DE2421805A1 - Neue pharmakologisch aktive phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

Allen & Hanburys Limited, London, England

Bharmakologisch aktiveUe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Die Erfindung stellt eine ¥eiterentwicklung der in der GB-PS 1 260 521 beschriebenen Erfindung dar. Gegenstand dieser Druckschrift sind Ehenyläthanolaminderivate mit einsetzbarer biologischer Aktivität und diese Verbindungen enthaltende Mittel.

In der GB-PS 1 260 521 werden Verbindungen der allgemeinen Formel:

CII-ClI₀-N

R-

4 0 9848/1078

-2-

und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze beschrieben, worin:

R eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder Arylalkylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert sein können,

R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, Aminogruppen oder heterocyclische Ringe, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-, Arylalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert sein können,

•x
R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet,

X eine Gruppe der Formel -CONRTl^ bedeutet, wobei R

5
und R , die gleich oder verschieden sein können, für

Wasserstoff oder niedriges Alkyl stehen, mit der

2
Maßgabe, daß, wenn R eine tertiäre Butylgruppe und

1 3

R eine Benzylgruppe ist, dann R für ein Wasserstoff -

atom steht.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die mit denjenigen der oben angegebenen allgemeinen Formel verwandt sind, in ihren pharmakologisehen Wirkungen eine unerwartete Selektivität zeigen, die sie zur Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten, z.B. Angina pectoris, Hypertonie oder cardialer Arrhythmie, besonders gut geeignet machen.

Die Verbindungen, die in der GB-PS 1 260 521 beschrieben werden, sind nicht-selektive Blocker für ß-Adrenorezepto-

-3-

409848/ 1078

ren, und zwar sowohl an B^- und ßp-Stellen. Die Blockierung .von B₂-AcIrenoreζeptoren in den Lungen kann die Entstehung, von Bronchospasmen bewirken. Die Verwendung v.on Substanzen mit dieser Eigenschaft ist daher bei Patienten .kontraindiziert, die an Asthma oder Bronchitis leiden, wo die Lungenfunktion verschlechtert ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun überraschenderweise eine hohe Aktivität- zur selektiven Blockierung von adrenergischen Antworten an ß*-Rezeptoren, d.h. an denjenigen im Herzen, wobei nur minimale Wirkungen auf die B₂-Rezeptoren der Lunge ausgeübt werden. Diese Verbindungen können daher mit Vorteil bei Patienten mit pulmonaren Störungen verwendet werden, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel:

H^It-NCO

'' Λ—CIl (0Π) CII₂. MIR (i)

worin:

und R₁- unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten,

eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe. mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrup-. pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welche Alkylgruppe durch eine oder mehrere Hydroxy-,

-4-

4 0 9 S A ·: / 1 0 7 8

Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder welche durch eine Arylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert sein kann, substituiert ist, oder worin Rg eine Gruppe Y(CHp)_n bedeutet, wobei η 2 oder 3 ist und Y für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder AIkoxygruppen oder Arylgruppen substituiert ist, die ihrerseits Hydroxy- oder Alkoxysubstituenten aufweisen· können, oder wobei Y für eine Gruppe ZO- steht, worin Z eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aryloxygruppen substituiert ist, oder worin Z eine Arylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxysubstituenten enthält, und

eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe oder durch eine Aryl- oder Aryloxygruppe substituiert ist, wobei die Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxygruppe ihrerseits durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acetamido- oder Methansulfonamidogruppen substituiert sein kann,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind z.B. Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. Salzsäure, Maleinsäure etc.-

Eine besondere Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R^ und R₅ beide Wasserstoff sind.

409343/1078

2Λ21805

Vorzugsweise ist die Gruppe Rg innerhalb der oben angegebenen Definitionen eine der folgenden Gruppen: C^g-Alkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Alkoxyalkyl,.Alkoxyalkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aralkyl, Hydroxyaralkyl, Alkoxyaralkyl, Acyloxyaralkyl, Aryloxyalkyl, Hydroxyaryloxyalkyl, Alkoxyaryloxyalkyl, Acyloxyaryloxyalkyl oder Alkenyl, und die Gruppe R₇ ist vorzμgsweise eine der folgenden Gruppen: Alkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Hydroxyaralkyl, Mono- und Dialkoxyaralkyl, Alkoxyhydroxyaralkyl, Acetamidoaralkyl, SuIfonamidoaralkyl, Aryloxyalkyl.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche Verbindungen, bei denen R^ und Re beide Wasserstoff sind und vorzugsweise die Gruppe· Rg eine der folgenden Gruppen ist: 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2'-Äthoxy-2-äthoxyäthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Phenethyl, 2-Phenoxyäthyl, 2- (4'-Hydroxyphenoxy)äthyl, 2-(2'- und 4^I-Äthoxyphenoxy)äthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Butyl, 4-Hydroxybuty], 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2-Butenyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, und Ry vorzugsweise Isopropyl, 1-Methylpropyl, 1-Äthylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, t.ert.-Butyl, 3-Methoxy-1-methylpropyl, 3-Äthoxy-1-methylpropyl, 2-Methoxy-1-methyläthyl, 4-Äthoxy-1-methylbutyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl, 3(4'-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl, 3(3',4'-Dimethoxyphenyl)-1-methylpropyl, 1-Methyl-3-(4'-methoxyphenyl)propyl, 3-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-1-methylpropyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl,1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl, 3-(4'-Acetamidophenyl)-1-methylpropyl, 3-(4'-Methansulfonamidophenyl)-1-methylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Äthyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylbutyl, 1-Methyl-2-phenoxyäthyl.

-6-409 843/107 8

2A21805

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I mindestens ein asymetrisches Kohlenstoffatom haben, umfaßt die Erfindung auch die möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen. Die racemischen Verbindungen/ können durch herkömmliche Methoden aufgelöst werden, z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, und anschließende fraktionierte Kristallisation.

Gemische der racemischen Verbindungen können durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Säureadditionssalze getrennt werden.

Die selektive Blockade von ß,.- Adrenoreceptoren wurde am anästhesierten Hund durch die Verminderung der Tachycardie demonstriert, welche durch Isoprenalin bewirkt wurde. Zur gleichen Zeit wurde jedoch nur ein geringer Effekt auf die Ernidrigung des Blutdruckes gezeigt, welche durch Isoprenalin bewirkt wurde.

Die" oben angegebenen Ergebnisse zeigen, daß im Gegensatz zu Propranolol dem nicht selektiven Standard-ßBlocker, welcher für die Behandlung von Angina und Hypertonie eingesetzt wird, die erfindungsgemäßen Verbindungen wie 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-[ihydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid-Hydrochlorid (Beispiel 13) und 2-(2-Äthoxy-äthoxy)-5-[1.-hydroxy-2-[[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]amino]äthyl] benzamid-Hydrochlorid (Beispiel 19) die ß,j-Rezeptoren im Herzen, jedoch nicht die ß₂-Rezeptoren in der peripheren Zirkulierung blockieren.

Die nachfolgende Übersicht zeigt einen Vergleich der physiologischen Wirkungen der Verbindungen gemäß der Bei-

4098A8/1078

2A21805

spiele 13 und 19 mit Propranolol:

Gleichwirkende Dosis im Vergleich zu Propranolol, um eine

ß-Blockierung zu bewirken

O₁-Herzgeschwin- ß_P-Blutdruck digkeit *

Propranolol 1,00 1,00

Beispiel 13 0,6 100

Beispiel 19 0,8 97

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben daher den Vorteil, daß sie zur Behandlung von Angina und Hypertonie geeignet sind, während sie eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Induzierung von Bronchospasmen haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Human- oder Tiermedizin sowohl für therapeutische als auch für prophylaktische Zwecke formuliert werden. Erfindungsgemäß werden daher auch pharmazeutische Mittel in Betracht gezogen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch.. annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten. Bevorzugte Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Maleat, Acetat, Fumarat, Lactat und Citrat. Solche Mittel können zur Verwendung in herkömmlicher Weise unter Zuhilfenahme von Trägern oder Verdünnungsmitteln und erforderlichenfalls"von Formulierungsmitteln sowie mit oder ohne ergänzende Wirkstoffe hergestellt werden. Solche Mittel sind z.B. feste oder flüssige Zubereitungen für die perorale Verabreichung, Suppositorien und Injektionszubereitungen. Die perorale Verabreichung erfolgt am besten in Form von Tabletten, die nach den herkömmlichen Methoden hergestellt werden können und die gewünschtenfalls mit

-8-

409848/107 8

einem Überzug versehen werden können. Injektionszubereitungen können unter Zuhilfenahme von physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln, wie Lösungen, Suspensionen oder als Trockenprodukte, für die Rekonstitution vor dem Gebrauch formuliert werden. Die Dosis des Wirkstoffes, die verwendet werden kann, kann allgemein im Bereich von 5 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 20 mg bis 200 mg, variieren.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die den in der GB-PS 1 260 521 beschriebenen Verfahren nahestehen.

Bei einem besonders bevorzugten Verfahren geht man so vor, daß man eine katalytische Hydrierung des Äthers der Formel:

R. R_rNCCL

K₀O-// Λ 00.CH₂N(CI]₂PIi)₂ (11)

(worin R^, R₁- und Rg die angegebene Bedeutung haben) in Gegenwart einer Carbonylverbindung, z.B. eines Aldehyds oder eines Ketons, die eine Gruppe Ry liefert, vornimmt. Diese katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines auf einen Träger aufgebrachten Edelmetallkatalysators, wie Palladium-Holzkohle- oder Platin-Holzkohle-Katalysatoren oder Gemischen von diesen, in einem Lösungsmittel und erforderlichenfalls unter Erwärmen durchgeführt. Dieses Verfahren sieht die Hydrogenolyse der Benzylgruppen, die reduktive Alkylierung des so gebildeten primären Amins und die Reduktion der Ketogruppen vor. Man kann auch als Ausgangsmaterial die möglichen Zwischenprodukte in die-

-9-409SA3/1078

sem Verfahren verwenden, d.h. das entsprechende primäre Amin, die entsprechende Hydroxydibenzylaminoverbindung oder das Hydroxyprimäramin. Der Äther (II) wird vorzugsweise durch ^; Alkylierung des Stammketons (III) hergestellt:·

R₁IUNCO

CCCII₂N(CH₂Ph)₂ (III)

Darin haben R- und Rc die angegebene Bedeutung.

Die Alkylierung kann durch Standardmaßnahmen unter Verwendung eines Alkylierungsmittels RgW durchgeführt werden, wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat, oder für eine Gruppe steht, die in eine solche Gruppe überführbar ist, z.B. einen Teil mit einer geschützten Hydroxygruppen und wobei W z»B. ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe sein kann. Die Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, erforderlichenfalls unter Erhitzen durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Reihenfolge der obigen Reaktionen umgekehrt werden und Verbindungen der Formel I können durch Alkylierung der entsprechenden Phenole (I; Rg. = H) nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Weitere Methoden, die verwendet werden können, sind in der GB-PS 1 260 521 beschrieben. Eine solche Methode ist insbesondere z.B. die Reduktion des Ketons der Formel:

-10-

409848/1078

R_/jtR_rNCO

Diese Verbindung kann auch durch Kondensation eines HaIogenketons (V)

COCII_nHaI

(V)

mit einem Amin RyNHp hergestellt werden.. Bei Verwendung eines optisch aktiven Amins ergibt die Reduktion des resultierenden Ketons ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren, die als Base oder als Salz, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können.

Bei den obigen Prozessen kann die Gruppe -CONR.R,- in dem Ausgangsmaterial vorhanden sein oder sie kann in ^eder beliebigen geeigneten Stufe aus einer Alkoxycarbonylgruppe -COORg, wobei R_Q eine Alkylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einem Amin HNRiR,- (im einfachsten Falle mit Ammoniak) gebildet werden.

Die Erfindung v/ird in den Beispielen erläutert. Beispiele 1 bis 12

(1) 5-A-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2" (pentyloxy)benzamid-Hydrochlorid:

-11-409843/1078

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(pentyioxy)benzamid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid (7,48 g) in. Dimethylformamid (75 ml) wurde tropfenweise .zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (0,48 g) in Dimethylformamid (25 ml) gegeben. Beim Aufhören der Wasserstofffreisetzung wurde 1-Brompentan (3,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt und das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein brauner Gummi zurückblieb, der mit Wasser (100 ml) gewaschen wurde und zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^) und durch eine Säule aus chromatographisch neutralem Aluminiumoxid (200 g) geleitet, um das Ausgangssalicylamid zu entfernen. Das Äthylacetateluat wurde eingedampft, wodurch ein klares Öl (7,0 g) zurückblieb, das beim Verrühren mit Leichtpetroleum (Kp. 40 bis 60 C) den Pentyläther als weißen Feststoff (6,6 g) Fp. 95 bis 97°C, ergab. Ein Teil wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln, Fp. 98 bis 99⁰C, erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid unter Verwendung der in Klammern angegebenen Alkylierungsmittel hergestellt:

2(a) 2-Butyloxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid, Fp. I36

bis 138°C, 65% (Butylbromid) 3(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-hexyloxybenzamid, Fp. 92

bis 94°C, 53% (Hexyljodid)
4(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(3-methylbutyloxy)benzamid, Fp. 114 bis 116⁰C, 45% (3-Methylbutyl-p-toluolsul-

fonat)
5(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-methylbutyloxy)benzamid, Fp. 117 bis 118°C, 39% (2-Methylbutyl-p-toluolsul-

fonat)

40984S/107 8' "¹²~

6 (a) 5- (N, N-Dibenzylglycyl) -2- (2-hydroxyäthoxy )benzamid,

Fp. 148 bis 151⁰C (2-Bromäthanol) 7(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-methoxyäthoxy)benzamid,

Fp. 165 bis 168⁰C, 81% (2-Methoxyäthyl-p-toluol-

sulfonat)
8(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(3-methoxypropoxy)benzamid, Fp. 107 bis 109⁰C, 47% (3-Methoxypropyl-p-toluolsul-

fonat)
9 Ca) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-propoxyäthoxy)benzamid, Fp. 12$ bis 127⁰C, 26% (2-Propoxyäthyl-p-toluolsul-

fonat)
1O(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-isopropoxyäthoxy)benz-

amid, Fp. 138 bis 139⁰C, 37% (2-Isopropoxyäthyl-

p-toluolsulfonat)
11 (a) 2(2-Butoxyäthoxy)'-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid,

Fp. 111 bis 112⁰C, 62% (2-Butoxyäthyl-p-toluolsul-

fonat)
12(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxypropoxy)benzamid, Fp. 113 bis 115⁰C, 32% (2-Äthoxypropyl-p-toluolsul-

fonat.

(1) (b) 5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7-äthyl7-2-(pentyloxy)benzamid-Hydrochlorid:

5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(pentyloxy)benzamid (4,0 g) und Benzylaceton (14 g) in Äthanol (200 ml), das Essigsäure (0,45 g) enthielt, wurde mit 5% Platin auf Kohlenstoff (O»5 g), vorreduziertem 10%igen Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) und Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck gerührt. Die Wasserstoffaufnähme (870 ml) war innerhalb 18 std vollständig. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das zurückbleibende Öl in Äthylacetat (100 ml) wurde mit ätherischem Chlorwasser-

-13-AO 9 8 Λ 8 / 1078

stoff behandelt, wodurch das Hydrochlorid als farblose
Mikrokristalle (3,3 g), Fp. 178 bis 179°C, aus Methanoläthylacetat erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen 2 bis 12 wurden in ähnlicher
Weise aus dem entsprechenden Äther, der in den Beispielen
2(a) bis 12(a) beschrieben wird, hergestellt:

(2) 2-Butyloxy-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)-aminoJäthyl/benzamid-Hydrochlorid, Fp. 158 bis 163°C, 43%;

(3) 5-/^:T-Hydroxy-2-/Ti -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-hexyloxybenzamid-Hydrochlorid, Fp. 177 bis 178⁰C,
82%;

(4) 5-/T-Hydroxy-2-/T'1 -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(3-methylbutyloxy)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 167

bis 177°C,' 84%; ·

(5) 5-/T-Hydroxy-2-/(1 -inethyl-3-phenylpropyl) amino7äthyl7-2-(2-methylbutoxy)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 162 bis 170⁰C, 34%; ' .

(6) 5-/T-Kydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-hydroxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 116 bis 118°C, 43%;

(7) 5-/T-Hydroxy-2-/"Ci -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-raethoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 136

bis 153⁰C, 81%;

(8) 5-/T-Hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(3-methoxypropyl)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 138

bis 140⁰C, 80%;

(9) 5-/T-Hydroxy-2-/t1-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-propoxyäthoxy)benzamid, Fp. 96 bis 102⁰C, 35%»

(10) 5-/T-Hydroxy-2-/ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(isopropoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid, Fp. 157
bis 159°C, 54%;

-14-A098\3/1078

(11) 2-(2-Butyloxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/ri-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp.

122 bis 123°C, 65%;

(12) 5-/T-Hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-äthoxypropoxy)benzamid, Fp. 138 bis 144⁰C, 75#.

Beispiel 13

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)-

amino7äthyl7benzamid~Hydrochlorid:

Methode A:

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid:

Ein Gemisch aus Ν,Ν-Dibenzylglycylsalicylaniid (935 g), 2-Äthoxyäthyl-p-toluolsulfonat (730 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (350 g) in Butanon (7,5 1) wurde gerührt und 27 std am Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wurde filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, worauf das FiI-trat auf etwa 2,4 1 eingeengt wurde. Das rohe Produkt wurde kristallisieren gelassen. Es wurde abfiltriert, mit Butanon gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wurde in heißem Äthylacetat (4,1) aufgelöst und die heiße Lösung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das angestrebte Produkt kristallisierte beim Abkühlen aus. Es wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es hatte einen Fp. von 128 bis 131⁰C.

(b) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/ri-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzaraid-Hydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)-benzamid (11,15 g), Benzylaceton (4,45 g), Eisessig (1,7 ml), Äthanol (55 ml), 10^'Palladiümoxid auf Kohlenstoff (1 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (1 g) wurde bei 40⁰C in einer

-15-409848/1078

Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 2,5 1 Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde dann durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml eingedampft. Äther (60 ml) wurde zugesetzt, worauf 10% Chlorwasserstoff in Äthanol (10 ml) zugefügt wurde. Das rohe Hydrochlorid kristallisierte beim Kühlen aus und es wurde abfiltriert und getrocknet (9»3 g), Fp. 141°C. Dieses Produkt wurde aus Äthanoläther umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/'Ci-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid (8,8 g), Fp. 142 C, erhalten wurde.

Methode B:

Ein Gemisch aus 5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)-amino7äthyl7salicylamid (3,3'g) (in der GB-PS 1 266 058 beschrieben), 2-Äthoxyäthyl-p-toluolsulfonat (3,0 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,5 g) und Dimethylformamid (50 ml) wurde gerührt und 17 std auf 50⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) und Äthylacetat .(25 ml) behandelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit Wasser (25 ml), n-Natriuinhydroxkilösung (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen. Das Äthylacetat wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol (10 ml) aufgelöst und Äther (50 ml) wurde zugesetzt. Danach wurde 1O?o Chlorwasserstoff in Äthanol (3 ml) zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch das Rohprodukt (1,9 g), Fp. 139 bis 141⁰C, erhalten wurde. Dieses wurde aus Äthanoläther umkristallisiert, wodurch 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benz«mid-Hydrochlorid (1,6 g), Fp. 141°C, erhalten wurde. Das NMR-

-16-■■ 409843/107 8

242180b

Spektrum einer 12,5$igen Lösung in Pyridin, die 12,5% konzentrierte Salzsäure enthielt, zeigte bei 9O⁰C zwei Paare von Doubletten, die bei 8,30QT und 8,31 Y zentriert waren.

Methode C:

2- (2-Äthoxyäthoxy)-5-/^:T-hydroxy-2-/^l(1 -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid (0,33 g), 1-Methyl-3-phenylpropylamin (0,15 g) und Triäthylamin (0,1 g) in trockenem Äthanol (30 ml) wurde 4 std am Rückfluß gekocht. Es wurde ein Überschuß an Natriumborhydrid zu dem abgekühlten Gemisch zugesetzt und nach dem Aufhören des AufSchäumens wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 15 ml) geschüttelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Äthylacetat (3 x 15 ml) extrahiert und zu einem viskosen Gummi (0,37 g) eingedampft. Dieser wurde mit Äther, der in Äthylacetat gelöst war, gewaschen und mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch das Hydrochlorid (0,3 g), Fp. 141 bis 142°C, gebildet wurde.

Beispiel 14

Die Auftrennung der zwei racemischen Formen von 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/"Ci-methyl-3-phenylpropyl)amino7-äthyl7benzamid (hergestellt nach Beispiel 13_f Methode B):

(a) Racemat 1:

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)-

-17-409848/1078

amino7äthyl7benzamid (25 g) wurde mit verdünntem Ammoniak behandelt, wodurch die freie Base, Fp. 110 bis 119°C, erhalten wurde. Diese wurde achtmal aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch ein Feststoff mit konstantem Fp. von 128 bis 130⁰C (5,3 g) erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Äthanol C7 ml) aufgelöst und mit 10xigen Chlorwasserstoff in Äthanol (6 ml), gefolgt von heißem Äthylacetat (75 ml), behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus einer 10xigen Lösung in Äthanol umkristallisiert, wodurch das Hydrochlorid des Racemats 1 (1,85 g), Fp. 138 bis 14O°C, erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Pyridin, welches 12,5% Salzsäure enthielt, zeigte bei 9O⁰C eine Doublette, die bei 8,3 7* zentriert war.

(b) Racemat 2:

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp. 140 bis 141°C (25 g), wurde zehnmal aus Äthanol (10% Gewicht/Volumen) umkristallisiert, wodurch das Hydrochlorid des Racemats 2 (2,5 g) als Feststoff mit einem konstanten Fp. von 163 "bis" 166⁰C erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Pyridin, welches 12,5%ige Salzsäure enthielt, zeigte eine Doublette, die bei 8,31 T zentriert war.

Beispiel 15

5-/T-Hydroxy-2-/ti -methyl-3ⁱ-phenylpropyl) amino7äthyl7-2-(3-hydroxypropoxy)benzamid-Hydrochlorid:

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(3-hydroxypropoxy)benzamid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid (10,0 g), Natriumiodid (4,0 g), Kaliumcarbonat (3,7 g) und 3-Chlor-

-18-409848/1078

propan-1-ol (2,56 g) in Butanon (100 ml) wurde 24 std am Rückfluß erhitzt und abfiltriert, wodurch ein cremeförmiger Feststoff (15,3 g) erhalten wurde. Dieser wurde mit siedendem Äthanol extrahiert und die klare Lösung wurde abgekühlt, wodurch ein gelber Feststoff (4,0 g) erhalten wurde, der aus Methanol in Form von farblosen Kristallen (3,4 g) kristallisiert wurde. Er hatte einen Fp. von 171 bis 175⁰C.

(b) 5-/T-Hydroxy-2-/(T-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(3-hydroxypropoxy)benzamid-Hydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(3-hydroxypropoxy)-benzamid (2,0 g), Benzylaceton (0,68 g), Äthanol (150 ml) und Essigsäure (0,28 g) wurde in Gegenwart von 5% Palladium auf Kieselgur (0,6 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (0,3 g) unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck gerührt. Die Temperatur wurde die ersten 5 std bei 45°C gehalten, wonach die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Die Wasserstoffaufnähme (635 ml) war innerhalb 72 std beendigt. Nach Entfernung der Katalysatoren wurde die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Hydrochlorid als farbloser, brüchiger Feststoff (1,85 g) erhalten wurde, der bei Temperaturen oberhalb 6O⁰C sich zu zersetzen begann.

Beispiel 16

2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid:

(a) 5-(N,W-Dibenzylglycyl)-2-(2,3-dihydroxypropoxy)-benzamid:

409848/1078 ~¹⁹~

3-Chlorpropan-1,2-diol (2,65 g) wurde zu einer rückfließenden Suspension von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid-Natriumsalz (10,0 g) in Toluol (100 ml) gegeben und es wurde 6.std lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. Fp. 169 bis 173°C.

(b) 2-(2,3-Dihydroxypropoxy-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2,3-dihydroxypropoxy)benzamid (2,0 g), Benzylaceton (0,74 g), Essigsäure (0,3 g) und Äthanol (150 ml) wurde in Gegenwart von 1096 Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (0,3 g) unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck gerührt. Die Wasserstoffaufnahme (538 ml) war innerhalb 70 std vollständig. Nach Entfernung der Katalysatoren wurde die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Hydrochlorid als farbloser, brüchiger Feststoff (1,15 g) erhalten wurde, der sich oberhalb 56⁰C zersetzte.

Beispiel 17

2-(4-Hydroxybutoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl) ainino/äthyl/benzamid-Anisat:

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxybutoxy)benzamid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid-Natrium-

-20-409848/1078

salz (3,96 g), 2-(4-Chlorbutoxy)tetrahydropyran (1,92 g), Natriumiodid (1,40 g) und Butanon (100 ml) wurde 30 std am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das aus Isopropanol kristallisiert wurde. Der Äther wurde in Form von farblosen Kristallen (2,95 g), Fp. 118 bis 123⁰C, erhalten.

(b) 5-(N,JN-Dibenzylglycyl)-2-(4-hydroxybutoxy)benzamid:

5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxybutoxy)-benzamid (5,0 g) in Methanol (100 ml) und 1m wäßrige Oxalsäurelösung (75 ml) wurden bei Raumtemperatur 2 std lang stehen gelassen und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft, wodurch das Produkt (3,3 g), Fp. 128,5 bis 132⁰C, (aus Äthylacetat) erhalten wurde.

(c) 2-(4-Hydroxybutoxy)-5-/T-hydroxy-2-/ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Anisat:

Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybutoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ximethyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Anisat (2,6 g), Benzylacetat und Äthanol (150 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (0,3 g) unter Wasserstoff bei Atmosphären-druck gerührt. Die Wasserstoffaufnahme (563 ml) war innerhalb 18 std vollständig. Das Lösungsmittel und der Katalysator wurden entfernt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das mit einer äthanolischen Lösung von Anissäure behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Gummi wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Anisat (0,5 g) erhalten wurde.

-21-409848/1078

Beispiel 18

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-^Täthylpropyl)amino7äthyl7-benzamid-Fumarat:

Ein Gemisch aus 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-dibenzylglycylbenzamid (4,4 g) und Diäthylketon (2,95 g) in Äthanol (300 ml) wurde in Gegenwart von 5%.Platinoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) und 1Q% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,6 g) hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge (0,04 Mol) absorbiert worden war. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in ein Fumaratsalz, Fp. 132 bis 135⁰C, umgewandelt (aus Methanoläthylacetat).

In ähnlicher Weise wurden durch reduzierende Alkylierung von 2-(Äthoxyäthoxy)-5-dibenzylglycylbenzamid mit der entsprechenden (angegebenen) Carbonylverbindung die folgenden Verbindungen hergestellt:

19. 2- (2-Äthoxyäthoxy) -5-/1"-hydroxy-2-/ \3- (4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl/amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid, Fp. 48 bis 58⁰C /T4-Hydroxybenzyl)aceton7;

20. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-A-hydroxy-2-/73-phenylpropyl7-amino7äthyl7benzamid, Fp. 156 bis 158⁰C (3-Phenylpropionaldehyd);

21. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/2-/ti-äthyl-3-phenylpropyl)-amino7-1-hydroxyäthy^benzamid, Fp. 94 bis 98⁰C (1-Phenylpentan-3-on);

22. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-4-phenylbutyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp. 170 bis 174⁰C (i-Phenylpentan-4-on);

23. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/2-/T3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylpropyl)amino7-1-hydroxyäthy^benzamid-Hydrochlorid, Fp. 135 bis 152⁰C (3,4-Dimethoxybenzylaceton);

-22-A098A8/107 8

24. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/^:T-hydroxy-2-(isopropylainino)-

äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp. 168,5 bis 17O⁰C

(Aceton);
25., 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-2-phenoxyäthyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp. 131⁰C

(Ehenoxyaceton);

26. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methylbutyl)-amino7athyl7benzamid-'Hydrochlorid, Fp. 112 bis 114⁰C (Pentan-2-on);

27. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti,2-dimethylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp. 72 bis 73°C (3-Methylbutan-2-on);

28. ' 2-(Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/73-(4-hydroxy-3-

mei>hoxyphenyi)-1-methylpropyl7araino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Fp." 128 bis 132⁰C (4-Hydroxy-3-methoxybenzylaceton);

29. 2- (Äthoxyäthoxy )-5-/^:T-hydroxy-2-/73- (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7amino7äthyl7benzamid, Fp. 85 bis 87⁰C (4-Methoxybenzylaceton).

Beispiel 30

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/T2-methyl-3-phenylpropyl)-amino7äthyl7benzamid-Citratsalz, Dihydrat:

5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid (3,35 g) VAirde in Äthanol (200 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 5% Platin auf Kohlenstoff (0,4 g) und 10# Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnähme (598 ml) war nach 46 std vollständig. Die Katalysatoren wurden entfernt und 06 -Methylzimtaldehyd. (1,2 g) wurde zu der* Lösung gegeben, die sodann 45 min auf 60⁰C erhitzt wurde. Die Lösung wurde erneut 4,5 std mit 5%

-23-409848/1078

' - 23 -

Platin auf Kohlenstoff (0,4 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) hydriert. Nach dieser Zeit war die Wasserstoffaufnahme vollständig (481 ml). Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt und das resultierende Öl wurde in das Citratsalz (2,55 g) überführt. Fp. 65 bis 80⁰C.

Beispiel 31

2- (2-Äthoxyäthoxy)-5-/^:T-hydroxy-2-/Xi -methylpropyl)amino7-äthyl7benzamid-p-aminobenzoesäuresalz, Monohydrat:

5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid (3,55.g) wurde in Gegenwart von 5% Platin auf Kohlenstoff (0,4 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) in Äthanol (200 ml), das 4-Acetoxy-2-butanon (1,04 g) enthielt, hydriert. Die Wasserstoffaufnahme (1002 ,ml) war nach 70 std vollständig. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt und das Öl wurde in sein p-Aminobenzoatsalz umgewandelt, das sich oberhalb 50⁰C zersetzte. Äquivalentgewicht: Gefunden 246, theoretische erforderlich 240.

Beispiel 32

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-N-methylbenzamid:

(a) ■ 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzoesäure-Methylester:

•Eine Lösung von Methyl-S-i^N-dibenzylglycylJsalicylat-Hydrochlorid (21,3 g) (hergestellt gemäß der GB-PS 1 200 886) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,4 g)

-24-

409848/1078

in Dimethylformamid (200 ml) gegeben. Nach dem Aufhören der Wasserstoffbildung wurde 2-Äthoxyäthyl-p-toluolsulfonat (12,8 g) tropfenweise zugefügt und das Gemisch wurde 40 std auf 100⁰C erhitzt. Das Dimethylformamid.wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (200 ml) und Äthylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wo-.durch ein Öl (18,9 g) erhalten wurde, das auf Aluminiumoxid (Type "H"; 250 g) chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äthylacetat lieferte die Glycy!verbindung (8 g), die in das HydrOchloridsalz, Fp. 57°C (aus Methanoläther), umgewandelt wurde.

(b) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-A-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzoesäure-Methylester:

Eine Lösung von Methyl-5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzoat (6,1 g) in Äthanol (300 ml) wurde reduktiv mit Benzylaceton (1,95 g) und Wasserstoff in Gegenwart von 5% Platin auf Kohlenstoff (0,8 g) und 10% Palladium auf Kieselgur (1,2 g) alkyliert. Nach beendigter Aufnahme von Wasserstoff (1175 ml) wurden der Katalysator und die Lösungsmittel entfernt, wodurch ein Öl (6 g) erhalten wurde. Dies wurde in Äther (150 ml) aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2n Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, Die organischen Extrakte wurden getrocknet, wodurch der Ester als ein Öl (2,4 g) erhalten wurde. Ein Teil davon wurde mit Anissäure in Äther in das Anisatsalz umgewandelt, wodurch
halten wurde.

delt, wodurch ein weißer Feststoff, Fp. 100 bis 101⁰C er-

(c) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-N-methylbenzamid:

-25- £09848/1078

Eine Lösung von 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3~phenylpropyl)amino7äthyl7benzoesäure-Methylester (0,9 g) in 30%igem äthanolischem Methylamin (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 11 Tage stehen gelassen und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat bei O⁰C verrührt, wodurch das Methylamid als farbloses Pulver, Fp. 124 bis 126,5⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 33

2- (2-Butenyloxy) -5-/^:T-hydroxy-2-/'Ci -methyl-3-phenylpropyl) amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid: .

Eine Lösung von Natriumäthoxid aus Natrium .(1,84 g) In Äthanol (50 ml) wurde zu einer Suspension von 5-/T-Hydroxy-2-/T1-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7salicylamid (12 g) in Äthanol (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde am ^Rückfluß erhitzt und über einen Zeitraum von 2 std mit einer Lösung von Crotylbromid (5,1 g) in Äthanol (100 ml) behandelt. Nach weiterem dreistündigen Rückfließen wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) aufgelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit 2n Natriumhydroxidlösung (50 ml) extrahiert, filtriert, getrocknet und eingedampft, wodurch die Base als gelber Feststoff erhalten wurde, der aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen (2,15 g), Fp. 106 bis 110⁰C, umkristallisiert wurde. Das Hydrochloride Fp. 120 bis 134⁰C, wurde durch Behandlung der äthanolischen Lösung der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff erhalten.

Beispiel 34

5-/^:T-Hydroxy-2-/Xi -methyl-3-phenylpropyl) amino7äthyl-2- (2-phenyläthoxy)benzamid:

-26-A 0.9 848/1078

Ein Gemisch aus 5-/^:i-Hydroxy-2-/Xi-methyl-2-phenylpropyl)-amino7äthyl7salicylamid (8,7 g), Kaliumcarbonat (3,6 g), . und Phenethylbromid (6 g) in Butanon (200 ml) wurde gerührt und 100 std am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, das- Filtrat würde eingedampft und das zurückgebliebene Öl wurde in Äthylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) wieder extrahiert und die getrockneten organischen Lösungen wurden auf ein geringes Volumen (30 ml) eingeengt und über eine Säule von chromatographischem Aluminiumoxid (Type "H"; 50 g) geleitet. Die Säule wurde mit Äthylacetat (6 χ 50 ml-Portionen) eluiert und das Eluat wurde eingedampft, wodurch der Äther erhalten wurde. Dieser wurde aus Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff, Fp. 108⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 35

2-(2-Acetoxyäthoxy)-5-A-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl) ■ amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid:

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-acetoxyäthoxy)benzamid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-benzamid (vgl. Beispiel (6a)) (2,5 g) in Essigsäureanhydrid (10 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde 1,25 std auf 100⁰C er- ' hitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach 2-tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde eingedampft und der ätherlösliche Teil der Rückstands wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Nieder-

409848/1078

schlag (1,6 g) in Wasser (50 ml) wurde mit Natriumbicarbo- natlösung alkalisch gemscht und mit Äther (3 x -50 ml)' extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff, Fp. 120 bis 128⁰C, (aus·Äthylacetat) erhalten wurde.

(b) 2-(2-Acetoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid:

Dieser Stoff wurde aus der obigen Base (Beispiel 35a) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Benzylaceton gemäß Beispiel 17 (c) hergestellt. .

Das Hydrochlorid kristallisierte aus Methanoläthylacetat als farblose Kristalle, Fp. 146 bis 15O⁰C.

Beispiel 36

5-(2-tert.-Butylamino-1-hydroxyäthyl)-2-pentyloxybenzamid-Hydrochlorid:

Eine Gemisch aus 5-(2-tert.-Butylamino-1-hydroxyäthyl)salicylamid-Hydrochlorid (8,7 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (8,25 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde 1 std auf 10O⁰C erhitzt. 1-Brompentan (4,5 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 std auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die getrocknete (MgSO,) Äthylacetatlösung wurde eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das auf Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äthylacetat lieferte das angestrebte Benzamid, das als farbloses Öl erhalten wurde, das in sein Hydrochlorid

-28-

409843/ 1078'

2A21805

(1,55 g), Fp. 162 bis 167°C, umgewandelt wurde. Die Umkristallisation aus Äthylacetatmethanol erhöhte den Fp. auf 169 bis 172°C.

Beispiel 37

5-(2-tert.-Butylamino-1-hydroxyäthyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)-benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-(2-tert.-Butylaminohydroxyäthyl)salicylamid (4,3 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,48 g einer 60%igen Dispersion in Öl) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde 2-Äthoxyäthyl-p-toluolsulfonat (4,2 g) zugegeben und die Lösung wurde 4 std auf 100⁰C erhitzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab ein graues Öl, das in Wasser suspendiert und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO-), konzentriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Hydrochloridsalz als weißer Feststoff (2 g), Fp. 189 bis 190⁰C, (aus Äthylacetatmethanol) erhalten wurde.

Beispiel 38

2-(2-Hydroxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methylpropyl)amino7-äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-benzamid (2,5 g) und Butanon (1 ml) in Äthanol (125 ml) wurde 45 std in Gegenwart von 5% Platinoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) und 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) hydriert. Nach der Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 600 ml) wurden die Katalysatoren und das Lösungsmittel

-29-

4098 4 8/1078

entfernt land das zurückgebliebene Öl wurde durch Chromatographie auf Aluminiumoxid gereinigt. Das Produkt wurde mit Äthylacetatmethanol (9:1) eluiert, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das ein Hydrochloridsalz (1,06 g), Fp. 159,5 bis 163⁰C, (aus Äthylacetatmethanol) bildete.

Beispiel 39

2-(2-ÄthoxyäthoXy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti,1-dimethyl-3-phenylpropyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid, Monohydrat:

Ein Gemisch aus 5-Bromacetyl-2-(äthoxyäthoxy)benzamid (1,2 g) und 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin (0,6 g) in Äthanol (15 ml), welches Triethylamin (0,5 ml) enthielt, wurde 16 std am Rückfluß erhitzt. Die' Lösung wurde abgekühlt und Natriumborhydrid (0,6 g) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt. Nach 3 std wurde das Gemisch mit 3n Salzsäure angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 5n Natriumhydroxidlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 20 χ 20 cm präparativen Dünnschichtplatten (Merck, Kieselgel 60F 254 2mm dick) chromatographiert, wobei Äthylacetatmethanol (2:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das sich am langsamsten bewegende Band (Rf 0,36) wurde abgetrennt und mit Methanol (300 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetatmethanol aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Hydrochloridsalz als brüchiger Feststoff erhalten wurde, der bei 7O⁰C schäumte. Äquivalentgewicht: Gefunden 473, theoretisch erforderlich 469.

Beispiel 40

2- (2-Äthoxyäthoxy) -5-/T-hydroxy-2-/P (R) - (1 -methyl- 3 -pherjeL-propyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid:

4098A8/1078

-30-

2A218Q5

(a) 5-Bromacetyl-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid:

Brom (1,168 g) in Chloroform (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5-Acetyl-(2-äthoxyäthoxy)-benzamid (1,9 g) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Menge des vorhandenen freien Broms minimalisiert wurde. Die Lösung wurde mit Wasser und 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wodurch die Bromverbindung (1,9 g),Fp. 120,5 bis 121⁰C, (aus Methanol) erhalten wurde.

(b) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/-1-hydroxy-2-Λ-(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino/äthylJbenzamid-Hydrochlorid, Dihydrat:

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid (0,99 g) und (R)-1-Methyl-3-phenylpropylamin (0,45 g) (hergestellt nach der Methode von J. van Dijk et al, Rec. trav. chim., 82, 189 (1963)) in Äthanol (100 ml), die Triäthylamin (0,3 g) enthielt, wurde 4 std am Rückfluß erhitzt. Natriumborhydrid (1 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 0,5 std bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2n Salzsäure aufgeteilt. Dieväßrige Schicht wurde mit 2n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die letzteren Extrakte wurden getrocknet (MgSO. ) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und sodann in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz fiel als weißer Feststoff (0,6 g), Fp. 85 bis 89⁰C, aus.

In ähnlicher Yfeise w^irde 2- (2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/T-(3)-/T-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydro-

-31-409 848/1078

Chlorid aus (S)-1-Methyl-3-phenylpropylamin hergestellt. Diese Verbindung wurde als Monohydrat, Fp. 85 Ms 89 C, (aus Methanoläthylacetat) isoliert.

Beispiel 41

2-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(1-hydroxy-2-/T3-(4-hydroxyphenyl/T-methylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Sesquihydrat:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-benzamid (2 g) und 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-butanon (0,785 g) in Äthanol(100 ml) und Eisessig (0,5 ml) wurde in Gegenwart von 5% Platinoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) und 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in das Hydrochloridsalz, Fp. 75 bis 80⁰C, Schaumbildung (Methanoläthylacetat) umgewandelt.

Beispiel 42

(a) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/l3-methoxy-1-methylpropyl )amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)-benzamid (3,1 g), 4-Methoxy-2-butanon (1,1 g),.5% Platin auf Holzkohle (0,3 g) und 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) in Äthanol (75 ml) wurde 40 std hydriert. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch das Produkt .als Öl zurückblieb, das in das Hydrochloridsalz (2,0 g), Fp. 111 bis 116⁰C, umgewandelt wurde. Dieses Salz wurde in Form von farblosen Nadeln aus Äthylacetatmethanol, Fp. 122 bis 123°C, erhalten.

-32-4098 A 8/107 8'

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Keton die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/2-/T3-äthoxy-1-methylpropyl)-amino7-1-hydroxyäthyl7benzamid wurde als sein Fumaratsalz, Hemihydrat, in Form eines Glases erhaltenj das bei 54 bis 57⁰C schäumte.

(c) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/T2-methoxy-1-methyläthyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlarid, Fp. 129 bis.132⁰C (Äthylacetatmethanol).

(d) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/^:T-hydroxy-2-/X4-methoxy-1 -methyl butyl )amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid, Fp. 141 bis 142°C (Äthylacetat-methanol).

Beispiel 43

5-/2-/3-(p-Acetamidophenyl)-i-methylpropy I^ amino-1-hydroxyäthyl7-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)-benzamid (4,46 g) und «C-Acetonyl-p-acetotoluidid (2,05 g) in Äthanol (300 ml) wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5% Platin auf Holzkohle (0,5 g) und 1O?o Palladium auf Holzkohle (0,5 g) mit Wasserstoff behandelt. Die Wasserstoffaufnähme war nach 48 std beendigt. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch das Produkt als Öl zurückblieb, das in das Hydrochloridsalz (3,5 g), Fp. 85 bis 89°C, umgewandelt wurde. Die Umkristallisation aus Methanoläthylacetat ergab einen

farblosen Feststoff, Fp. 93 bis 95⁰C.

4098 4 3/1078

Beispiel 44

2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/^:T-hydroxy-2-/7T-methyl-3-/²+(methansulf onamido )phenyl7propyl7amino7äthyl7'benzamid-Acetat, Monohydrat:

Eine Lösung von p-(3-Oxobutyl)-methansulfonanilid (1,9 g), Essigsäure (1 ml) und 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid (2,93 g) in Äthanol (200 ml) wurde unter Stickstoff zu einem Gemisch von 10% Palladium auf Holzkohle (0,3 g) und 5% Platin auf Holzkohle (0,3 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 48 std gerührt. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein Gummi zurückblieb, der sich verfestigte, als er mit trockenem Äther verrührt wurde. Auf diese Weise wurde das Produkt (0,85 g), Fp. 53 bis 63⁰C, erhalten. Äquivalentgewicht: Gefunden 583, theoretisch erforderlich 572.

Beispiel 45

2-/2-(2-Äthoxyäthoxy)äthoxv7-5-A-hydroxy-2-/ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-/2-(2-äthoxyäthoxy)äthoxY7-benzamid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid (10. g) in Dimethylformamid (75 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,875 g) in Dimethylformamid (25 ml) gegeben. 2-(2-Äthoxyäthoxy)äthylp-toluolsulfonat (12,75 g) wurde sodann zugegeben und die Lösung wurde 2 std auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein gelber öliger Feststoff er-

-34-4 0984.3/1078

halten wurde, der zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO/), auf 30 ml konzentriert und auf Aluminiumoxid (60 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit Äthylacetat (100 ml-Portionen) eluiert. Die erste Fraktion .wurde verworfen und die nachfolgenden vier Fraktionen ergaben ein Öl (12,2 g), das aus Äthanol kristallisierte, wodurch der Äther als farblose Platten (5,8 g), Fp. 91,5 bis 92,5⁰C, erhalten wurde. Die Umkristallisation einer Probe erhöhte den Fp. auf 92,5 bis 94⁰C.

'(b) 2-/2-(2-Äthoxyäthoxy)äthoxy7-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl 3-phenylpropyl)amino/äthyl/henzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-/2-(2-äthoxyäthoxy)-äthoxy_7benzamid (4,9 g) und Benzylaceton (1,7 g) in Äthanol (100 ml) v/urde in Gegenwart von 5% Platin auf Holzkohle (0,5 g) und 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) als Katalysatoren 48 std lang hydriert. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt und das zurückgebliebene farblose Öl wurde mit Äthylacetat und ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid wurde gesammelt (4,1 g), Fp. 126 bis 127°C.

Beispiel 46

5-/T-Hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-phenoxyäthoxy)benzamid-HydrοChlorid:

(a). 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(2-phenoxyäthoxy)benzamid:

Eine Lösung des Natriumsalzes von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-salicylamid (10 g) und Natriumhydrid (0,7 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 2 std bei 100⁰C mit 2-Phenoxyäthyl-

-35-

. 409843/ 1078

bromid (6 g) behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein gelber Rückstand erhalten wurde, der in Äthylacetat und Wasser aufgelöst wurde. Die organische Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen,, getrocknet (MgSOr) und eingedampft, wodurch der rohe Äther als gelber öliger Feststoff erhalten wurde, der aus Äthanol (150 ml) umkristallisiert wurde und dabei farblose Platten (4,6 g), Fp. 146 bis 147⁰C, ergab.

(b) ' 5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7· 2-(2-phenoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung des obigen Amids (3,0 g), von Benzylaceton (1,0 g) und von Essigsäure (0,4 ml) in warmem Äthanol (150 ml) und Methanol (100 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) und 5% Platin auf Holzkohle (0,5 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnähme (562 ml) wurden die Katalysatoren und die Lösungsmittel entfernt, wodurch ein fahlgelbes Öl zurückblieb, das in Äthylacetat (30 ml) mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt wurde, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Dieser wurde mit trockenem Äther verrührt, wodurch das Hydrochlorid als weißer Feststoff (2,3 g), Fp. 162 bis 165⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 47

2-(Heptyloxy)-5-/T-hydroxy-2-/Xi-methyl-3-phenylpropyl)-amino7äth3'-l7benzamid-Hydro chlorid:

(a) 5-(M,N-Dibenzylglycy3)-2-(heptyloxy)benzamid: Ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (3,73 g), 5-(N,N-Dibenzyl-

-36-

409848/107 8-

glycyl)salicylamid (10 g) und 1-Jodheptan (7,5 g) in Butanon (200 ml) wurde gerührt und 24 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde äbfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die getrocknete (HgSO^) Äthylacetatlösung wurde eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (12,6 g) erhalten wurde, das zweimal aus Isopropanol kristallisiert wurde, wodurch der Äther (6,3 g), Fp. 97,5 bis 98⁰C, erhalten wurde.

(b) 2-(Heptyloxy)-5-/T-hydroxy-2-/ri-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-(heptyloxy)benzamid (3 g) und Benzylaceton (1,034 g) in Äthanol (100 ml) wurde in Gegenwart von 10?6 Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (0,5 g) 96 std lang hydriert. Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt und das resultierende, klare gelbe Öl wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid wurde aus Methanoläthylacetat kristallisiert, wodurch ein fahlgelber Feststoff (1,5 g),Fp. 172 bis 173°C, erhalten wurde.

Beispiel 48

5-/T-Hydroxy-2-/"[1 -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(octyloxy)benzamid-Hydrochlorid:

5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(octyloxy)benzamid-Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 47 (b) aus 5-(N,N-Dibenz3'l.glycyl)-2-(octyloxy)benzamid hergestellt. Das Hydrochloridsalz wurde in einer Ausbeute von 51% erhalten. Es hatte einen Fp. von 173 bis 174⁰C.

-37-4 0 9 8 4 8/1078

Die folgenden Ätherzwischenprodukte wurden in ähnlicher Weise aus 5-(N,N-Dibenzylglycyl)salicylamid und dem in Klammern angegebenen Alkylierungsmittel hergestellt:

49(a) 5-(Ν,N-Dibenzylglycyl>2-/2^!-(4-äthoxyphenoxy)äthyl7-benzamid, Fp. 148 bis 150⁰C (2-(4-Äthoxyphenoxy)-äthylbromid);

50(a) 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-2-/2'-(2-äthoxyphenoxy)äthyl7-benzamid, Fp. 130 bis 132°C (2-(2Äthoxyphenoxy)-äthylbromid);

51(a) 2-/5'-(4-Benzyloxyphenoxy)äthyl7-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid, Fp. 122 bis 130⁰C (2-(4-Benzyloxyphenoxy)äthylbromid).

Die folgenden Äther wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden ÄtherZwischenprodukt und Benzylaceton hergestellt.

49(b) 2-/2'-(4-Äthoxyphenoxy)äthyl7-5-/T-hydroxy-2-/timethyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid, Sesquihydrat. Schäumt bei 80°C;

50 (b) 2-/2'-(2-Äthoxyphenoxy)äthyl7-5-/T-hydroxy-2-/"Cimeihyl-3-phenylpropyl") amino7äthyI7benzamid-Hy3ro-

chlorid, zersetzt sich oberhalb 60⁰C.

51(b) 5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7· 2-/2'- (4^hydroxyphenoxy)äthyl7t>enzamid-Hydrochlorid, Fp. 170 bis 174⁰C.

In der folgenden Tabelle sind die Aktivitäten einer repräsentativen Anzahl von Verbindungen angegeben, die in. den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden:

-38-

40984 8/1078

Gleichwirkende Dosis im Vergleich zu Propranolol

Verbindung

^V3

ß-Blockierung G₁ Herz- ß?' Bl geschwin- druck digkeit

Propranolol Beispiel 3 der GB-PS 1 260 521	H	H	- Me	- CH(MEJ CH2CH2-^3	R7	1,0 1, 3,8 3,	0 8
Beispiel 8 deir GB-PS 1 260 531	H	H	-CH2-CH=CH2	Il	- CH(Me) CH2CH2-^3	0,76 O,	76
	**		R6	. Il
Beispiel 1	H	H	-(CH2J4Me	I Il	2,4 >100
Beispiel 3	H	Π	-(CH2J5Me	Il	4,5 . >1-Cü
Beispiel 2	H	H	-(CH2J3Me	Il	1,1 >1C0
Beispiel 33	H	H	-CE2CH=CHCH,	Il	3 28
Beispiel 46	H	H	-CH2CH2O^)	Il	3 >100
Beispiel 7	H	H	-(CH2J2OMe	Il Il	7, >100	ι
Beispiel 8	H	H	-(CH2J5OMe	Il	0,7 >100	δ rs
Beispiel 11 Beispiel 10	H H	H H	-(CH2J2OBu11 -(CH2J0OPr1	Il Il	1,4 >100 ro 1 J^ >100	W m I
Beispiel 9	H	H	-(CH2J2OPr"	1,5 -* >100 CO
Beispiel 47 Beispiel 48 |	H H	II H	-(CH2J6Me -(CII2J7Me	6 ° >100 5 >100

Xi <Ü E-I

-P Φ CQ

CM

ITV

O

oo

Ch

Φ

I

" »1

O

O

O

·■

O

O

C

ο

O

ο

O

ν-

O O

es

CN

O

CM

2

Ch

O

O

O

O

ο

O

ο

O

ΙΟ

O <ί _- ι

A

Vo

A

X

λ"

^.

^A

V"

Λ

Λ I A

Ch

CD

ro

IO

ν-

V-

ν-

cn

τ- CQ

ro

ro

IO

ro

-

CM

CM

to τ-

|·12,

"*

CM

ο

ro ·

O

tP

\^

φ

ϋ

I

2

O

O

Ü

W

I

O

W ®

ο I

Φ

φ

UwJJ

ta

I^ Λ«

^. j

2 '

Ol

ΊΓ

ir

O

ο

τ

O

O)

Ol

Ol

CM

CM

φ

Ol

Ol

Ol

to

S

JN

W

S

ϋ

Ol φ

d

OI

Ol

SiI

Ol

Ol

Ü

Ol

O)

CM

J W

W

W

W

W

φ

W

W

■Ρ

W

W

O

ϋ

ο

ο

2

Ü

ϋ

W

ο

ϋ

ο

'—■

*—'

*—

φ

—

Ol

Φ

CM

φ

Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

cd

φ

2

ϋ

Φ

2

2

2

2'

2

2

2

2

2

ΐί

W^

W

W

W

W

W

W

'w'

ΐί ■

U

O

ϋ

ο

ο

ϋ

ο

ο

ο

ο

ο

ϋ

I

I

I

I

I

ι

I

I

ι

ι

I

I

I

ι

φ

O

-P

• W

O

-ti

W

O

O

w

O

OI

O

Ol

ro

Ol

Ol

Ol

Ol

cd

W

W

W

W

Ü

O

O

ο

CM

.W

WWWWWWWWWWWWWWWW

τ~

in

-4· ■Μ

O

to

O

ro

cd

τ-

CM

CM

υ

CTv

to

ω

•d

H

to

CM

CM

CM

ro

H

CM

ro

-4·

H

CM

CM

<i-

CM

CM

Φ

H

H

H

H

H

Φ

-4-

H

H

Φ

<!■

H

H

H

<!-

•Η

Φ

Φ

0)

Φ

φ

•Η

H

φ

Φ

•Η

H

Φ

Φ

φ

H

•ti

ft

•Η

•Η

•Η

•Η

•Η

ft

Φ

•Η

•Η

ft

Φ

•Η

•Η

•Η

Φ

01

ft

Ρ«

ft

ft

ft

CO

•Η

ft

ft

CO

■Η

ft

ft

ft

•Η

•Η

•Η

ω

W

W

U

•Η

ft

ta

ία

•Η

ft

CO

ca

ca

ft

^3

Φ

•Η

•Η

•Η

•Η

-H

Φ

CO

•Η

•Η

Φ

ca

•Η

•Η

•Η

ca

U

co

Φ

Φ

ω

Φ

φ

CP

•Η

φ

Φ

CP

•Η

Φ

φ

Φ

•Η

Φ

CQ

CQ

m

CP

CP

Φ ·

PP

CP

φ

CP

CP

fp

φ

>

PQ

CP

CP

409848/1078

Beispiel 52 - Pharmazeutische Mittel Kapseln:

Zur Herstellung von 10000 Kapseln, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthalten, kann man so vorgehen:

250 g des gepiilverten Wirkstoffes werden mit einer genügenden Menge von mikrokristalliner Cellulose B.P.C. vermischt und die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 so eingefüllt, daß jede Kapsel 120 mg des Gemisches enthält.

In ähnlicher Weise können Kapseln hergestellt werden, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.

Tabletten:

Zur Herstellung von 5000 Tabletten jeweils mit 100 mg Wirkstoff kann man wie folgt vorgehen:

500 g Wirkstoff, 490 g mikrokristalline Cellulose B.P.C, 5 g Magnesiumstearat und 5 g Stearinsäure B.P. werden vermischt. Die Mischung wird auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Pulvern komprimiert, wodurch Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm und einem Gewicht von etwa 200 mg erhalten werden.

Zur Herstellung von 5000 Tabletten jeweils mit 200 mg Wirkstoff kann man wie folgt vorgehen:

1000 g Wirkstoff, 500 g Lactose und 175 g Maisstärke sowie eine genügende Menge einer 2?oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxymethylcellulose, damit eine feuchte zusam-

409848/1078

-Vl-

menhängende Masse erhalten wird, werden vermischt. Die feuchte Masse wird durch ein B.S.S.-Sieb Nr. 13 mesh geleitet, und in einem Fließbetttrockner bei 60⁰C getrocknet. Die getrockneten Körner werden durch ein B.S.S.-Sieb Nr. 22 geleitet und mit 60 g Maisstärke und 15 g Kagnesiumstearat vermischt". Die mit einem Schmiermitteln versehenen Körner werden.auf einer geeigneten Tablettenpresse unter Verwendung von 9,5 mm tiefen Konkavenstempeln verpreßt, wodurch Tabletten mit jeweils 350 mg erhalten werden. Diese Tabletten können mit einem Film eines geeigneten filmbildenden Materials, wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Gemischen aus diesen Materialien, nach den üblichen Techniken überzogen werden. Die Tabletten können auch nach den üblichen Techniken mit Zucker überzogen werden.

Injektionszubereitung: ■

Zur Herstellung einer Injektionszubereitung, die 10 mg Wirkstoff pro ml enthält, kann man wie folgt vorgehen:

10g Wirkstoff und 7,5 g Natriumchlorid werden in 950 ml Wasser für Injektionen aufgelöst. Nach beendigter Auflösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung wird in Ampullen mit geeigneter Größe (1 ml, 5 ml oder 10 ml) aufgeteilt, abgeschlossen und durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert.

Als Wirkstoff wird hierbei die Verbindung des Beispiels 19 verwendet, jedoch kann diese auch durch jede andere Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ersetzt werden.

-42-

409848/1078

Claims (19)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   worin:

   und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten,

   eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

   für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welche Alkylgruppe durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder welche durch eine Arylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert sein kann, substituiert ist, oder worin Rg eine Gruppe Y(CHg)_n bedeutet, wobei η 2 oder 3 ist und Y für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder Arylgruppen substituiert ist, die ihrerseits Hydroxy- oder. AlkoxysuDstituenten aufweisen können, oder wobei Y für eine Gruppe ZO- steht, worin Z eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2

   -43-

   4098 4 8/1078

   bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch eine' oder mehrere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aryloxygruppen substituiert ist, oder worin Z eine Arylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxysubstituenten enthält, und

   R„ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe oder durch eine Aryl- oder Aryloxygruppe substituiert ist, wobei die Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxygruppe ihrerseits durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acetamido- oder Methansulfonamidogruppen substituiert sein kann,

   und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R₁- Wasserstoff sind.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rr eine der folgenden Gruppen ist: C; ^-Alkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aralkyl, Hydroxyaralkyl, Alkoxyaralkyl, Acyloxyaralkyl, Aryloxyalkyl, Hydroxyaryloxyalkyl, Alkoxyaryloxyalkyl, Acyloxyaryloxyalkyl oder Alkenyl.
4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß Ry Alkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Hydroxyaralkyl, Mono- oder Dialkoxyaralkyl, Alkoxyhydroxyaralkyl, Acetamidoaralkyl, SuIfonamidoaralkyl oder Aryloxyalkyl ist.

   -44-

   0-9848/1078
5. 5. 2-(Butyloxy)-5-/T-hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)-amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid.
6. 6. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/ti-methyl-3-phenylpropyl)amino/äthyl/benzamid-Hydrochlorid.
7. 7. 5-/T-Hydroxy-2-/Ti-methyl-3-phenylpropyl)amiKo7äthyl7-2-(2-methoxypropyl)benzamid-Hydrochlorid.
8. 8. 5-/^:T-Hydroxy-2-/ti -methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(isopropoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid.
9. 9. 5-/^:T-Hydroxy-2-/ti-nethyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl7-2-(2-propoxyäthoxy)benzamid.
10. 10. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/T3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl7amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid.
11. 11. 2-(2-Äthoxyäthoxy)-5-/T-hydroxy-2-/T3-methoxy-1-methylpropyl)amino7äthyl7benzamid-Hydrochlorid.
12. 12. 5-/2-/3-(4-Acetamidophenyl)-1-methyIpropyl7amino-1-hydroxyäthyl7-2-(2-äthoxyäthoxy)benzamid-Hydrochlorid.
13. 13. 2- (Äthoxyäthoxy )-5-/^:T-hydroxy-2-/73- (4-hydroxy-3-methoxyphen3'^-l) -1 -methylpropyl7amino7äthyl7benzaπlid-Hydrochlorid.
14. 14. 2- (2-Hydroxyäthoxy) -5-/T-hydroxy-2-/t3-/^zi-hydroxyphenyl7-1-mtthylpropyl)amino7äthyl7benzamid-H3'-drochlorid, Sesquihydrat.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

    -45-409848/1078

    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    CCH₂N(CH₂Ph)₂ (II)

    oder den entsprechenden Alkohol oder das entsprechende Alkoholprimäramin, wobei R^, R₅ und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und CH₂Ph Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Aldehyds oder eines Ketons, das eine Gruppe Ry liefert, katalytisch hydriert,, oder daß man

    (b) ein Phenol der Formel:

    R₄R-NCO

    HO —( ' ^λ >— CH. CH₀.NHR

    I -OH

    worin R^, Rc und R™ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel RgW oder einer Gruppe, die hierin überfUhrbar ist, wobei Rg dl· in Anspruch 1 angegebene Beteutung h*t, und W für ein Halogenatom oder eine Toeylgruppe steht, alkyliert, oder daß man

    (c) eine Verbindung der Formel:

    CH(OH)CH₂. NHR-

    -46-

    409 84 8/1078

    j NAQHQgRCQHT j

    worin Rg und Ry die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Alkoxycarbonylgruppe eteht (-COOR₈; R₈ = Alkyl), mit einem Amin der Formel umsetzt, oder daß man

    (d) ein Keton der Formel (IV):

    0.CH₂. NHR₇ (IV)

    worin R^ bis R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert,

    wobei man das Produkt gewünschtenfalls in Jedem Falle in Form eines Säureadditionssalzes isoliert oder von einem Säureadditionssalz in ein anderes umwandelt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Variante (d) eine Verbindung (IV) verwendet, die durch Kondensation eines Halogenketons der Formel (V):

    (ν)

    worin R^ bis Rr die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und HsI für ein «Halogen steht, sit eins« optisch äk<* tiven Amin R₇IiH₂, wobei R₇ die la Anspruch 1 angegebene i»»deut«ng iMt, hergestellt wer*·« 1st, taA wodurch ein

    Gemisch von zwei JTiastereoisoseren gebildet worden ist.

    409848/10 7 8 -47-
17. 17. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindungnach Anspruch 1 neben einem inerten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. ■ ■ .
18. 18. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer Dosierungseinheitsform für die orale Verabreichung vorliegt.
19. 19. ' Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß jede Dosierung 5 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.

    \ 409848/1078