ethylacetat. Den første fraktion kasseres, og ud fra de efterfølgende fire fraktioner fås 12,2 g olie, som krystalliseres af ethanol, hvorved fås 5,8 g af etheren i form af farveløse krystalplader med smeltepunkt 91,5 - 92,5"C. Ved omkrystallisation af en prøve forøges smeltepunktet til 92,5 - 94"C.

b) 2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-phe-nylpropyl)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af 4,9 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]benzamid og 1,7 g benzylacetone i 100 ml ethanol hydrogeneres i 48 timer i nærværelse af 0,5 g 5%'s platin på aktivkul og 0,5 g 10%'s palladium på aktivkul. Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og den farveløse olie, som er tilbage, behandles med ethylacetat og etherisk hydrogenchlorid. Der opsamles 4,1 g hydro-chlorid med smeltepunkt 126 - 127°C.

Eksempel 46.

5-(l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(2-phenoxy-ethoxy) benzamid-hydrochlorid.

a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-phenoxyethoxy)benzamid.

En opløsning af 10 g natriumsalt af 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-sali-cylamid og 0,7 g natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid opvarmes ved 100°C i 2 timer med 6 g 2-phenoxyethylbromid. Opløsningen inddampes under reduceret tryk, hvorved fås en gul remanens, som opløses i ethylacetat og vand. Den organiske opløsning vaskes tre gange med 29 U11T7 vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved f&s den rå ether i form af et gult olieagtigt fast stof, sos offikrystalliseres af 150 ml ethanol, hvorved fås 4,6 g farveløse krystalplader med smeltepunkt 146 - 147*C.

b) 5-(1-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2- (2-pherr-oxyethoxy)benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af 3,0 g af det ovenfor angivne amid, 1,0 g bemsyl-acetone og 0,4 ml eddikesyre i 150 ml Varmt ethanol og 100 ad methanol hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 10%'s palladium på aktdbrkul og 0,5 g 5%'s platin p& aktivkul. N&r optagelsen af hydrogen (562 ml) er ophørt, fjernes katalysatorerne og opløsningsmidlerne, hvorved fås en lysegul olie, som i 30 ml ethylaoefcafc behandles med ét overskud af etherisk hydrogenchlorid, hvorved fas et gummiagtigt produkt, der tritureres roed tørt ether, hvorved fås 2,3 g hydrochlorid i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 162 - 165"C.

Eksempel 47.

2- (Heptyloxy) -5- (1-hydroxy-2 [ (l-methyl-3-pheixylpropyl) amino]ethyl) -benzamid-hydrochlorid.

a) 5-(Ν,Ν-Dibenzylglycyl)-2-(heptyloxy)benzamid.

En blanding af 3,73 g kaliumcarbonat, 10 g 5-(HfN-d±benzylglycyl)-salicylamid og 7,5 g 1-iodheptan i 200 ml bétanon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Det faste stof frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand.

Den tørrede (magnesiumsulfat) ethy1acetatopløening inddampes, hvorved fås 12,6 g gul olie, som krystalliseres to gange af isoproparrol, hvorved fås 6,3 g ether med smeltepunkt 973 ^ 98*C.

b) 2- (Heptyloxy) -5- (l-hydroxy-2- [ (1-methy 1-3-phenylpropy 1) amino]-ethyl)benzamid-hydrochlorid.

En opløsning af 3 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-{heptyloxy)benzad*id og 1,034 g benzylacetone i 100 ml ethanol hydrogeneres i 96 timer i v.

30

Mttl7 nærværelse af 0,5 g 10%'s palladium på kul og 0,5 g 5%'s platin på kul- Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og den resulterende klare gule olie behandles med etherisk hydrogenchlorid. Hydro-chloridet krystalliseres af methanol/ethylacetat, hvorved fås 1,5 g af et lysegult fast stof med smeltepunkt 172 - 173°C.

Eksemplerne 48 - 51.

5-(l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-(octyloxy)-benzamid-hydrochlorid.

5-(l-Hydroxy-2-[{1-methyl-3-phenyIpropyl)amino]ethyl)-2-(octyloxy) benzamid-hydrochlorid fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 47 b) ud fra 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)-2-(octyloxy)benz-amid. Hydrochloridet fås i et udbytte på 51%. Produktet har smeltepunkt 173 - 174°C.

De følgende ethere, som er mellemprodukter, fremstilles på analog måde ud fra 5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)salicylamid og det i parentes angivne alkyleringsmiddel.

49 a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-[2'-(4-ethoxyphenoxy)ethyl]benzamid med smeltepunkt 148 - 150"C (2-(4-ethoxyphenoxy)ethylbromid).

50 a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-[2'-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]benz- amid med smeltepunkt 130 - 132°C (2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromid) .

51 a) 2-[2*-(4-Benzyloxyphenoxy)ethyl]-5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)benz amid med smeltepunkt 122 - 130°C (2-(4-benzyloxyphenoxy)-ethylbromid).

De følgende ethere fremstilles på analog måde ud fra det tilsvarende ethermellemprodukt og benzylacetone.

141117 31 49 b) 2-[2(4-Ethoxyphenoxy)ethyl]-5-(l-hydroxy-2-t(l-methyl-3- -phenylpropyl)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid-sesquihydrat. Skummer ved 80*C.

50 b) 2-[2'-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]-5-(l-hydroxy-2-[(l-methyl-3- -phenylpropy1)amino]ethyl)benzamid-hydrochlorid, sønderdeles over 60*C.

51b) 5-(l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)-2-t2,- -(4-hydroxyphenoxy)ethyl]benzamid-hydrochlorid med smeltepunkt 170 - 174*C.

I den følgende tabel angives aktiviteterne af et repræsentativt udvalg af de i de foregående eksempler angivne forbindelser under anvendelse af den ovenfor beskrevne test. I tabellen betegner Me methyl, Et betegner ethyl, Pr betegner propyl,og Bu betegner butyl.

141117 32

i—I

o c

Id a o rH >1

Tj 04 i! O CO r* ooocooooo

fO r^-** ^ ο Ο O 04 Ο Ο Ο O

g g* 5 H 00 ° ^ Λ ^ ^

CD -Η M

£ to (0 0 > .* w -----

H

W -Q

•Η I

ra ca _ o T3 >d Q) Λ -P tn β -η 0 +1 +) 01 o vo Q, xj O OO Γ'· 'tfLilr-t r~'3' -r4 r_I φ ' -

K, C0.4J i—I CO O CN'J'r—fnrOt^Or—I

(¾ CD

-n __B____

Γ' 'cM ^^M ^Cm CM

d< B B B BBBBBBBB

K UU CJUUOUUUU

. w fv) CM CMCMCMCMCMCMCMCM

js 55 55555555 &h II sssååååå

KU! BBBBBBBB

0 u· UUUUCJUUU

t I I I I I I I I I

cm tT a B U St/’ <U <U 3 u øoiøbtssb n sssuoooo

K CO «tflOCOIICMCMCOCM

co u pi BB'-''-'-'

Q> I CM CM CM U O CM CM CM

cm BBB cmcmkBB

a) K OCJOBBCJOO

S a

1 I I I I 1 I I I I

°Β B B BBBBBBBB

'"κ K B BBBBBBBB

Ή *rl *

0 r-l P

w ο co —I oo Η β

H ι-l CM CM

0 0 H to r-l tO I-I

Γ0 β 0 O 0 O fl) „ β id DtO aco Λ HcocMcocof'COi-l

•H 5-1 6 CM B CM g H

Λ a 0 I-I Q) ι-H Cl) p 0 m οι cn

O U Ai « M CQ AS

1¾ a HO HO w 33 T41117 οοοοιηοοοσισ οοοοοοοοοηο oooor~-o-NicNai ο'λοοοοοοογοο HHi-lr-l Η Η Η Η Η Η r-* ι-Ι Η r-l /\ Α α /\ ·Λ Λ Λ <Ν Λ ^ ^

Lf) ο> 00 revomiDi—ΙιΗΗσι .... ί ι-)Η»βΐηηΓ0'3,','ΐ,ιη r'-mcNCN'S’cncN'^i'CNom

γ4 I—I

' 1 .

ΓΟ æ υ m ο © Φ ο |} § g w g g * QQQQQP 'v QQi g ΦΦΦ § (β CN (N CN CN CN CN — CN CN CN CN | N M « « ' taKWWWWW cn M W W W N S ^ ^ ^ ” u u u o u o w uau u« S 9« «Γ1 πΓ1 ηΓ1

M CN CN CN CN CN (Ν Γ t] U ^ <N CN (NS CN K K W K

s s s s s s s h |g|jj|!r-£g i ΐ 111111111

'S KæætcæiuSuffi w^Mis waiKW WWW

E-t ooouuo u'-'U uuouuuOuuDu

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

0} ""Y, CH O +1 .μ +> +> -P -M 4-i

CUQiQJQJBU+i+l+J 4J+)+3+JMMWWWMM

OOSSOOWWW ΗΗΗΗ.ΟΟΟΟ,ΟΟΟ

CN CN CD %· Ν' CN O O O O O O O CN CN CN CN CN CN CN

'Tn Ίν 'Tn Ίν 'Tn Ίν 'Tn 'Tn Tn cncncncncncncncncncncn

MWKWaWSJK® KWWWffiWWWKKW

oouououou uuouaouauuu ^ w S^f <W> w ^ »kJ» ^ I 1 I I I I I I I 1111111(111

KSIMffilxiiBMiBM BKMBKUIISIIIS! S! W

KffiffiKiSBSKKtr! ΙΒίΙΙΜΜίΒΚίΒΚΜ®·!!! “cd Λ *0 ΐ

οσιΓ'ΕΧίΓ'ίη-Ν’οοι ocncNr-icNr-cNcnnoocN

H ^TfiHCOCNCNCN mnTfOlICNNN'fN^

Claims (1)

141117 34 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderi-vater med den almene formel I 4 5 R ITNCO R60 -ch(oh)ch2-nhr7 I 4 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver betegner hydrogen eller methyl, R® betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe indeholdende 4-6 carbonatomer, eller R^ betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-6 carbona tomer, hvilken alkylgruppe er substitueret med én eller to hydroxy-, C1_4~alkoxy- eller acetoxygrupper, eller med en phe-nylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to hydroxy-, g C^_4-alkoxy- eller acetoxygrupper, eller R betegner en gruppe med den almene formel Y(CH2)n» hvor n betegner 2 eller 3, og Y betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller to hydroxy- eller C^_4~alkoxygrupper eller med phenylgrupper, som på deres side kan indeholde én eller to hydroxy- eller C^_4~alkoxy-substituenter, eller Y betegner en gruppe med den almene formel Z0-, hvor Z betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer, som er substitueret med én eller to C^_4~alkoxy-, hydroxy- eller phenoxygrupper, eller Z betegner en phenylgruppe, som eventuelt indeholder én eller to 7 hydroxy- eller C^_4-alkoxysubstituenter, og R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 3-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en C^_2~alkoxygruppe eller med en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilken alkoxy-, phenyl- eller phenoxygruppe på sin side kan være substitueret med én eller to hydroxy-, C^_2-alkoxy-, acetamido- eller methansulfonamido-grupper, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 35 U1117 R4R5NCQn^ 1160 -^ ^- co-ch2N(Ch2c6H5>2 II 4 5 6 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller en tilsvarende alkohol med den almene formel R4R5NCO r6o—ch-ch2-n(ch2c6h5)2 OH 4 5 6 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller en tilsvarende primær alkoholamin med den almene formel 4 5 R R NCO r6q —^ ^— ch-ch2nh2 OH 4 5 6 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, hydrogeneres katalytisk i nærværelse af et aldehyd eller en keton, som giver en gruppe R7, eller b) en phenol med den almene formel r4r5nco HO —^-CH-CH2-NHR7 OH hvor R4, R~* og R7 har den ovenfor angivne betydning, alkyleres med 6 * 6 1 et alkyleringsmiddel med den almene formel R W, hvor R har den ovenfor for R® angivne betydning eller betegner en gruppe, som kan omdannes til R®, og W betegner et halogenatom eller en tosylgruppe, eller