JPH02286650A - 新規な気管支痙攣鎮痙化合物およびその製法 - Google Patents

新規な気管支痙攣鎮痙化合物およびその製法

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JPH02286650A
JPH02286650A JP2075790A JP7579090A JPH02286650A JP H02286650 A JPH02286650 A JP H02286650A JP 2075790 A JP2075790 A JP 2075790A JP 7579090 A JP7579090 A JP 7579090A JP H02286650 A JPH02286650 A JP H02286650A
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ethanol
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Otto Agne Torsten Olsson
オツトー・アグネ・トツステン・オルソン
Peter Juhan Pedaja
ペーテル・ユーハン・ペダヤ
Leif Ake Svensson
レイヴ・オーケ・スヴエンソン
Carl Bertil Waldeck
カール・ベルテイル・ヴアルデツク
Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
チエル・イングヴアル・レオポルド・ヴエツテルリン
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Draco AB
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療活性を有する新規な化合物、その製法、そ
れらを含有する医薬製剤およびそれら化合物の医薬上の
使用に関する。特に、本発明化合物は気管支痙摩鎮痙作
用を有しており、そして種々の超厚特に喘息性の可逆性
閉塞性の肺不快状態の治療に有効である。こねら化合物
は適正な立体化学的配置を有する場合は吸入後の治療効
果持続期間が長くなっており、そして副作用特に心臓刺
激作用が低下している。
市場で入手しうる物質より作用持続時間が長い気管支拡
張剤を見出すことが所望されている。
活性持続時間がより長いと、喘息が通常量も悪くなる夜
間および早朝の時間にも喘息患者に充分な保護を与える
ことができよう。吸入療法に現在用いられる気管支拡張
剤（例えばフェノチロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏ１）　、
サルブタモール（ｓａｌ−ｂｕｔａｍｏ１）　、テルブ
タリン（ｔｅｒｂｕｔａｌ　１ｎｅ）およびビトルテロ
ール（ｂｉｔｏｌ　ｔｅｒｏ１）は一般にほんの４〜６
時間しか活性が持続せず、それゆえもし就寝時に服用し
ても夜間に充分な保護が得られないであろう。ビトルテ
ロールはＫａｓｓ、　ｌ。
およびＭｉｎｇｏ、　Ｔ、Ｓ、によりＣｈｅｓｔ　１９
８０．７８　：　２８３のｒＡ　ｎｅｗ　ｌｏｎｇａｃ
ｔｉｎｇ　ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ　ｗｉｔｈｒ
ｅｄｕｃｅｄ　ｃｈｒｏｎｏｔｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ
ｓＪに記載されている。米国特許第４０７２７６０号に
は本出願の化合物と構造的に密接に関連してはいるが持
続時間が短い化合物が記載されている。
作用持続時間の長い気管支痙翠鎮痙作用を有する化合物
を得る試みは文献に記載されている。
例えばフォルモチロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏ１）およ
びサルメチロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏ１）である。し
かしながら課題は微粉化された物質のエーロゾル吸入に
続いて少くとも１２時間臨床的に有用な活性持続時間を
有する、気管支痙牽鎮痙活性を有する化合物を見出すこ
とであった。これら化合物が肺組織に緊密に結合して、
少量の活性化合物しか一般的循環中に漏出しないことも
望ましい。
このようにして動悸および震順のような全身的副作用を
誘発する危険が最小限に抑えられる。
式（Ｘ） （上式中、 Ｒ３およびＲ７は同しかまたは異なっておりそしてそれ
ぞれＨＳＯＨ，ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはハロゲンで
あるか、またはＲ８とＲ２が一緒になって０−ＣＨ２−
０−または−〇−ＣＦ２−０−鎖を構成し、Ｒ３はＨま
たはＣＨ３であり、 Ｒ５はＨまたは−ＣＯＲ、であり、 Ｒ６はＨＸＯＨＸＯＣＨ３，０Ｃ２Ｈ６またはハロゲン
であり、 Ｒ７は１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分校状
アルキル基、アリール基、−ＮＨＣＨ，またはＮ（ＣＨ
３）２である） を有する新規化合物およびその医薬上受容されうる塩が
、特に肺に局所投与された場合、例えば化合物のエーロ
ゾル化または噴霧化処方物の吸入後に、高度に効果的で
長期持続性の気管支痙牽鎮痙作用を有することが見出さ
れた。
前記式（Ｘ）を有する化合物において、アリルは３〜８
個好ましくは６個の炭素原子を有する基である。ハロゲ
ンはふっ素、塩素または臭一 素である。本発明の医薬上受容されうる塩としては特に
酸付加塩があげられる。これらは好都合にはかかる塩を
形成しうる化合物を生理学的に受容されうる適当な有機
または無機酸と接触させることにより製造されうる。適
当な有機酸の例をあげれば酢酸、フマル酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸である。
適当な無機酸の例をあげれば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
および燐酸である。
本発明化合物はまた望ましからぬ心臓血管系への副作用
の度合いが低い。本新規化合物の薬理活性および活性持
続時間はフェニルエタノルアミン鎖中のベンジル由来炭
素原子での立体化学的配置および窒素での置換基中の炭
素原子の立体配置に強く左右される。従って最適な薬理
効果はベンジル位でのＲ−配置でのみ得られ、そして持
続時間は窒素での置換基である基に関してＳ−配置で最
適である。
本発明による好ましい化合物はＲ１とＲ２が０ＣＨ２−
０−または−〇−ＣＦ２−０−鎖を構成し、Ｒ３がＨま
たはＣＨ３であり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６が０ＣＨ
ｓである化合物である。
本発明による特に好ましい化合物は１−〔（４−ヒドロ
キシ）−３−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−フェニ
ル）　−２−（（１−メチル−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−エチル）−アミノコエタノールの
ラセミ形（Ｒ，Ｓ十Ｓ、ＲおよびＲ，Ｒ＋　Ｓ、Ｓ）で
ある。
本発明による特に好ましい化合物は１−（Ｒ）−（４−
ヒドロキシ）−３−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）フ
ェニル）　−２−（（１−（Ｓ）−メチル−２’−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−エチル）−アミノ
コエタノール異性体である。
式（Ｘ）の化合物は式（Ｖ） を有する４−ベンジルオキシ−３−二トロースチレンオ
キサイドを式（ＶＩ） （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ２は前記定義のとおりであ
りそしてＲ１は水素または である）を有する化合物と反応させて式（■）（式中Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである）を有す
る化合物となし、次にこの式（ＩＩ）を有する化合物を
ｐｔｏ、または炭素上のＰｄおよび水素と共に下記式 （式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１およびＲ３は前記定義のとおり
である）を有する化合物となし、次りここの式（■）を
有する化合物を水素添加して直接【こ力）または式（■
） （式中Ｒ５は前記定義のとおりである）を有する化合物
と反応させて式（Ｘ）（式中Ｒ５はＨでありそしてＲ，
、Ｒ２、Ｒ８およびＲ６は前記定義のとおりである）を
有する化合物を純粋な異性体としてまたはありうる立体
異性体の種々の量の混合物として得ることにより、以下
に記載されるようにして製造される。
を有する化合物を経て式（Ｈ） 船釣製法 ■ ■ （Ｒ５＝ｌ１） 方法Ａ この方法は純粋な立体異性体およびベンジル位での配置
のみが異なるエピマーの製造に用いられる（Ｒ１、Ｒ２
およびＲ６は前記定義のとおりである）。
方法Ｂ この方法はラセミ化合物およびラセミ化合物の混合物の
製造に用いられる（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ６は前記
定義のとおりである）。
ラセミ化合物 土 ラセミ化合物 （Ｒ３−Ｈ） 出発化合物の製造 アミン■ 方法Ｃ 純粋なエナンチオマーの製造 適当に置換されたｌ−フェニル−２−プロパノンをＲ−
またはＳ−メチル−ベンジル−アミンと反応させ続いて
イミンをう不−ニッケルで還元してそれぞれ純粋なＲ，
Ｒ−またはｓ、ｓ−アミンを得た。
Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。
方法Ｄ ラセミアミン■の製造 適当に置換されたベンズアルデヒドをニトロアルカンと
反応させ、続いて還元してアミンどなす。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。
Ｒ，Ｒ−またはＳ、Ｓ−異性体 エポキサイド ラセミ４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレンオキサ
イドはＫａｉｓｅｏ等によるＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
。
１７．４９　（１９７４）記載の方法により製造される
。
実施例 実施例１（方法Ａによる製造） １−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシベンジ
ルアミノ）フェニル）−２−（１−（Ｓ）メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルアミノ）
−エタノール（Ｘ）１−（４−ベンジルオキシ−３−二
トロフェニル）−２−（Ｎ−メチルベンジル−１−メチ
ル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル））エチ
ルアミノ−エタノール（■）　（Ｒ，Ｓ、Ｓ−およびＳ
、Ｓ、Ｓ−異性体 ２３．９ｇ（８８ミリモル）の４−ベンジルオキシ３−
ニトロ−スチレンオキサイド（Ｖ）および２４．９ｇ（
８８ミリモル）の（Ｓ、Ｓ）　−Ｎ　−１−フエネチル
ー１−　（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−プロパンアミン（ＶＩ）を窒素の下１５０°Ｃで１
５時間撹拌した。粗製物を酢酸エチル中に溶解し、濃塩
酸を加えそして溶媒を蒸発させて粗製塩酸塩を固形物と
して得た。酢酸エチルから再結晶させると、Ｓ、Ｓ、Ｓ
−およびＲ，Ｓ、Ｓ−異性体（８５／１５）　１７．３
９が得られた。母液を濃縮すると粗製のＲ，Ｓ、Ｓ−お
よびＳ、Ｓ、Ｓ−異性体（７０／３０）　２９ｇが得ら
れた。濃縮した母液をフラッシュクロマトグラフィーす
ると（シリカ；石油エーテル／酢酸エチル（２，５／１
））前記７０／３０異性体混合物２１．３ｇが得られた
。それぞれ純粋なＲ，Ｓ、Ｓ−およびＳ、Ｓ、Ｓ−異性
体はフラッシュクロマトグラフィーの反復によるかまた
はＭｅＣＮ／シリカでのクロマトグラフィーにより得ら
れた。
ＮＭＲ、（Ｒ，Ｓ、Ｓ異性体、ＣＤＣａ３）ニア、８５
（ｄ　、　ＬＨ）、７．５４−６．３３（ｍ、　１５Ｈ
）、５５−８７（，２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４
．５８（ｄｄ、ＩＨ）、４．０８（ｑ、１８）、３．０
６２−５４（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｄｄ、ＩＨ）、１
．５０（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、ＩＨ） （Ｓ、Ｓ、Ｓ−異性体）ニ ア、７９（ｄ　、　ＩＨ）、７．４７−６．２８（ｍ、
１５Ｈ）、５．８９（ｄｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２
Ｈ）、４．４０（ａａ、ｉＨ）、４．０８（Ｑ、ｌ］（
）、３．１８（ｍ、ＩＨ）、２Ｊ４−２．３９（ｍ、４
Ｈ）、１．４４（ａ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ） 上記に従ってＲ，Ｒ，Ｒ−およびＳ、Ｒ，Ｉ？−異性体
を製造した。
１−（４−ベンジルオキシ−３−アミノフェニル）−２
−（Ｎ−メチルベンジル−１−メチル−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル））エチルアミノ−エタノー
ル（■’）　（Ｒ，Ｓ、Ｓ−およびＳ、Ｓ、Ｓ−異性体
） 相当するニトロ化合物（Ｒ，Ｓ、Ｓ／Ｓ、Ｓ、Ｓ比７０
／３０）　ＩＯ，８ｇ（２０ミリモル）をメタノール２
５０ｍ１２中に溶解させた。５ｎＣ（Ａｘ　・２　Ｈ２
Ｏ２３ｇ（１００ミリモル）を加えこの溶液を６０°Ｃ
に加熱した。ＮａＢＨ。
４００ｍｇを５０分間かかって少しずつ加えた。６０°
Ｃでさらに４０分間撹拌後この溶液を１５０ｍｇまで濃
縮し次に０．５Ｎ水性ＮａＯＨ３５０ｍｆｆ絖いてジエ
チルエーテル２００ｍｆｆを加えた。水相をさらにジエ
チルエーテルで抽出し、乾燥しそして蒸発させると油状
の生成物７．９ｇが得られた。クロマトグラフィー（ｈ
ｌｅｃＮ／シリカ）すると純粋なＲ，Ｓ、Ｓ−異性体４
．５ｇおよびＳ、Ｓ、Ｓ−異性体１．５ｇが得られた。
ＮＭＲ，（Ｒ，Ｓ、Ｓ異性体、ＣＤＣｌ２３）　　；７
．４６−６．３３（ｍ、　１６Ｈ）、５．８７（ａ、２
Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｍ）、４．５４（ａｄ、　ＩＨ
）、４．０８（ｑ、　ＩＨ）、３．０５−２．０２（ｍ
、５Ｈ）、１．５０（ａ、３ｎ）、０．９７（ｄ、３Ｈ
）（Ｓ、Ｓ、Ｓ−異性体）ニ ア、４３−６．２５（ｍ、　１６）１）、５．８５（ｄ
、２）］）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、
ＩＨ）、４．０８（ｑ、　ＩＨ）、３３−１１（、ＩＨ
）、２．８１２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ａ、３
Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）Ｒ，Ｓ、Ｓ−異性体のモノ
塩酸塩はアセチルクロライド０．５８ｍ１２をメタノー
ル（１８０ｍｇ）と反応させ続いて塩基（４，５ｇ）を
添加しそして蒸発させることにより製造された。ジエチ
ルエーテルで洗ったのち、４．３ｇのモノ塩酸塩が得ら
れた。上記に従ってＳ、Ｒ，Ｒ−およびＲ，Ｒ，Ｒ−異
性体が製造された。
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）
−２−［：（Ｓ）−１−メチル−２−（３，４メチレン
ジオキシフエニル）エチルアミノコエタノール（［） 塩酸塩としての前記化合物（Ｒ，Ｓ、Ｓ−異性体）４．
３ｇ（８ミリモル）をメタノール７ＳｍＱ中に溶解させ
た。ｌＯ％Ｐｄ／ＣＯ，３ｇを加え、この混合物を４０
ｐｓｉで５時間水素添加した。このメタノール溶液を濾
過して溶液を次の工程に使用した。
（…）のｓ、ｓ、５−１Ｒ，Ｒ，Ｒ−およびＳ、Ｒ，Ｒ
−異性体を同様な方法で製造した。
１−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルアミノ）フェニル）−２−［：（１（Ｓ）−メチ
ル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル
）アミノコエタノール（Ｘ） ｐ−アニスアルデヒド２ｍα（１６ミリモル）を先に得
られた（ｆｆ）のＲ，Ｓ、Ｓ−異性体のメタノール溶液
に加えた。３０分間還流後、ＰｔＯ２３０ｍｇを加えそ
してこの混合物を５０ｐｓｉで１．５時間水素添加した
。粗製物（純度９０％）の収量２，３ｇ。塩基をクロマ
トグラフィーシ（ｃｕｃｕｚ／シリカ）そしてＨ，ＳＯ
４／ＥｔＯＨを添加すると純粋な（ＩＶ）１．２ｇがそ
の硫酸塩として得られた。
ＮＭＲ（Ｒ，Ｓ−異性体、ＤＭＳＯ）　；７．３−６．
４０（ｍ、　ｌ０Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５
２（ｄ、ＩＨ）、Ｃ２３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、
３Ｈ）、３．０８（ｂｓ　、　ＩＨ）、２．８９２．４
４（ｍおよびＤＭＳＯ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）（Ｘ）
のＳ、５−１Ｓ、Ｒ−およびＲ，Ｒ−異性体も同様に製
造された。
ＮＭＲ（Ｓ、Ｓ−異性体）ニ ア、３１−６．４２（ｍ、　ｌ０Ｈ）、５．９８（ｓ、
２Ｈ）、４．５３（ｍ、　１）１）、４．２６（ｓ、２
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、ＩＨ）、２
，９０２．４５（ｍおよびＤＭＳＯ）、１．０２（ｄ、
３ｎ）実旅例２（方法Ｂによる製造） ■−（４−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルア
ミノ）フェニル−２−（１１−メチル−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）エチル）アミノコエタノー
ルのラセミ化合物（Ｒ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ−異性体）の製造 １−（４−ベンジルオキシ−３−二トロフェニル−２−
（（１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル））エチル）−アミノ−エタノール（■）　（Ｒ，
Ｒ−１Ｒ，５−１Ｓ、Ｓ−およびＳ、Ｒ−異性体の種々
の混合物） １．４ｇ（５ミリモル）の（Ｒ／Ｓ）　−４−ベンジル
オキシ−３−二トロスチレンオキサイドおよびＬｌｇ（
６ミリモル）の（Ｒ／Ｓ）　−１−（３，４メヂレンジ
オキシフエニル）−２−アミノプロパン（ＶＴ）をメタ
ノール１０ｍＱ中で２０時間還流させた。メタノールを
蒸発させたのち、粗製異性体混合物をジエチルエーテル
中に溶解させそしてＲ，ＳおよびＳ、Ｒ−異性体を結晶
化させるとラセミ化合物０．４ｇが得られた（Ｒ，Ｒお
よびＳ、Ｓ−異性体は除去された）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）　； ７．８（ｄ、ＩＨ）、７．５−６．５（ｍ、　ｌ０Ｈ）
、５．９（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ　、　２Ｈ）、４．
６（ｄｄ、ＩＨ）、３．０−２．５（ｍ、５Ｈ）、１．
２（ｄ。
３Ｈ） このラセミ化合物を水素添加（ＥｔＯＨ中Ｐｄ／　Ｃ）
して相当するアミノフェノール（１０を得た。次にこの
ものを前記したようにしてｐ−アニスアルデヒドと反応
させて前記化合物（Ｘ）のラセミ化合物（Ｒ，Ｓ−十Ｓ
、Ｒ−異性体）を得た。Ｒ，Ｒ−十Ｓ、Ｓ−異性体混合
物は先に除去された（■）の異性体混合物から製造され
た。
式（Ｘ）を有する化合物の一般的製法 相当するニトロ化合物（■）の塩酸塩をエタノール中に
溶解さぜた。１０％Ｐｄ／Ｃを加えそして室温および５
０ｐｓ　ｉで４〜２０時間水素添加した。
触媒を枦去しそしてベンズアルデヒドまたは。
メトキシベンズアルデヒドを加えた。１時間還流後ｐｔ
ｏ、を加え、１気圧で５〜２４時間または５０ｐｓ　ｉ
で４５分間水素添加した。粗製塩酸塩をエーテルで洗い
、塩基を酢酸エチル中にとりそしてシリカゲルカラム上
でクロロホルム／メタノール（１０／２）を溶離剤とし
てクロマトグラフィーすることにより精製した。次に純
粋な塩基を塩酸塩または硫酸塩に変換した。
実施例　３ ｌ−（４−ヒドロキシ−３−ベンジルアミノ−フェニル
）−２−（１−メヂルー２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−エチルアミン）エタノール（Ｘ） （Ｒ，Ｓ十Ｓ、Ｒ十Ｒ，Ｒ＋ｓ、ｓ混合物）２．４ｇの
ニトロ化合物■、０．７ｇのＰｄ／Ｃ，１，１ｇのベン
ズアルデヒドおよび４０ｍｇのＰＬＯ２から１．２ｇの
塩酸塩が得られた。
ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−Ｄ６、溶媒および標準として
）ｄニア、４−６．４（ｍ、　ＩＬＨ）、６．旧（ｓ　
、　２Ｈ）、５．９０（ｄ、　１）Ｉ）、５．３５（ｂ
ｓ　、　ＩＨ）、４．７２（ｍ、　ＬＨ）、４−３５（
ｓ　、　２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１−２．
９（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｄ、３ｎ）実施例　４ ｌ−（４−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシベンジルアミ
ノ−フェニル）−２−（１−メチル−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−エチルアミノ）−エタノール（Ｘ
） （Ｒ，Ｓ＋　Ｓ、Ｓ混合物） ５．２ｇのニトロ化合物■、０．５ｇのＰｄ／Ｃ，３，
０ｇのｐ−メトキシベンズアルデヒドおよび５０１１１
ｇのｐｔｏ２から１．０ｇの生成物が塩酸塩として得ら
れＩこ。
ＮＭＲ：（前記と同じ）　ｄニア、２８（ｄ、２Ｈ）、
７．０６．５（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｍ、１）１）、４
．２２（２Ｈ）、３．７４（９Ｈ）、３．７−２．８（
ｍ）、１．２（ｄ、３Ｈ）実施例　５ ｌ−（４−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシベンジルアミ
ノ−フェニル）−２−（１，１−ジメチル−２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−エチルアミノ）−エ
タノール（Ｘ） （Ｒ／Ｓラセミ化合物） ５．０ｇのニトロ化合物■、０．３９のＰｄ／Ｃ，４，
９ｍ（２のｐ−メトキシベンズアルデヒドおよび３０ｍ
ｇのｐｔｏ、から３．１ｇの生成物が塩酸塩として得ら
れＩこ　。
ＮＭＲ：（前記と同じ）ｄ　；７．３（ｄ、２Ｈ）、６
．９−６．４（ｍ、８Ｈ）、６．０（Ｓ、２Ｈ）、５．
９３（ｍ、　ＩＨ）、５．２４（ｂｓ　、　ＩＨ）、４
．７３（ｂｄ、ＩＨ）、４．２５（ｓ　、　２Ｈ）、３
．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８９
（ｂｍおよびｓ　、　５Ｈ）、Ｉ　、　１９（ｓ　、　
３Ｈ）実施例　６ ｌ−（４−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシベンジルアミ
ノ−フェニル）−２−（１−メチル−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−エチルアミノ）−エタノール（Ｘ） （Ｒ，Ｓ＋　Ｓ、Ｓ混合物） ７．７ｇのニトロ化合物■、０．３ｇのＰａ／ｃ、　６
．５９のｐ−メトキシベンズアルデヒドおよび３０ｍｇ
のｐｔｏ２から０．６ｇの生成物が硫酸塩として得られ
ｊこ。
ＮＭＲ：（前記と同じ’）　ｄ　；７．２８（ｄ、２Ｈ
）、７．１４−６．３６（ｍ、　ＩＩＨ）、５．１２（
ｂｓ　、　ＩＨ）、４４−５２（、ＩＨ）、４．２２（
ｓ、２Ｈ）、３．７２（２ａ、６ｏ）、３．４−２．５
（ｍ、ＤＭＳＯを含む）、１．０（ｄ、３Ｈ） 実施例　７ ｌ−（４−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシベンジルアミ
ノ−フェニル）　−２−（１−メチル−２−フェニル−
エチルアミノ）−エタノール（Ｘ） ２．５ｇのニトロ化合物（■）から２６０ｍ９の生成物
が硫酸塩として得られた。
ＮＭＲ：（前記と同じ）　ｄ　：　７．４−６．４（ｍ
、　１２Ｈ）、５．１５（ｓ、ＩＨ）、４．５９（ｂｓ
、　ＬＨ）、４．２２（ｓ　、　２Ｈ）、３．７０（ｓ
、３Ｈ）、３．２−２．５（ｍ、ＤＭＳＯを含む）、１
．０（ｄｄ、３Ｈ）０ＣＨ２０ ０ＣＨ２０ ０Ｃ：Ｈ２Ｏ ０ＣＨ３−０ＣＨ３ ＣＨ２０ ０ＣＨ，−Ｈ ＨＨ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ Ｒ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ（ラセミ化合物） Ｒ，Ｒ＋Ｓ、Ｓ　（ラセミ化合物） Ｒ，Ｓ＋　Ｓ、Ｒ＋　Ｒ，Ｒ＋Ｓ、Ｓ混合物Ｒ，Ｓ十Ｓ
、Ｓ混合物 Ｒ／Ｓ（ラセミ化合物） Ｒ，Ｓ十Ｓ、Ｓ混合物 Ｒ，Ｓ＋　Ｓ、Ｓ混合物 以下に第２表に列記される化合物の詳細な製造例を示す
。
化合物５８ Ｎ−１−（Ｓ）−７エネチルー１−フェニル−２−（Ｓ
）−プロパンアミン １３．４ｇ（０，１モル）のフェニルアセトンおよび１
０．９ｇの（Ｓ）−フェネチルアミンをディーン・スタ
ーク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）装置中、ベンゼン２００
ｍＱ。
中で３時間還流させた。溶媒を蒸発させたのち残留物を
エタノールに溶解させた。ラネーニッケルを加え５Ｑｐ
ｓ　ｉで一夜水素添加した。塩酸塩をアセトンまたはエ
タノールから再結晶することにより生成物を精製した。
収量８．１ｇ（塩基として）。
ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２３、標準物質としてＴＭＳ）　
ｄ　、　７，３３７．０６（ｍ、　ｌ０Ｈ）、３．９２
（１，ＩＨ）、２．８７（ｄｄ、１１（）、２．７５（
六重線、ＩＨ）　、２．４８（ｄｄ、ＩＨ）、１．２９
（ｃｌ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ） 化合物５３ Ｎ−１−（Ｓ）−７エネチルー１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（Ｓ）−プロパンアミン前記と同様にして
製造。１６．４ｇのケトン体およびｌｏ、９ｇの（Ｓ）
−１−フェネチルアミンから１２．５ｇの生成物がシリ
カカラムでのクロマトグラフ　イ（ＣＨＣＩ２３／メタ
ノール、ｌＯ／２）後に得られた。
化合物５Ｉ Ｎ−１（Ｓ）−７エネチルー１−　（１，３−ベンゾジ
オキソール−４−イル）−２（Ｓ）−プロパンアミンお
よび相当するＲ、Ｒ−異性体が同様にして（１，３−メ
チレンジオキシ）フェニル−アセトンから得られた。
化合物５５ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２メチル
−２−（Ｒ／Ｓ）−アミノプロパン６８４ｇ（７，７モ
ル）の２−二トロプロパン中のピペロナール３６０ｇ（
２，４モル）の溶液をメタノール（３６０ｍｎ）中の新
たに調製されたナトリウムメトキサイド２．４モル中に
１５°Ｃで加えた。室温で一夜撹拌後、５Ｎ硫酸４８０
ｍＱを加えた。次にこの反応混合物を水中に注入した。
有機相を亜硫酸ナトリウムで処理しそしてトルエン／ヘ
キサンから再結晶した。収量２４７ｇ。
ベンゼン中の２４７ｇの溶液にベンゼン２５０ｍ（２中
のチオニルクロライド１４１ｇを加えた。４時間還流さ
せたのち溶媒および過剰のチオニルクロライドを蒸発さ
せて油状の残留物を得、これをイソプロピルアルコール
から再結晶した。収量１４０ｇ。
この化合物２６ｇ（０，１モル）をジオキサン２００ｍ
Ｑ中に溶解させた。０．３９のＰｄ／Ｂａ５Ｏ，を添加
し続いて室温および１気圧で水素添加した。濾過および
蒸発させると油状の残留物が得られ、これをエタノール
（１５０ｍｆｆ）中に溶解させた。１ｇの１０％Ｐｄ／
　Ｃを加えた。５Ｑｐｓ　ｉで一夜水素添加し、濾過お
よび蒸発後に生成物が得られた。再結晶すると生成物１
１．５ｇが得られた。
ＮＭＲ：（塩酸塩、ＣＤＣｌ２３中、標準物質ＴＭＳ）
　ｄ　；８．４５（−ＮＨ１）、６．８−６．６（芳香
族性）、５．９（ＯＣＲ２０）、２．９（−ＣＨｒ−）
、１．４（−Ｃ１（３）化合物５６ １−（３，４−ジメトキシフェニル）　−２（Ｒ／Ｓ）
−アミノプロパン ２０ｇ（０，１２モル）の３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒドをニトロメタン１０（ｈ１２中に溶解させた。
ブチルアミン３ｍＱを加えた。ディーン・スターク装置
中２時間還流し続いて蒸発させると褐色油状物が得られ
た。イソプロピルアルコールから再結晶すると１６．６
ｇが得られた。
乾燥エーテルＩＱ中の水素化アルミニウムリチウム８ｇ
中に１６．４ｇ（０，０７モル）のニトロスチレンを滴
下した。−夜撹拌を継続した。後処理後に帯黄色油状物
が得られた。エーテル／エタノール溶液から硫酸塩を調
製した。収量１０．４＋？（硫酸塩）。
化合物５４ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２（Ｒ／
　Ｓ）−アミノプロパン Ｂｅｎｇ　Ｔ　Ｗｏ等のＪ　Ｍａｄ　Ｃｈｅｍ　１３２
６　（１９７０）記載の方法に従い製造した。
化合物Ｓ７ 同様にしてｌ−フェニル−２−（Ｒ／Ｓ）−アミノプロ
パンを製造した。
以下に第３表に列挙される化合物の詳細な製造例を示す
。
式（■）（Ｒ１−Ｈ）を有する化合物の一般的製造操作 ４−ベンジルオキシ−３−二トロスチレンオキサイドを
メタノール中適当なアミンと一夜またはそれ以上還流さ
せた。生成物はクロロホルムを溶離剤としてシリカカラ
ムでクロマトグラフィーすることにより精製した。
１−（４−ベンジルオキシ−３−二トロフェニル）−２
−（１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−エチルアミノ）−エタノール（Ｒ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ
ラセミ化合物およびＲ，Ｒ＋　Ｓ、Ｓラセミ化合物） 前記実施例２に記載されると同様にして製造。
化合物ｌ９ ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２
−（１−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチルアミノ）−エタノール（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ、　Ｓ
、ＳおよびＳ、Ｒ異性体混合物）４．３ｇのアミン体お
よび５．４ｇのエポキサイドから５．２ｇの生成物が油
状物として得られた。
式（■）（Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）を有する化合物
の一般的製造操作 アミン■を乾燥窒素気流の下４−ベンジルオキシー３−
ニトロスチレンオキサイドと１５０°Ｃで一夜加熱した
。粗製物をシリカゲルカラム上クロロホルムを溶離剤と
してクロマトグラフィーすることにより精製した。
化合物ｌ５ ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−二トロフェニル）−２
−（Ｎ−メチルベニ／ジル−Ｎ−（１メトキシフエニル
）−２−プロピル−アミノ）エタノール（Ｒ，Ｓ、Ｓ十
Ｓ、Ｓ、Ｓ異性体混合物）式（ＶＤを有するアミン５．
１ｇおよびエボキサイド５．４ｇから７．７ｇの油状物
が得られた。
ＮＭＲ：　　（ＣＤＣ１２，、標準物質としてＴＭＳ）
　ｄ　、　７．８６−６．７１（ｍ、　１２Ｈ）、５．
２５（ｓ　、　ＬＨ）、５．２３（ｓ、ＩＨ）、４．５
８（ｍ、’／２Ｈ）、４．３７（ｍ、’／ｚＨ）　、４
．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５８）　、３
．７５（ｓ、１．５Ｈ）　、３．７８　（ｍ、’へＨ）
、３．２５−２．４０（ｍ）、２．１５（ｍ）、１６（
ｄｄ、３Ｈ）　、１．０（ｄｄ。
３Ｈ） 化合物ｌ６ ｌ−（４−ベンシルオキシ−３−ニトロフェニル）−２
−（Ｎ−メチルベンジル−Ｎ−１−フェニル−２−プロ
ピル−アミノ）−エタノール 式（ＶＴ）を有するアミン４．８ｇおよびエポキサイド
５．４ｇから２．５ｇの油状生成物が得られた。
化合物１１０ １−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２
−（１，１−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−エチルアミノ）−エタノール（ラセミ化
合物） ４．８ｇのアミン■および５．４ｇのエポキサイドから
７．４ｇの生成物が得られた。
ＮＭＲ：　（ＣＤＯｆｆ３、標準物質とし一’（ＴＭＳ
）　ｄ　；７．８５（ｄ、ＩＨ）、７．５２−６．５２
（ｍ、Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ。
２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、ＩＨ）、２．９１（ｄａ、ｉ
ｎ）、２．５８（ｓ　、　２Ｈ）、２．５６（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、１．０４（２８，６Ｈ）化合物Ｉｆ、Ｉ２、■３
および工４ ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−二トロフェニル）−２
−（１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−エチルアミノ）−エタノール Ｒ，Ｒ，Ｒ−１Ｒ，Ｓ、５−１Ｓ、Ｓ、Ｓ−およびＳ、
Ｒ，Ｒ−異性体は前記実施例１に記載されるようにして
製造され　Ｉこ　。
下記第４表記載の化合物の製造も前記実施例１の記載に
従い実施された。
第　　４ 表 −ＯＣＨ，０− 一０ＣＨ２０− −ＯＣＨ２０− −ＯＣＨ２０− ＣＩ（ＣＨ３）Ｐｈ Ｒ，Ｒ，Ｒ ３，Ｒ，Ｒ Ｒ，Ｓ、Ｓ Ｓ、Ｓ、Ｓ 下記実施例により、 本発明化合物の医薬組成 物中にべの配合について説明する。
実施例Ｐ１．吸入用エ ロゾル 実施例１または２記載の化合物 ソルビタントリオレエート フリゲン（Ｆｒｉｇｅｎ）■１１／１２／１１４０．７
５９ ０．２ｈ 加えて　１００．０ｇとなす 実施例Ｐ２．錠剤 １錠当り下記成分を含有する。
実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　　　６．０
ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　７
８．０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　
　　１２５．０ｍｇポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　　
　　　　　　　　　　　　７．０ｍｇ微品質セルロース
　　　　　　　　　　　　　１３．０ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　１．６ｍ９実施例ｐ
３．坐薬 生薬１個当り以下の成分を含有する。
実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　　　６．０
ｍｐアスコルビルパルミテート　　　　　　　　　　１
．０ｍ９坐薬基剤（イムハウゼン（１ｍｈａｕｓｅｎ］
（）加えて２．０００．０＋ＩＩｌ？となす実施例ｐ４
．シロップ 実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　　　０．０
６０ｇ液状グルコース　　　　　　　　　　　　　　　
３０．０　９スクロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０．０　９アスコルビン酸　　　　　　　　　
　　　　　　０．ｌ。
ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０
１　ｙエデト酸ジナトリウム オレンジエツセンス 検定ずみ着色料 精製水 実施例Ｐ５．吸入溶液 実施例１記載の化合物 ピロ亜硫酸ナトリウム エデト酸ジナトリウム 塩化す１−リウム 精製水 実施例Ｐ６．直腸投与用溶液 実施例１記載の化合物 ピロ亜硫酸ナトリウム エデト酸ジナトリウム 滅菌水 実施例Ｐ７．舌下錠 実施例１記載の化合物 ラクトース スクロース アカシア 加えて 加えて （直腸パイ 加えて ０．０１　ｇ ０　、０２５ｇ ０．０１５ｇ １００．０蛯となす ０．７５　ｇ ０．１０　ｇ ０．１０　ｇ ０．８５９ １００、ｏｍｆｆとなす アル） ６．０ｍｇ １．５ｍｇ ０　、３ｍｇ ３．０ｍＱとなす ３．０ｍｇ ８３．０ｍｇ ８７．０ｍｇ １０．０ｍｇ クルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
゜０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　１．Ｏｍｇ実施例Ｐ８．滴剤 実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　　　０．６
０　ｙアスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　
１．００　ｇピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　０．１０　ｇエデト酸ジナトリウム　　　　　
　　　　　　　０．１０　ｇ液状グルコース　　　　　
　　　　　　　　　　５０．００　ｇ無水アルコール　
　　　　　　　　　　　　　１０．００　ｇ精製水　　
　　　　　　　　　　　　加えて　ｌｏｏ、０ｍｆｆと
なす実施例Ｐ９ 立体配置Ｒ，Ｓを有する実施例１記載の化合物を微粉化
して吸入療法に適する粒径となす。この物質を粉末吸入
器（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）ｅ中に充填する。
活性物質の代表的な一日量は広範囲に変動しそして例え
ば各患者の個々の要求、投与経路およびその疾患のよう
な種々の因子の如何によろう。一般に、経口および非経
口量は一日当り活性物質０．５〜１５ｍｇであろう。活
性物質はまた活性化合物をイブラトロピウムブロマイド
（ｌｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ）またはブ
デソニド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）と組み合せて含有す
る医薬製剤となすこともできる。
薬理学的評価 ■、生きたモルモットで調査した気管支拡張活性の持続
時間 Ａ、方法 意識のあるモルモットを調査に用いた。実施例１および
２の化合物、サルメチロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏ１）
およびテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）を吸入
によるかまたは気管点滴注入により投与し、次に動物に
異なる時間間隔でヒスタミンミスト挑戦を与えた。
ａ、吸入 モルモットをプラスチックボックスに入れそして試験化
合物を１５分間連続して流動噴霧化することにより投与
した。
ｂ、気管点滴注入 エフラン（Ｅｆ　ｒａｎｅ）の吸入により動物を軽く麻
酔した。試験化合物は細いカニユーレを用いて気管分岐
点に点滴注入した。対照動物には食塩水のみを点滴注入
した。
Ｃ１挑戦操作 前記した経路の一つにより投与後、動物を透明なプラス
チックのカゴに入れ、エーロゾル化ヒスタミンで挑戦し
た。ミストは３％グリセリン中０．５〜１．０Ｘ１０−
３モル／Ｑのヒスタミンを含有する溶液からネブライザ
ー中で発生させた。
この濃度で所定の呼吸困難が対照動物で２〜３分内に出
現した。この時期は観察、時にはまた「盲目試行」によ
り通常指示されるが、または負荷ゲージベルトを使用し
て記録された（０．Ａ、Ｔ、　０１ｓｓｏｎＸＡｃｔａ
　Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ　２６．４３８（１９７
１））。鎮痙剤を増量させると動物がこのヒスタミン痙
卑に抵抗する能力が薬量に応じて延長される。呼吸困難
が確立されるとすぐにモルモットをヒスタミン環境から
出す。何故なら同じ動物を３０分後のみならず薬物投与
３．６および９時間後にもヒスタミンに露さねばならな
いからである。
いくつかの実験においては、試験される薬物に抗ヒスタ
ミン作用がある可能性があるのでそれを排除するために
動物はヒスタミンの代りにメタコリンで挑戦した。
Ｂ、結果 β−受容体アゴニストであるサルメチロールおよびテル
ブタリンはいずれも吸入療法で使用されており、それゆ
え本発明による新規β−アゴニストがそれらの気管支拡
張作用の持続に関して評価される調査において標準物質
として選択された。
一般に実施例１および２の新規化合物の初期効力はテル
ブタリンとほぼ同じであるがしかしサルメチロールより
約１０分の−低い。しかしながら同等の効力レベルから
計算した活性持続時間はテルブタリンと比較した場合、
本発明の新規化合物およびサルメチロールでは長い。サ
ルメチロールと比較して本新規化合物の作用持続時間は
さらに幾分か長いとさえ思われる。
第５表はラセミ混合物の形態またはその異性体の１種と
しての１−（４−ヒドロキシ）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジル−アミノ）フェニル−２，−（１−メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）アミノ
）エタノールの活性を示す。
第　　５ 表 ０．５時間　　　６時間 （Ｒ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ）　：　１　ｘｌＯ−８７６（Ｒ，Ｓ
＋Ｓ、Ｓ）　：　Ｉ　Ｘｌ０−８６　　　　　５（Ｒ，
Ｒ＋Ｓ、Ｒ）　：　ｌ　Ｘｌ０−’　　　　　　　　７
　　　　　３（Ｒ，Ｒ）：　　　　５Ｘ１０−’　　　
　　　　　７　　　　　３（Ｒ，ｓ）：　　　　５Ｘｌ
Ｏ−９６５テルブタリン（標準物質）ＩＸＩＯ−’　　
　　７　　　　　２食塩水（対照）　　　　　　　　　
　　＜２　　　　　＜２点滴注入された量は試験化合物
の投与３０分後のヒスタミン挑戦に対しておよそ等しい
保護を与える（６〜７分）。試験化合物の点滴注入６時
間後の保護の度合いが気管支痙畢鎮痙作用の持続期間を
示す。
■、麻酔されたモルモットにおける気管支痙彎鎮痙作用
および心臓刺激作用の調査 この調査の目的は本発明によるβ−受容体アゴニストを
静脈注射または吸入後に麻酔モルモットの呼吸痙牽を阻
止する能力に関してサルメチロールおよびテルブタリン
と比較することであった。さらに、６搏度数に及ぼす試
験化合物の影響も評価した。
Ａ、方法 ａ、静脈投与 雌雄のモルモットをこの調査に用いた。麻酔は静脈から
のベンドパルビタール投与により行われた。気管にカニ
ユーレ挿入し、そして一定の呼吸量により動物を人工的
にガス変換させた。
気管内圧（ＩＴＰ）を圧力変換器で測定した。呼吸痙翠
を示すものである、基準圧レベルをこえるＩＴＰ増大は
７分毎に２０秒間頚静脈に注入され、４〜５　ｋＰａ範
囲のピークＩＴＰを生ずる量のヒスタミンにより惹起さ
れた。用いられた薬物の心臓血管作用を追跡するには、
圧力変換器を介して頚動脈から血圧を記録した。６搏度
数を示すものである脈波により６搏度数を記録するタコ
グラフを作動させた。
試験化合物はヒスタミン注入３分前に注射し、そして気
管内圧力（ＩＴＰ）の低下％を気管支痙摩鎮痙作用の尺
度とした。６搏度数に及ぼす影響は累積注射後に評価し
た。前の注射が６搏度数に安定した状態を生成したのち
に新たな注射を与えた。
ｂ、吸入による投与 試験化合物を噴霧し、生成したミストを呼吸器械および
気管カニユーレを通して動物に与えた。試験化合物の各
濃度につき１５分間吸入を行った。６搏度数に及ぼす気
管支拡張作用はＩＴＰ減少％として計算した。６搏度数
に及ぼす作用は噴霧された溶液の濃度が累積増加した後
に測定した。作用の測定は安定した状態で行われ、３種
の異なる濃度が用いられた。
Ｂ、結果 ａ、呼吸作用 用いられた３種のβ−受容体アゴニスト、すなわち本発
明の実施例２による化合物、サルメチロールおよびテル
ブタリンはすべて注射後ならびに吸入後に、ヒスタミン
により惹起される気管支痙拳を薬量に応じて阻害した。
サルメチロールは最も活性が高くて、注射の場合で他の
二種の薬物の少くとも１０倍効力が高く、また吸入の場
合で約５倍高かった。サルメチロールの５　Ｘ　ｔｏ−
”モル／ｋｇ、本発明の実施例２の化合物の５　Ｘ　１
０−’モル／ｋｇまたはテルブタリンのｌ×ｉｏ−’モ
ル／ｋｇがＩＴＰを約５０％減少させる。
ｂ、６搏度数に及ぼす作用 ６搏度数に及ぼす作用は薬量依存性でありそして血圧変
化の結果としてよりむしろ主に試験化合物の直接の活性
によると思われる。静脈注射後のみならず吸入後でも６
搏度数に及ぼす薬量関連影響を例証することが可能であ
った。注射の場合、サルメチロールおよびテルブタリン
は６搏度数を本発明化合物よりも増大させ、そして１・
ｌｏ−７モル／に９量のサルメチロールおよびテルブタ
リンは６搏度数を毎分約３０拍増大させる。本発明化合
物で同じ６搏度数増大を達成するには、少くとも１０倍
高い量を投与せねばならなかった。５・１Ｏ−６モル／
Ｑのサルメチロールを吸入させると６搏度数を毎分１５
拍増加させた。同じ６搏度数増大は本発明化合物では５
・１０−’モル／Ｑで生じ、一方テルブタリンの作用は
中間にある。
呼吸系に及ぼす作用と心臓との関係は薬物を注射した場
合は実施例２の化合物とサルメチロールで同じである。
しかしながら、この関係は吸入後では同じではない。こ
の場合、実施例２の化合物はサルメチロールに比較して
６搏度数に及ぼす作用が低い。
結論 このように本発明による化合物は例えばテルブタリンよ
りも長時間活性である。さらに、サルメチロールよりも
６搏度数に及ぼす作用が少ない。
現在知られている本発明の最良の実施法は化合物１−（
Ｒ）−（４−ヒドロキシ）−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルアミノ）フェニル−２（（１−メチル−１（Ｓ）−３
，４−（メチレンジオキシフェニル）−エチル）アミノ
〕エタノルを用いることである。
特許出願人　　アクチエポラゲット・ドラコ外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） を有する化合物およびその医薬上受容されうる塩、ここ
    で上式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なっておりそして
    それぞれＨ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または
    ハロゲンであるか、またはＲ＿１とＲ＿２が一緒になっ
    て−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ＿２−Ｏ−鎖
    を構成し、Ｒ＿３はＨまたはＣＨ＿３であり、 Ｒ＿５はＨまたは−ＣＯＲ＿７であり、 Ｒ＿６はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または
    ハロゲンであり、 Ｒ＿７は１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
    状アルキル基、アリール基、−ＮＨＣＨ＿３または−Ｎ
    （ＣＨ＿３）＿２であるものとする。 ２）Ｒ＿６がハロゲンである場合はふっ素、塩素または
    臭素を表わし、そしてＲ＿７がアリールである場合は３
    〜８個好ましくは６個の炭素原子を有する基を表わす請
    求項１記載の化合物。 ３）実質的に純粋な光学異性体の形態をした請求項１記
    載の化合物。 ４）Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ
    −鎖を構成し、Ｒ＿３がＨであり、Ｒ＿５がＨでありそ
    してＲ＿６がＯＣＨ＿３である請求項１記載の化合物。 ５）１−（４−ヒドロキシ）−３−（ｐ−メトキシベン
    ジルアミノ）フエニル−２−〔（１−メチル−２−（３
    ，４−メチレンジオキシフェニル）−エチル）−アミノ
    〕エタノールまたはその医薬上受容されうる塩のＲ、Ｓ
    およびＳ、Ｓ異性体の混合物である請求項１記載の化合
    物。 ６）１−（４−ヒドロキシ）−３−（ｐ−メトキシベン
    ジルアミノ）フエニル−２−〔（１−メチル−２−（３
    ，４−メチレンジオキシフェニル）−エチル）−アミノ
    〕エタノールまたはその医薬上受容されうる塩のＲ、Ｓ
    およびＳＲ異性体のラセミ化合物である請求項１記載の
    化合物。 ７）異性体１−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ）−３−（ｐ
    −メトキシベンジルアミノ）フエニル−２−〔（１−メ
    チル−２−（Ｓ）−（３，４−メチレンジオキシフェニ
    ル）−エチル）−アミノ〕エタノールまたはその医薬上
    受容されうる塩である請求項１記載の化合物。 ８）請求項７記載の化合物の塩酸塩。 ９）請求項１記載の式（Ｘ）を有する化合物を製造する
    にあたり、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有する４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−スチレンオ
    キサイドを式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記請求項１に
    記載されるとおりでありそしてＲ＿４は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ である）を有する化合物と反応させて式（VII）▲数式
    、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記定義
    のとおりである）を有する化合物となし、次にこの式（
    VII）を有する化合物を水素および適当な触媒および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は前記請求項６に記載されるとおりである
    ）と反応させて水素添加後に式（Ｘ）の化合物を純粋な
    異性体、ラセミ化合物または異性体の混合物として得る
    ことからなる方 法。 １０）医薬上受容されうる担体と一緒に請求項１記載の
    化合物を含有する医薬製剤。 １１）より長期の気管支痙攣鎮痙作用を有する製剤の製
    造における請求項１記載の化合物の使用。 １２）請求項１記載の化合物の薬理学的に有効な量を気
    管支痙攣の治療を必要とする人物に投与することからな
    るかかる治療法。
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