JPS638936B2 - - Google Patents

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JPS638936B2
JPS638936B2 JP54043377A JP4337779A JPS638936B2 JP S638936 B2 JPS638936 B2 JP S638936B2 JP 54043377 A JP54043377 A JP 54043377A JP 4337779 A JP4337779 A JP 4337779A JP S638936 B2 JPS638936 B2 JP S638936B2
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JP
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dimethyl
methoxyphenyl
ethanol
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JP54043377A
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Agune Torusuten Oruson Otsutoo
Henrii Arufuonsu Peruson Nirusu
Ooke Suenson Reifu
Beruteiru Uarudetsuku Kaaru
Inguaa Reohorudo Uetsuterurin Cheru
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Draco AB
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Draco AB
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Publication date
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Publication of JPS638936B2 publication Critical patent/JPS638936B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は低下せしめられた心臓刺激活性および
低下せしめられた振顫原活性
（tremorogenicactivity）を示すが、種々の発生
因子による肺の可逆的な障害状態特に喘息状態の
治療に有効である新規な化合物、そのような化合
物の製造、それらを含有する薬学的組成物、およ
び治療のためのそのような化合物の使用に関す
る。 交感神経興奮性アミンは一般的に肺の可逆的障
害状態たとえば喘息の治療において気管支拡張剤
として使用される。しかしながら交感神経興奮性
アミンたとえばアドレナリンおよびイソプレナリ
ンは強く心臓を刺激するという望ましくない作用
を示す。その後に得られた気管支鎮痙剤たとえば
テルブタリンは気管支に選択的である。そのこと
はそれらの気管支拡張作用に比較してはるかに弱
い心臓刺激作用しか示さないことを意味する。し
かしながらそれらはまだしばしば振顫を引き起こ
すという望ましくない副作用を有し、それは当然
患者を非常に妨害する。β−刺激剤の振顫原作用
については「Clin.Sci.」第33巻第53〜65頁（1967
年）および「J.Physiol.」第207巻第429〜448頁
（1970年）に論議されている。 従つて特に経口投与した場合に著しい気管支拡
張作用を有するのに反して、低い心臓刺激作用お
よび低い振顫原作用を示す気管支鎮痙剤に対する
必要がある。 本発明により顕著な気管支拡張活性を有するの
に反して、弱い心臓刺激作用および弱い振顫原作
用を示す新規な化合物が提供される。本発明はま
たそれらの化合物の製造法、それらの化合物を活
性成分として含有する薬学的製剤および治療のた
めのそれらの化合物の使用、特に人を含めて哺乳
動物の気管支を拡張せしめるための使用に関す
る。本発明の化合物はまたα−受容体遮断作用を
有することが証明されており、従つて本発明はま
た人を含めて哺乳動物においてα−受容体遮断剤
としてのそれらの使用に関する。α−アドレノセ
プター遮断作用およびβ−アドレノセプター刺激
作用を兼ね備えた薬剤は特定の疾患たとえば喘息
を治療するのに有益である〔「Br.J.Pharma.」第
65巻第155〜159頁（1979年）および
「Pharmacology」第15巻第469〜477頁（1977年）
参照〕。さらにもう一つの本発明の特徴は人の子
宮を弛緩せしめるためにそれらの化合物を使用す
ることである。 本発明は式 〔ただし式中、R1は水素、２〜５個の炭素原子
を含む脂肪族アシル基および式 （ただし式中、R3は水素およびメチルからなる
群中より選ばれる）を有する置換されていないか
または置換されたベンゾイルからなる群中より選
ばれる〕を有する新規な化合物およびその治療上
許容しうる塩に関する。 基R3はフエニル環の２、３および４位のいず
れに位置していてもよい。 基R1の具体例としては以下の基があげられる。 Ｈ、CH3CO−、CH3CH2CO−、
CH3CH2CH2CO−、HC（CH2）2CO−、CH3
（CH2）3CO−、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 本発明の化合物の具体例としては以下の化合物
があげられる。 本発明の好ましい化合物は である。 式を有する本発明の化合物は少なくとも１個
の不斉炭素原子を有するので、本発明にはすべて
可能な光学活性形およびそれらの化合物のラセミ
混合物が含まれる。ラセミ混合物は通常の方法に
よりたとえば光学活性の酸との塩を形成し、つい
で分別結晶を行なうことにより分割することがで
きる。 臨床上の実際においてそれらの化合物は通常薬
学的に許容しうる担体（それは固体状、半固体状
または液体状の希釈剤または摂取性カプセルであ
つてもよい）とともにもとの化合物の形でかまた
は場合によりその薬学的に許容しうる塩の形で活
性成分を含有する薬学的製剤の形態で経口的に
か、注射によるか、または吸入により投与され、
そしてそのような製剤は本発明のもう一つの面を
形成する。それらの化合物はまた担体物質を用い
ずに使用することができる。薬学的製剤の例とし
ては錠剤、点滴剤、吸入用のエーロゾルなどをあ
げることができる。通常活性物質は製剤の0.05〜
99重量％か、または0.1〜99重量％を構成し、た
とえば注射用製剤に対しては0.5〜20％、そして
経口投与のための製剤に対しては0.1〜50％を構
成する。 本発明による新規な化合物は生理学的に許容し
うる酸との塩の形で投与することができる。使用
することができる適当な酸はたとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、フマール酸、くえん酸、酒石酸、
マレイン酸またはこはく酸である。 さらに本発明により薬学的担体とともに少なく
とも１種の本発明による化合物を活性成分として
含有する薬学的組成物が提供される。そのような
組成物は経口投与、気管支への投与、直腸への投
与または非経口的投与のために考案することがで
きる。 遊離塩基の形でか、またはその薬学的に許容し
うる塩の形で本発明の化合物を含有する薬学的製
剤を経口的に適用するための薬量単位形態で製造
するために、活性成分を固体状の粉末担体たとえ
ば乳糖、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉（たとえばじやがいも澱粉、穀物の澱
粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン）、
セルロース誘導体またはゼラチンと混合すること
ができ、そしてまた潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウムまたはカーボワツ
クスまたは他のポリエチレングリコールワツクス
を含有することもでき、そして圧縮して錠剤また
は糖衣剤のための錠剤芯を製造することができ
る。糖衣剤を必要とする場合には上記の錠剤芯を
たとえばアラビアゴム、タルクおよび／または二
酸化チタンを含有することができる濃厚な糖溶液
でか、または別法としては容易に揮発しうる有機
溶媒または有機溶媒の混合物に溶解されたラツカ
ーで被覆することができる。これらの被膜に染料
を加えることができる。ゼラチンおよびたとえば
グリセロールからなる軟質ゼラチンカプセル（真
珠型の密封カプセル）または同様の密封カプセル
を製造するために、活性物質をカーボワツクスと
混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは
活性物質の顆粒を固体状の粉末担体たとえば乳
糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
澱粉（たとえばじやがいも澱粉、とうもろこし澱
粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導体ま
たはゼラチンとともに含有することができ、そし
てまたステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸を含有することもできる。直腸に適用するた
めの薬量単位は中性の脂肪基剤と混合された活性
物質からなる坐剤、またはカーボワツクスまたは
他のポリエチレングリコールワツクスと混合され
た活性物質を含む直腸用ゼラチンカプセルの形態
であつてもよい。それぞれの薬量単位は好ましく
は0.5〜50mgの活性成分を含有する。 経口的に適用するための液体状製剤はたとえば
活性物質を約0.1〜20重量％含有し、そしてまた
所望により補助剤たとえば安定剤、懸濁剤、分散
剤、調味料および／または甘味剤を含有するシロ
ツプ剤、懸濁物または乳液の形態であつてもよ
い。 直腸投与のための液体状製剤は活性物質を約
0.1〜２重量％含有し、そしてまた所望により安
定剤および／または緩衝性物質を含有する水性溶
液の形態であつてもよい。 注射により非経口的に適用するためには、担体
は滅菌された非経口的に許容しうる液体たとえば
発熱物質を含まない水またはポリビニルピロリド
ンの水性溶液であるか、または非経口的に許容し
うる油状物たとえば落花生油であつてもよく、ま
た場合により安定剤および／または緩衝性物質で
あつてもよい。溶液の薬量単位は有利にはそれぞ
れの薬量単位が好ましくは0.05〜５mgの活性成分
を含有するようにアンプルに封入することができ
る。 気管支に投与するためには組成物は噴霧溶液ま
たは噴霧懸濁物の形態であるのが有利である。そ
の溶液または懸濁物は有利には活性成分を0.1〜
10重量％含有する。 活性成分が投与される薬量は広範囲に変化させ
ることができ、そして種々の因子たとえば各各の
患者に特有の要求によるであろう。適当な経口的
投与量範囲は１日あたり0.5mgから10mgまでであ
る。 エーロゾルを用いて治療する際に適当な薬量単
位は0.05〜0.5mgの活性成分を含有することがで
きる。１種または２種のそのような薬量単位は
各々の治療において投与することができる。 活性成分を含有する薬学的組成物は、それらが
１個の薬量単位としてか、または多数の薬量単位
としてこれらの範囲内の薬量を提供するように適
当に処方することができる。 式（ただし式中、R1およびR2は脂肪族アシ
ル基または置換されていないかまたは置換された
ベンゾイルである）の化合物はR1および／また
はR2が水素である場合の対応する化合物と同程
度に早い作用の開始を示すが、より長期間の薬理
学的作用の持続を示す。このことは多分より良く
生体に吸収され、つぎにそこでエステル結合が加
水分解されるためであろう。従つてR1およびR2
が脂肪族アシル基であるか、または置換されてい
ないかまたは置換されたベンゾイルである場合の
化合物は、R1および／またはR2が水素である場
合の対応する化合物の前駆薬剤として作用する。 本発明の化合物は既知の方法により製造され
る。たとえばA.式 〔ただし式中、Ｒは水素、２〜５個の炭素原子を
含む脂肪族アシル基、式 （ただし式中、R3は水素またはメチルである）
の置換されていないかまたは置換されたベンゾイ
ル、またはヒドロキシの保護基たとえば１〜５個
の炭素原子を含むアルキル基または11個未満の炭
素原子を有する単環性または双環性アラルキル基
たとえばベンジルまたはナフチルメチルである〕
の化合物を式 〔ただし式中、ｎは１、２または３であり、R2
は水素、１〜４個の炭素原子を含む脂肪族アルキ
ル基、ベンジル、２〜５個の炭素原子を含む脂肪
族アシル基、および式 （ただし式中、R4は水素またはメチルである）
の置換されていないかまたは置換されたベンゾイ
ルからなる群中より選ばれ、且つR5は水素また
はＮの保護基たとえばベンジルである〕の化合物
と反応させて式 の化合物を生成し、その後必要な場合には保護基
ＲおよびR5を除去するか、またはB.式 （ただし式中、ｎ、ＲおよびR2は上記Ａにおい
て示された意味を有する）の化合物を還元して式 の化合物を生成し、その後必要な場合には保護基
Ｒを除去し、その後所望によりそのようにして得
られた式の化合物を薬学的に許容しうる塩に変
換し、そして／またはその光学異性体に分割する
ことにより製造される。 上記の反応Ａ、Ｂにおいて使用される出発物質
は既知の方法で製造することができる既知化合物
である。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。 実施例 １ 〔方法Ａ〕 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（２−メトキシフエニル）プ
ロピルアミノ〕−エタノール塩酸塩の製造 (a) １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキシフエニ
ル）プロピルアミノ〕−エタノール硫酸塩の製
造 ｎ−プロパノール150ml中１，１−ジメチル
−３−（２−メトキシフエニル）プロピルアミ
ン3.5ｇ（0.018モル）および４−ベンジルオキ
シスチレンオキシド3.8ｇ（0.017モル）の溶液
を２日間還流煮沸する。この反応混合物を真空
下に蒸発乾固し、且つ残留物をエタノールに溶
解する。エタノール中の濃硫酸で中和したのち
結晶性の沈殿が生成する。イソプロパノールか
ら２回、そして最後にエタノールから１回再結
晶したのち上記表題の化合物0.9ｇが得られる。 硫酸塩（計算値）100％ 硫酸塩（実測値）101％ NMRデータ：CDCl3δ（ppm）：1.15（6H、ｓ）
1.60（2H、ｍ）2.60（2H＋2H、ｍ）3.75（3H、
ｓ）4.55（1H、ｑ）5.07（2H、ｓ）7.10（4H＋
4H＋5H、ｍ） この化合物は下記の(b)に記載されたようにし
て水素添加される。 (b) １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，
１−ジメチル−３−（２−メトキシフエニル）
プロピルアミノ〕−エタノール塩酸塩の製造 イソプロパノール40ml中１−（４−ベンジル
オキシフエニル）−２−〔１，１−ジメチル−３
−（２−メトキシフエニル）プロピルアミノ〕
エタノール3.1ｇの溶液を10％Pd／C0.05ｇの存
在下に大気圧下そして室温で水素添加する。計
算量の水素が消費された時点でベンジルクロリ
ド１ｇを一定量の新鮮な触媒とともに加える。
水素の吸収が止むまで水素添加を続ける。触媒
を別し且つ液を真空下に濃縮する。エーテ
ルを加えることにより上記表題の化合物の塩酸
塩が結晶化する。収量2.5ｇ。 Cl-（計算値）：9.7％ Cl-（実測値）：9.7％ NMRデータ：δ（ppm）：1.55（6H、ｓ）1.90
（2H、ｍ）2.77（2H、ｍ）3.20（2H、ｍ）、
3.85（3H、ｓ）4.85（DOH）5.05（1H、ｍ）
7.32（8H、ｍ） MS： （Ｍ−18）ｍ／ｅ＝311 ジ−TMS−誘導体M+m／ｅ＝473（Ｍ−
15）ｍ／ｅ＝458 実施例 ２ 〔方法Ａ〕 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）エ
チルアミノ〕エタノール硫酸塩の製造 (a) １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−２−（２−メトキシフエニ
ル）エチルアミノ〕エタノール硫酸塩の製造 エタノール120ml中１，１−ジメチル−２−
（２−メトキシフエニル）エチルアミン7.2ｇ
（0.04モル）および４−ベンジルオキシスチレ
ンオキシド9.1ｇ（0.04モル）の溶液を20時間
還流する。蒸発乾固したのち残留物をエーテル
に溶解し、且つ2N硫酸で中和する。生成した
沈殿を別し且つ水およびエーテルで洗浄す
る。エタノールから再結晶する。収量4.4ｇ。
得られた生成物は直接段階(b)で使用される。 (b) １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，
１−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）
エチルアミノ〕エタノール硫酸塩の製造 メタノール50ml中１−（４−ベンジルオキシ
フエニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（２
−メトキシフエニル）エチルアミノ〕エタノー
ル硫酸塩２ｇの溶液を10％Pd／C0.5ｇの存在
下に室温で且つ大気圧下に水素添加する。計算
量の水素が消費された時点で触媒を別し、且
つ液を蒸発させる。残留物をエタノールから
再結晶する。収量1.5ｇ。 SO2- 4100.5％ NMRデータ：（DASO−d6）δ（ppm）：0.65
（6H、ｓ）1.92（DMSO）2.42（4H、ｍ）3.10
（3H、ｓ）4.25（1H、ｍ）6.50（8H、ｍ） MS TMS誘導体：M+m／ｅ＝460（Ｍ−15）ｍ／ｅ
＝445 実施例 ３ 〔方法Ｂ〕 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（２−メトキシフエニル）プ
ロピルアミノ〕−エタノールの製造 (a) １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキシフエニ
ル）プロピルアミノ〕−エタノールの製造 エタノール400ml中１，１−ジメチル−３−
（２−メトキシフエニル）プロピルアミン3.0ｇ
（0.0155モル）および４−ベンジルオキシフエ
ニルグリオキサール4.0ｇ（0.0155モル）の溶
液を１時間還流煮沸し、そしてつぎに室温で20
時間撹拌する。その後中間体であるイミノケト
ンを水素化硼素ナトリウム1.5ｇの添加により
還元し、且つその溶液をさらに１時間撹拌す
る。この反応混合物を真空下に蒸発乾固したの
ち残留物をエーテルおよび水に分配する。エー
テル相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
且つ蒸発させる。この結晶性残留物をエタノー
ルから再結晶する。収量3.1ｇ。 中間体であるイミノケトンのNMRデータ： （CDCl3）δ（ppm）：1.25（6H、ｓ）1.82
（2H、ｍ）2.60（2H、ｍ）3.75（3H、ｓ）5.10
（2H、ｓ）7.18（11H、ｍ）8.10（2H、ｄ）
8.35（1H、ｓ） (b) １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，
１−ジメチル−３−（２−メトキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノールの製造 段階(a)で得られた化合物を実施例1bに記載
されたのと同様の方法で水素添加すると上記表
題の化合物が得られる。 実施例 ４ 〔方法Ｂ〕 １−〔４−ピバロイルオキシフエニル〕−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキシフエニ
ル）プロピルアミノ〕エタノール硫酸塩の製造 エタノール100ml中１，１−ジメチル−３−〔２
−メトキシフエニル〕プロピルアミン２ｇおよび
４−ピバロイルオキシフエニルグリオキサールモ
ノエチルアセタール2.9ｇの溶液を２時間還流し、
そしてつぎに室温で20時間放置する。 ジグライム110ml中の三弗化硼素エーテル化物
23mlおよび水素化硼素ナトリウム3.4ｇから製造
されたジボランを窒素の気流によりこの溶液に導
入する。反応が完結した時点で注意深く水を加
え、そしてこの反応混合物を蒸発乾固する。残留
物をエーテルで抽出し、つぎにそれを水洗し、乾
燥し且つ蒸発させる。残留物をエタノールに溶解
し、且つエタノール性硫酸で中和する。蒸発させ
たのちに得られた結晶性残留物をエタノールから
再結晶する。収量1.6ｇ、中性の硫酸塩100％。 NMR：（CDCl3、CF3COOH）δ（ppm）1.40
（9H、ｓ）1.52（6H、ｓ）2.00（2H、ｍ）2.90
（2H、ｍ）3.25（2H、ｍ）3.90（3H、ｓ）5.25
（1H、ｍ）7.18（8H、ｍ） 実施例 ５ 〔方法Ｂ〕 １−〔４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−フ
エニル〕−２−〔１，１−ジメチル−３−（２−
メトキシフエニル）プロピルアミノ〕エタノー
ル硫酸塩の製造 上記表題の化合物は１−〔４−ピバロイルオキ
シフエニル〕−２−〔１，１−ジメチル−３−（２
−メトキシフエニル）プロピルアミノ〕エタノー
ル硫酸塩に対して実施例４に記載されたのと同様
の方法でエタノール200ml中の１，１−ジメチル
−３−（２−メトキシフエニル）−プロピルアミン
6.0ｇおよび４−〔４−メチルベンゾイルオキシ）
フエニルグリオキサールモノエチルアセタール
9.8ｇから製造される。イソプロパノールから再
結晶。収量1.3ｇ、中性の硫酸塩として99.4％。 NMRデータ：（CDCl3＋CF3COOH）δ（ppm）
1.52（6H、ｓ）2.02（2H、ｍ）2.50（3H、ｓ）
2.75（2H、ｍ）3.15（2H、ｍ）3.85（3H、ｓ）
5.25（1H、ｍ）7.20（12H、ｍ） 実施例 ６ １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（２−エトキシフエニル）プ
ロピルアミノ〕−エタノール塩酸塩の製造 上記表題の化合物は実施例1bに記載されたの
と同様の方法で１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−〔１，１−ジメチル−３−（２−エトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタノールから
製造される。収率15％。 Cl（計算値）：9.0％ Cl（実測値）：9.0％ NMR：（DMSO−d6）δ（ppm）1.1（3H、ｔ）
1.15（6H、ｓ）1.7（2H、ｍ）2.2（DMSO）2.9
（2H、ｍ）3.9（2H、ｑ）4.8（1H、ｍ）7.0（8H、
ｍ） 実施例 ７ １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）ブ
チルアミノ〕−エタノール硫酸塩の製造 上記表題の化合物は実施例1bに記載されたの
と同様の方法で１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（１，１−ジメチル−４−（２−メトキ
シフエニル）ブチルアミノ〕−エタノール硫酸塩
2.6ｇから製造される。収量1.7ｇ。 硫酸塩（計算値）：100％ 硫酸塩（実測値）：100％ CIMS（NH3）MH+344 HPLC：98.6％ 実施例 ８ １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（２−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノール硫酸塩の製造 上記表題の化合物は実施例1bに記載されたの
と同様の方法で１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−〔１，１−ジメチル−３−（２−ヒドロ
キシフエニル）プロピルアミノ〕−エタノール硫
酸塩1.9ｇから製造される。収量1.4ｇ。 HPLC分析96.8％ 硫酸塩（計算値）：100％ 硫酸塩（実測値）：100％ CIMS（NH3）MH+：316 NMR：（CD3OD＋CF3COOH）δ（ppm）1.0
（6H、ｓ）1.5（2H、ｍ）2.3（2H、ｍ）2.8（2H、
ｍ）2.95（CD3OD）4.5（1H、ｍ）6.8（8H、ｍ） 出発物質の製造 (a) 方法ＡおよびＢで使用される１，１−ジメチ
ル−３−〔２−メトキシフエニル〕−プロピルア
ミンの製造 段階１：２−メトキシベンザルアセトン アセトン100ml中ｏ−メトキシベンズアルデ
ヒド68ｇ（0.5モル）の溶液に10％水酸化ナト
リウム溶液12.5mlを撹拌下に滴加する。その際
温度を30℃以下に保持し、そしてこの反応混合
物を室温で３時間撹拌し、その後2N塩酸を加
え、且つその溶液を１時間煮沸する。つぎにこ
の溶液をエーテルで抽出し、エーテル相を水洗
し、乾燥し且つ真空下に蒸発乾固する。残留物
を蒸留する。収量32.4ｇ。 b.p.：124〜６℃／２mmHg NMR：（CDCl3）δ（ppm）2.20（3H、ｓ）3.90
（3H、ｓ）6.75（1H、ｄ）7.15（4H、ｍ）7.95
（1H、ｄ） 段階２：４−〔２−メトキシフエニル）−ブタン
−２−オン エタノール中２−メトキシベンザルアセトン
32.4ｇの溶液をラネーニツケルの存在下に大気
圧下且つ室温で水素添加する。触媒を別し、
そして液を蒸発させると上記表題の化合物が
油状物として得られる。収量28.9ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）2.10（3H、ｓ）2.90
（4H、ｍ）3.90（3H、ｓ）7.00（4H、ｍ） 段階３：１，１−ジメチル−３−〔２−メトキ
シフエニル〕プロパノール 無水エーテル50ml中メチルマグネシウムヨー
ジド（0.21モル）の溶液を撹拌し且つ冷却しな
がら無水エーテル30ml中４−〔２−メトキシフ
エニル〕−ブタン−２−オン28.9ｇ（0.16モル）
の溶液に滴加する。加え終わつた時点でこの混
合物を室温で２時間撹拌し、その後０℃で水を
加える。エーテルで抽出したのち、その乾燥し
たエーテル相を蒸発させると上記表題の化合物
が得られる。収量28.6ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.25（6H、ｓ）1.75
（2H、ｍ）、2.70（2H、ｍ）3.90（3H、ｓ）
7.00（4H、ｍ） 段階４：１，１−ジメチル−３−〔２−メトキ
シフエニル〕プロピルアミン 酢酸20.6mlに溶解されたシアン化ナトリウム
8.6ｇに酢酸20.6ml中の濃硫酸22.4mlを冷却下に
加えることにより製造された溶液に１，１−ジ
メチル−３−〔２−メトキシフエニル〕プロパ
ノール28.6ｇを40〜50℃の温度で滴加する。 つぎにこの混合物を70℃で0.5時間撹拌する。
その反応フラスコに栓をし、室温で２時間放置
し、その後水500mlに注ぎ、そして炭酸カリウ
ムで中和する。エーテルで抽出後中間体である
ホルムアミド29.4ｇが単離される。この化合物
をさらに精製することなく5N水酸化ナトリウ
ム200mlとともに３時間煮沸することにより上
記表題の化合物に加水分解する。この加水分解
された混合物を水蒸気蒸留に付し、そして留出
液をエーテルで抽出し、それを蒸発させると上
記表題の化合物が油状物として得られる。収量
14.4ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.15（6H、ｓ）1.52
（2H、ｍ）2.66（2H、ｍ）3.85（3H、ｓ）7.08
（4H、ｍ） (b) 方法Ａで使用される４−ベンジルオキシスチ
レンオキシドの製造 段階１：４−ベンジルオキシ−2′−ブロモアセ
トフエノン ジオキサン500ml中４−ベンジルオキシア
セトフエノン70.5ｇ（0.31モル）の溶液にジ
オキサン400ml中臭素15.7mlの溶液を撹拌下
に滴加する。この混合物を室温で２時間撹拌
し、その後活性炭を加え且つその溶液を過
する。液を蒸発乾固し、そして固体状残留
物をエタノールから再結晶する。収量73.2
ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）4.45（2H、ｓ）5.15
（2H、ｓ）7.10（1H、ｍ）7.50（5H、ｓ）8.07
（1H、ｍ） 段階：４−ベンジルオキシスチレンオキシド ジオキサン400ml中４−ベンジルオキシ−
2′−ブロモアセトン40ｇの溶液を水40mlおよび
ジオキサン400ml中水素化硼素ナトリウム５ｇ
の０℃に保持された溶液に滴加する。この混合
物を室温で20時間撹拌し、その後水60ml中水酸
化ナトリウム９ｇの溶液を加え、且つその溶液
を加温して還流せしめ、つぎに冷却し、そして
真空下に蒸発乾固する。残留物を水およびエー
テルに分配する。エーテル相を乾燥し且つ蒸発
させると結晶性残留物27.3ｇが得られる。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）3.00（2H、ｍ）3.85
（1H、ｍ）5.15（2H、ｓ）7.15（9H、ｍ） (c) 方法Ｂで使用される４−ベンジルオキシフエ
ニルグリオキサールの製造 ジオキサン200ml中ｐ−ベンジルオキシアセ
トフエノン32ｇ（0.14モル）の溶液に水25ml中
の二酸化セレン18ｇ（0.16モル）を加える。こ
の混合物を90℃で20時間撹拌し、その後それを
過し且つ真空下に蒸発乾固する。結晶性残留
物をエーテルに懸濁し且つ過する。収量26.5
ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）5.20（2H、ｓ）7.10
（2H、ｍ）7.40（5H、ｓ）8.20（2H、ｍ）9.65
（1H、ｓ） (d) 方法Ｂで使用される４−ピバロイルオキシフ
エニルグリオキサールモノエチルアセタールの
製造 段階：４−ピバロイルオキシアセトフエノン ピリジン200ml中ｐ−ヒドロキシアセトフエ
ノン20ｇ（0.15モル）の溶液にピバリン酸クロ
リド30ｇ（0.25モル）を冷却且つ撹拌下に加え
る。つぎにこの混合物を室温で20時間撹拌す
る。蒸発乾固したのち残留物をエーテルおよび
水に分配する。エーテル相を2N塩酸で、そし
てつぎに水で洗浄する。 エーテル相を蒸発させたのち残留物を石油エ
ーテル（b.p.40〜60℃）から再結晶する。収量
28ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.40（9H、ｓ）2.65
（3H、ｓ）7.25（2H、ｄ）8.10（2H、ｄ） 段階２：４−ピバロイルオキシフエニルグリオ
キサールモノエチルアセタール ジオキサン200ml中４−ピバロイルオキシア
セトフエノン28ｇ（0.13モル）の溶液に水25ml
中二酸化セレン16.7ｇ（0.15モル）の溶液を加
える。この混合物を90℃で20時間撹拌し、その
後この溶液を過し且つ蒸発させる。残留物を
エタノールとともに還流し、つぎにエタノール
を蒸発除去する。赤みがかつた油状残留物が得
られる。収量10ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.25（3H、ｔ）1.40
（9H、ｓ）4.00（3H、ｍ）5.70（1H、ｓ）7.15
（1H、ｄ）8.18（1H、ｄ） (e) ４−〔４−メチルベンゾイルオキシ〕フエニ
ルグリオキサールモノエチルアセタールの製造 段階１：４〔４−メチルベンゾイルオキシ〕−ア
セトフエノン 上記表題の化合物は４−ピバロイルオキシア
セトフエノンに対して記載されたのと同様の方
法で製造される。収量71％。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）2.45（6H、ｓ）7.35
（4H、ｍ）8.10（4H、ｍ） 段階２：４−〔４−メチルベンゾイルオキシ）
フエニルグリオキサールモノエチルアセター
ル 上記表題の化合物は４−ピバロイルオキシフ
エニルグリオキサールモノエチルアセタールと
同様の方法で製造される。収率30％ NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.25（3H、ｔ）2.45
（3H、ｓ）3.80（2H＋1H、ｍ）7.80（8H、
ｍ） (f) 実施例６で使用される１−（４−ベンジルオ
キシフエニル）−２−〔１，１−ジメチル−３−
（２−エトキシフエニル）プロピルアミノ〕−エ
タノールの製造 段階１：２−エトキシベンザルアセトン 上記表題の化合物は２−メトキシベンザルア
セトンに対して上記に記載されたのと同様の方
法で２−エトキシベンズアルデヒドおよびアセ
トンから製造される。収量76％。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.4（3H、ｔ）2.2
（3H、ｓ）4.0（2H、ｑ）6.7（1H、ｄ）7.2
（4H、ｍ）7.9（1H、ｄ） 段階２：４−〔２−エトキシフエニル〕−ブタン
−２−オン 上記表題の化合物は４−〔２−メトキシフエ
ニル〕−ブタン−２−オンに対して上記に記載
されたのと同様の方法で２−エトキシベンザル
アセトンから製造される。収量68％。 ｂ，p.83〜86℃／0.07mmHg NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.15（3H、ｔ）2.0
（3H、ｓ）2.7（4H、ｍ）3.9（2H、ｑ）6.9
（4H、ｍ） 段階３：１，１−ジメチル−３−〔２−エトキ
シフエニル〕プロパノール 上記表題の化合物は１，１−ジメチル−３−
〔２−メトキシフエニル〕プロパノールに対し
て上記に記載されたのと同様の方法で４−〔２
−エトキシフエニル〕−ブタン−２−オンから
製造される。収率85％。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.2（6H、ｓ）1.3
（3H、ｔ）1.7（2H、ｍ）2.7（2H、ｍ）4.0
（2H、ｑ）7.0（4H、ｍ） 段階４：１，１−ジメチル−３−〔２−エトキ
シフエニル〕−プロピルアミン 上記表題の化合物は１，１−ジメチル−３−
〔２−メトキシフエニル〕−プロピルアミンに対
して上記に記載されたのと同様の方法で１，１
−ジメチル−３−〔２−エトキシフエニル〕プ
ロパノールから製造される。収率15％。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.0（6H、ｓ）1.2
（3H、ｔ）1.5（2H、ｍ）2.6（2H、ｍ）3.9
（2H、ｑ）6.9（4H、ｍ） 段階５：１−（４−ベンジルオキシフエニル）−
２−〔１，１−ジメチル−３−（２−エトキシ
フエニル）プロピルアミノ〕−エタノール 上記表題の化合物は実施例3aに記載された
ようにして４−ベンジルオキシフエニルグリオ
キサールおよび１，１−ジメチル−３−〔２−
エトキシフエニル〕−プロピルアミンから製造
される。収率15％。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.2（6H、ｓ）1.5
（3H、ｔ）1.7（2H、ｍ）2.8（2H、ｍ）3.8
（2H、ｍ）4.1（2H、ｑ）4.8（1H、ｍ）5.1
（2H、ｓ）7.2（13H、ｍ） (g) 実施例７で使用される１−（４−ベンジルオ
キシフエニル）−２−〔１，１−ジメチル−４−
（２−メトキシフエニル）ブチルアミノ〕エタ
ノールの製造 段階１：ｏ−メトキシフエニルプロピオン酸 ｏ−メトキシベンズアルデヒド68ｇ、無水酢
酸75ｇおよび酢酸ナトリウム30ｇの混合物を
150℃で１時間、その後170〜180℃で15時間加
熱撹拌する。つぎにこの混合物を90℃に冷却
し、且つ水400mlに注ぐ。得られた混合物を炭
酸ナトリウムで中和し、そしてつぎに透明な溶
液が得られるまで水蒸気蒸留し、つぎにその溶
液を熱時過する。液を濃塩酸で酸性にし、
沈殿（51.2ｇ）で集取し且つ水洗する。この沈
殿をメタノール300mlに溶解し、Pd／C0.3ｇの
存在下に室温で大気圧下に水素添加する。計算
量の水素が吸収された時点でこの混合物を過
し蒸発させると上記表題の化合物50.2ｇが得ら
れる。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）2.8（4H、ｍ）3.8
（3H、ｓ）7.1（4H、ｍ）11.4（1H、ｓ） 段階２：ｏ−メトキシフエニルプロパノール 無水エチルエーテル500ml中ｏ−メトキシフ
エニルプロピオン酸50ｇの溶液を無水エーテル
中水素化アルミニウム１リチウム０ｇの冷却且
つ撹拌されたスラリーに滴加する。つぎにこの
反応混合物を放置して徐々に室温まで冷却し、
その後20％酒石酸ナトリウムカリウムを用いて
０℃で中和する。エーテル相を傾瀉により分離
し、そして残留物をエーテルで洗浄する。合し
たエーテル相を水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し且つ蒸発させると上記表題の化合物が得
られる。収量28.2ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）1.8（2H、ｔ）2.1
（1H、ｓ）2.7（2H、ｔ）3.6（2H、ｔ）3.8
（3H、ｓ）7.0（4H、ｍ） 段階３：ｏ−メトキシフエニルプロピルクロリ
ド トリクロロエチレン100ml中ｏ−メトキシフ
エニルプロパノール38ｇの溶液にチオニルクロ
リド60mlを滴加する。この溶液を３時間還流煮
沸し、その後それを蒸発させる。残留物を蒸留
し且つ122〜126℃／17mmHgで沸騰する部分を
集取する。収量21.6ｇ。 NMR：（CDCl3）δ（ppm）2.2（2H、ｍ）2.8
（2H、ｍ）3.5（2H、ｍ）3.8（3H、ｓ）7.1
（4H、ｍ） 段階４：１，１−ジメチル−４−（２−メトキ
シフエニル）ブタノール 無水エチルエーテル10ml中ｏ−メトキシフエ
ニルプロピルクロリド21.6ｇの溶液を無水エー
テル10ml中マグネシウム3.0ｇの混合物に滴加
する。グリニヤ試薬の生成が完了した時点でア
セトン７ｇを加える。室温で２時間放置してこ
の反応を進行せしめ、その後その混合物を冷却
し且つ水を加える。 エーテル相を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し且つ蒸発させると上記表題の化
合物20.6ｇが得られる。 NMR：（CDCl3）1.1（6H、ｓ）1.4（4H、ｍ）
2.5（2H、ｍ）3.8（3H、ｓ）7.0（4H、ｍ） 段階５：１，１−ジメチル−４−（２−メトキ
シフエニル）ブチルアミン 上記表題の化合物は１，１−ジメチル−３−
〔２−メトキシフエニル〕−プロピルアミンに対
して上記に記載されたのと同様の方法で１・１
−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）ブ
タノール20.5ｇから製造される。収量塩基14.1
ｇ。表題化合物の硫酸塩2.8ｇ。 NMR：（CDCl3）1.1（6H、ｓ）1.5（4H、ｍ）
2.7（2H、ｍ）3.8（3H、ｓ）7.0（4H、ｓ） 段階６：１−（４−ベンジルオキシフエニル）−
２−〔１，１−ジメチル−４−（２−メトキシ
フエニル）ブチルアミノ〕−エタノール硫酸
塩 上記表題の化合物は実施例3aに記載された
のと同様の方法で１，１−ジメチル−４−（２
−メトキシフエニル）ブチルアミン2.4ｇおよ
び４−ベンジルオキシフエニルグリオキサール
3.0ｇから製造される。収量2.6ｇ。 NMR：（CDCl3＋CF3COOH）δ（ppm）1.1
（6H、ｓ）1.5（4H、ｍ）2.5（2H、ｍ）2.9
（2H、ｍ）3.7（3H、ｓ）5.0（2H、ｓ）5.1
（1H、ｍ）7.0（13H、ｍ） (h) 実施例８で使用される１−（４−ベンジルオ
キシフエニル）−２−〔１，１−ジメチル−３−
（２−ヒドロキシフエニル）プロピルアミノ〕−
エタノールの製造 段階１：１，１−ジメチル−３−〔２−ヒドロ
キシフエニル〕−プロピルアミン １，１−ジメチル−３−〔２−メトキシフエ
ニル〕−プロピルアミン3.0ｇを48％臭化水素酸
100mlに溶解し、且つ１時間還流煮沸し、その
後臭化水素酸50mlを加える。この混合物を15時
間煮沸し、その後臭化水素酸を真空下に蒸発さ
せる。残留物を水に溶解し、そして活性炭で処
理する。つぎに水相をアルカリ性にし、そして
アミンをエーテルに抽出する。エーテル相を蒸
発させると油状残留物が得られる。収量2.1ｇ NMR：（D2O）δ（ppm）1.15（6H、ｓ）1.8
（2H、ｍ）2.6（2H、ｍ）4.8（DOH）7.1（4H、
ｍ） 段階２：１−（４−ベンジルオキシフエニル−
２−〔１，１−ジメチル−３−（２−ヒドロキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタノール
硫酸塩 上記表題の化合物は実施例3aに記載された
のと同様の方法で１，１−ジメチル−３−〔２
−ヒドロキシフエニル〕−プロピルアミン1.35
ｇおよび４−ベンジルオキシフエニルグリオキ
サール2.2ｇから製造される。収量1.9ｇ。 NMR：（CD3OD）δ（ppm）1.2（6H、ｓ）1.6
（2H、ｍ）2.4（2H、ｍ）2.9（2H、ｍ）3.1
（CD3OD）4.7（1H、ｍ）4.8（2H、ｓ）6.8
（13H、ｍ） 方法Ｂの出発物質はつぎの反応により製造する
ことができる。すなわち(a)式 （だだし式中、Ｒは上記の方法Ａにおいて示され
た意味を有する）の化合物を式 （ただし式中、ｎ、R2およびR5は上記のＡにお
いて示された意味を有する）の化合物と反応させ
て式 の化合物を生成するか、または(b)式 （ただし式中、Ｒは上記Ａにおいて示された意味
を有し、且つR6は水素または１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基である）の化合物を式 （ただし式中、ｎおよびR2は上記の方法Ａにお
いて示された意味を有する）の化合物と反応させ
て式 の化合物を生成することにより製造できる。 以下に実施例をあげて本発明の化合物をいかに
して薬学的組成物中に含有することができるかと
いうことについて説明する。 実施例 ９ 吸入用エーロゾル １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕エタノ
ール硫酸塩 0.25ｇ ミグリオール 0.20ｇ フライゲン11／12／113／114
全量100.0ｇにする量 実施例 10 錠 剤 各錠剤は以下の成分を含有する。 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール硫酸塩 2.0mg とうもろこし殿粉 25.0mg 乳 糖 210.0mg ゼラチン 1.5mg タルク 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 250mg 実施例 11 坐 剤 各坐剤は以下の成分を含有する。 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール硫酸塩 2.0mg アスコルビルパルミテート 1.0mg 坐剤用基剤（イムハウゼンＨ）
全量2000.0mgにする量 実施例 12 シロツプ剤 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−２−（２−メトキ
シフエニル）エチルアミノ〕エタノー
ル硫酸塩 0.020ｇ 液体状グルコース 30.0ｇ スクロース 50.0ｇ アスコルビン酸 0.1ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム 0.01ｇ ジナトリウムエデテート 0.01ｇ オレンジエキス 0.025ｇ 認可された着色剤 0.015ｇ 精製水 全量100.0mlにする量 実施例 13 注射用溶液 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール塩酸塩 0.200mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水 全量1.00mlにする量 実施例 14 吸入用溶液 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール硫酸塩 0.25ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム 0.10ｇ ジナトリウムエデテート 0.10ｇ 塩化ナトリウム 0.85ｇ 精製水 全量100.0mlにする量 実施例 15 直腸投与のための溶液（直腸用バイアル） １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール硫酸塩 2.0mg ピロ亜硫酸ナトリウム 1.5mg ジナトリウムエデテート 0.3mg 滅菌水 全量3.0mlにする量 実施例 16 舌下用錠剤 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール塩酸塩 1.0mg 乳 糖 85.0mg 寒 天 5.0mg タルク 5.0mg 100.0mg 実施例 17 点滴剤 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１，１−ジメチル−３−（２−メトキ
シフエニル）プロピルアミノ〕−エタ
ノール硫酸塩 0.20ｇ アスコルビン酸 1.00ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム 0.10ｇ ジナトリウムエデテート 0.10ｇ 液体状グルコース 50.00ｇ 無水アルコール 10.00ｇ 精製水 全量100.0mlにする量 薬理学的試験 Ａ 気管支鎮痙作用、振顫原作用および心臓刺激
作用の同時記録 気管支鎮痙作用および振顫原作用は麻酔され
た猫において同時に測定される。 使用される方法は「Acta Pharmacol.et
Toxicol.」第34巻第106〜114頁（1974年）に詳
細に記載されている。 体重2.5〜3.5Kgの猫をペントバルビタール
（メブマランNFN）で麻酔するが、その際最初
に腹腔内注射（30mg／Kg）をし、その後持続的
静脈内注入により実験期間中麻酔レベルを一定
に保持する。 スタツトハムの変換器を用いて挿管された頚
動脈から動脈血圧を測定する。心摶数は心電図
のＲ波を引き起こすようにセツトした回転速度
計により監視される。 本質的に「J.Physiol.」第144巻第92〜107頁
（1958年）に記載されたようにして、主に遅収
縮性繊維からなる後肢のヒラメ筋（膝窩筋）を
調製する。この筋をゴムで被覆されたプラスチ
ツク製の「ヘヤーカーラー」で作られた部屋の
中に封じ込む。肢全体をプラスチツクで被われ
た金属ホイルで包み35〜36゜で温度を一定に保
つ（それは肢に取り付けられた熱電対により調
節される）。一定の温度に調節された手術台に
猫を仰向けにのせ、そして右側の後肢を固定す
るが、その際血液の流れを妨げないように特に
注意しなければならない。腱を切断し且つグラ
スの張力計（FT10C）に取り付ける。その筋
の等大張力を50ｇ（休息時張力）および500ｇ
（最大張力）に関して測定する。プレキシガラ
スで遮蔽された双極性白金電極をヒラメ筋の近
くの脛骨筋神経に置く。グラスのS48型刺激発
生器を使用することにより平方波のパルス刺激
を神経に与えて筋の不完全なテタニー性攣縮を
攣発する。パルスの継続時間は0.05ミリ秒であ
り、頻度は８〜12Hzの範囲で選ばれ、且つ強度
は５〜８ボルトである。刺激は20秒毎に1.8秒
間生起する。 気管に挿管し、そして一定体積のブラウン呼
吸器を用いて肺を室内の空気で膨脹させる。回
数は１分間につき15〜20回であり、呼吸器の体
積はKgあたり８〜10mlであり、それは自然の呼
吸運動を抑制し、そして１分間につき約150
ml／Kgを与えるのに丁度充分な量である。投与
された収斂剤による呼吸気体積の変化は、呼吸
を一定にして一定体積の空気を導入した場合に
オーバーフローした（肺に入らなかつた余分
の）空気の量として測定される。圧力は水圧閾
（60〜70mm）で測定され、そして呼吸のオーバ
ーフローした量はグラス（Grass）の体積−圧
力変換器PT5Aを用いて測定される。気管支の
緊張力はヒスタミン0.1〜0.3mg／mlを含有し且
つグリセロールで５％になるように調製された
溶液からルース−ピーターセン（Rooth−
Petersen）の噴霧器で発生させたヒスタミンの
エーロゾルを吸入することにより増大する。気
管支痙縮を引き起こす場合にはその噴霧器を呼
吸器の入口に接続する。呼吸のオーバーフロー
した量が一定水準に達した時点で、気管支弛緩
活性に対して試験されるべき化合物を上腕の静
脈に注射する。 試験結果は表１に示される。気管支鎮痙作用
はヒスタミンにより誘発された気管支痙縮を30
％減少せしめる薬量として測定され、それは試
験動物の体重Kgあたりのモル数で計算される。
振顫原作用は電気的に誘発されたヒラメ筋の収
縮を30％減少せしめる薬量として測定され、そ
れもまた試験動物の体重Kgあたりのモル数で計
算される。心臓刺激作用は心摶数を25％増加せ
しめる薬量として測定され、それは試験動物の
体重Kgあたりのモル数で計算される。 本発明の化合物の作用は臨床的に使用されて
いる気管支鎮痙剤であるテルブタリンの作用と
比較して示されており、テルブタリンは気管支
に対して選択的作用を有し、そして極めて弱い
心臓刺激作用を示す。
【表】 テルブタリンと比較した場合に上記の試験化
合物は振顫原作用よりも比較的強い気管支鎮痙
作用を示すということが表１からわかる。この
ことは化合物D2343およびD2331において特に
顕著である。化合物D2343はテルブタリンの気
管支鎮痙作用のほぼ３倍の作用を示すが、他の
テルブタリンの振顫原作用のわずか0.5倍の作
用を示し、そしてテルブタリンの心臓刺激作用
より大きくない作用を示すので本発明の好まし
い化合物である。 Ｂ 経口投与および皮下投与の場合の気管支鎮痙
活性 経口投与した場合の本発明の化合物の気管支
鎮痙活性はモルモツトにおいて試験される。略
号表示D2343を有する実施例１の化合物が試験
される。テルブタリンは参照物質として使用さ
れる。 気管支鎮痙作用は麻酔されていないモルモツ
トにおいてヒスタミンにより誘発された気管支
狭窄に対する抑制作用として試験される。 試験動物はヒスタミン塩酸塩0.3mg／mlを含
有する溶液からロス−ペーターセン（Roth−
Petersen）の噴霧器により発生させたヒスタミ
ンのミストにさらされる。 体重190〜250ｇを有する両方の性のダンキン
−ハートレイ（Dunkin−Hartley）系モルモ
ツトが使用される。食塩水で処理された対照動
物は上記のエーロゾルにさらした場合、４分以
内に強制された不整呼吸をしはじめる。薬剤で
処理された動物が呼吸に対して影響を受けずに
ヒスタミンのエーロゾルに４分間耐えた場合
に、それらは保護されているとみなされる。経
口投与に関する研究においては、それらの動物
に水を自由に摂取させて約15時間絶食させ、そ
の後D2343またはテルブタリンを胃内挿管法に
より投与する。 皮下投与に関する研究においては、３〜４個
の異なつた投与量レベルのD2343およびテルブ
タリンをヒスタミンを投与する15分前に投与し
てED50すなわち動物の50％がヒスタミンのエ
ーロゾル中で４分間以上保護される薬量を決定
する。それぞれの化合物は30〜40匹の動物に投
与される。 経口投与に関する研究において、薬剤投与か
ら動物をヒスタミンにさらすまでの時間は30分
間である。 試験結果は表２に示される。ED50値はモル
基準で試験動物の体重１Kgあたりのモル数で計
算される。
【表】 本発明の試験化合物（D2343）は皮下投与の
場合にテルブタリンよりも2.7倍活性であり、
そして経口投与の場合にテルブタリンよりも
2.1倍活性であるということが表２からわかる。 Ｃ 経口投与の気管支鎮痙活性の開始および持続 実施例１および実施例４による化合物の気管
支鎮痙活性の開始および持続が試験される。こ
れらの化合物は構造式 を有する。 気管支鎮痙作用は麻粋されていないモルモツ
トにおいてヒスタミンにより誘発された気管支
狭窄に対する阻害作用として試験される。 試験動物はヒスタミン塩酸塩0.3mg／mlを含
有する溶液からロス−ペーターセンの噴霧器に
より発生させたヒスタミンのミストにさらされ
る。 体重160〜230ｇを有する両方の性のダンキン
−ハートレイ系モルモツトが使用される。食塩
水で処理された対照動物は上記のエーロゾルに
さらされた場合、４分以内に強制された不整呼
吸をしはじめる。薬剤で処理された動物が呼吸
に対して影響を受けずにヒスタミンのエーロゾ
ルに４分間耐えた場合に、それらは保護されて
いるとみなされる。それらの動物に水を自由に
与えて約15時間絶食させ、その後に試験化合物
を胃内挿入法により投与する。各試験物質は体
重Kgあたり４・10-6モルの量で与えられる。１
群８〜10匹の動物からなる群は試験物質投与の
７、15、30、60および120分後に上記のエーロ
ゾル中で試験される。そのエーロゾルに４分間
および10分間耐えることができる動物の百分率
を決定する。結果は表３に示される。
【表】 表３から上記の試験化合物は双方とも速効性
である（作用の開始が速い）ということがわか
る。 実施例４の化合物の作用持続は実施例１の化
合物の作用持続と比較してかなり長い。 Ｄ α−受容体遮断活性に関する試験 本発明の２種の化合物のα−受容体遮断活性
が調べられる。この作用は喘息の治療に関係し
ている。α−遮断作用を有するある種の化合物
はβ−受容体刺激剤たとえばテルブタリンの作
用を相乗的に強めるということが、たとえば
「Pharmacology」第15巻第469〜477頁（1977
年）に示されている。 この試験においてはα−受容体遮断物質であ
るチモキサミンが参照物質として使用される。 両方の性の白兎（２〜３Kg）が使用される。
できる限り大動脈弓に近い部分の大動脈を約５
cm切り取り、クレーブス溶液を入れた皿に移
し、そしてらせん状に切断する。通常３個の標
本が切り取られた１個の血管から製造される。
それぞれの切片を37℃のクレーブス溶液を入れ
た臓器浴に取り付け、そしてカーボゲンを通じ
る。標本への荷重は２ｇであり、そして張力の
変化がグラスの変換器FR03およびポリグラフ
P5により等張的に記録される。 強いα−受容体刺激剤であるノルアドレナリ
ンは、上記の浴に加えられた場合にその大動脈
の切片に対して収縮作用を及ぼす。試験化合物
のα−受容体遮断作用は、ノルアドレナリンを
加えるまえにその臓器浴に試験化合物を加える
ことにより測定される。 最大収縮の70〜80％を生じる濃度のノルアド
レナリン溶液（0.03〜0.06μｇ／ml）が使用さ
れる。試験化合物はノルアドレナリンを加える
10分前にその臓器浴に加えられる。 結果はノルアドレナリンにより引き起こされ
た収縮を50％抑制する試験化合物の濃度
（EC50）として測定される。 試験結果は以下の表４に示される。
【表】 上記のEC50値は３匹の動物から得られた６
個標本における試験に基づいている。 本発明の化合物D2343はチモキサミンのα−
遮断作用よりも高いα−受容体遮断活性を有す
るということが表４からわかる。 またD2343のα−遮断作用はそのβ−刺激作
用と同じ薬量範囲で得られるということも示さ
れた。前記に指摘したようにα−アドレノセプ
ター遮断作用およびβ−アドレノセプター刺激
作用を兼ね備えているということは、喘息の治
療において有利である。 Ｅ 試験管内でのオキシトシンおよびカルバコー
ルにより引き起こされたねずみの子宮の収縮に
及ぼす阻害活性 本発明の化合物の子宮弛緩作用が試験され
る。テルブタリンは参照物質として使用され
る。 体重150〜200ｇのスプレイグーダウレイ系雌
性ねずみが使用される。ステロイドであるエス
トロゲン（エストラドリン、レオ社製）0.25
mg／100ｇを実験の４〜６日前に皮下投与して
それらの動物を発情状態にする。 子宮角を縦に切り開き33℃のロツケ
（Locke）溶液を入れた臓器浴にとりつけ、且
つカーボゲンを通じる。その標本の収縮はオキ
シトシン（パルトコン、フエーリング社製）ま
たはカルバコールにより引き起こされる。すな
わち最大収縮の70〜80％を引き起こす投与量す
なわちオキシトシン0.005〜0.02IE／mlまたは
カルバコリン塩酸塩0.2〜0.6μｇ／mlを試験物
質投与の３分後にその浴に加えることにより標
本の収縮が引き起こされる。試験物質により引
き起こされる阻害作用はプロプラノロール（薬
剤投与の15分前に1μｇ／mlまたは0.4×10-5M
がその浴に加えられる）により除去される。 張力の変化は等張的に記録される（変換器
FP03およびグラスのポリグラフP5を使用）。 結果は表５に示される。それらの結果はオキ
シトシンおよびカルバコールにより引き起こさ
れる収縮をそれぞれ50％減少させる試験化合物
の濃度（EC50）として与えられる。
【表】 本発明の化合物D2343は子宮弛緩剤としてテ
ルブタリンよりもさらに有効であるということ
が表５からわかる。テルブタリンは早期分娩を
抑制するための子宮弛緩剤として試験された
（たとえば「Acta Obstet.Gynec.Scand.」1974
年参照）。表５の試験結果は本発明の化合物
D2343が子宮弛緩剤として使用される際に少な
くともテルブタリンと同程度に有効であるとい
うことを示している。低下せしめられた振顫原
活性を有する化合物を得ることは子宮弛緩剤と
して使用するために特に重要である。なぜなら
ばそのような場合の薬物は限られた期間におい
てのみ投与されるからである。テルブタリンを
用いて治療する場合、治療開始時に生起する振
顫はその後一定期間治療を継続すると減少する
ということが見出された。そのような振顫原作
用の低下は子宮を弛緩させるための治療の際に
は得られない。なぜならばそのような場合には
薬物の投与期間が短いからである。従つて本発
明の化合物はその点に関して人の子宮を弛緩さ
せるための治療において重要な改良を与える。 Ｅ マウスにおける急性毒性 本発明の化合物D2343の急性毒性を試験され
る。 体重20〜25ｇの雄性マウス（NMRI系）が
使用される。試験化合物は対数順序での６個の
投与量レベルで各投与量レベルあたり10匹また
はそれ以上の動物を使用して静脈内（尾静脈）
に、皮下に、腹腔内にそして経口的に（挿管法
により絶食した動物に）投与される。 毒性量を投与した場合、静脈内、皮下および
腹腔内投与後１時間以内に、そして経口投与後
３時間以内に死が起こる。その後５日間それら
の動物を観察したがさらに死は認められなかつ
た。結果は表６に示される。
【表】 Ｆ α−受容体遮断剤としての使用 本発明の化合物のα−受容体遮断作用は、そ
れらの化合物がレイノー病を治療するために使
用できるということを意味する。レイノー病は
指趾動脈の痙攣性疾患であり、それは指趾に疼
痛を感じ、指趾が白くなりそしてつぎに青くな
ることを特徴とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔ただし式中、R1は水素、２〜５個の炭素原子
    を含有する脂肪族アシル基、および式 （ただし式中、R3は水素およびメチルからなる
    群中より選ばれる）の置換されていないかまたは
    置換されたベンゾイルからなる群中より選ばれ
    る〕の化合物およびその治療上許容しうる塩。 ２ R1が水素である前記第１項記載の化合物お
    よびその治療上許容しうる塩。 ３ R1が２〜５個の炭素原子を含む脂肪族アシ
    ル基または式 （ただし式中、R3は水素またはメチルである）
    の置換されていないか、または置換されたベンゾ
    イルである前記第１項記載の化合物およびその治
    療上許容しうる塩。 ４ 式 を有する前記第１項記載の化合物およびその治療
    上許容しうる塩。 ５ 構造式 を有する前記第１項記載の化合物およびその治療
    上許容しうる塩。 ６ 構造式 を有する前記第１項記載の化合物およびその治療
    上許容しうる塩。 ７ ラセミ混合物の形である前記第１〜６項のい
    ずれか１項に記載の化合物。 ８ 実質的に純粋な立体異性体の形である前記第
    １〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 ９ 薬学的に許容しうる担体とともに有効量の式 〔ただし式中、R1は水素、２〜５個の炭素原子
    を含む脂肪族アシル基、および式 （ただし式中、R3は水素およびメチルからなる
    群中より選ばれる）の置換されていないか、また
    は置換されたベンゾイルからなる群中より選ばれ
    る〕の化合物またはその治療上許容しうる塩を活
    性成分として含有する気管支拡張剤としての薬学
    的製剤。 １０ 薬量単位形態である前記第９項記載の薬学
    的製剤。 １１ 薬学的に許容しうる担体とともに有効量の
    式 〔ただし式中、R1は水素、２〜５個の炭素原子
    を含む脂肪族アシル基、および式 （ただし式中、R3は水素およびメチルからなる
    群中より選ばれる）の置換されていないか、また
    は置換されたベンゾイルからなる群中より選ばれ
    る〕の化合物またはその治療上許容しうる塩を活
    性成分として含有するα−受容体遮断剤としての
    薬学的製剤。 １２ 薬量単位形態である前記第１１項記載の薬
    学的製剤。 １３ 薬学的に許容しうる担体とともに有効量の
    式 〔ただし式中、R1は水素、２〜５個の炭素原子
    を含む脂肪族アシル基、および式 （ただし式中、R3は水素およびメチルからなる
    群中より選ばれる）の置換されていないか、また
    は置換されたベンゾイルからなる群中より選ばれ
    る〕の化合物またはその治療上許容しうる塩を活
    性成分として含有する子宮弛緩剤としての薬学的
    製剤。 １４ 薬量単位形態である前記第１３項記載の薬
    学的製剤。
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