DE1768167A1 - 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-[3-phenyl-2-methylpropyl-(2)-amino]-aethynol-(1) - Google Patents

Description

P«t«n1«nwlR· Λ H C Q Λ Ω Ί

Dr..lng. von Kreisler Dr.-Ing. Schönwald . I /Do ID/ Dr.-Ing. Th. Meyer Dr. Fues

Köln, den „ g a_, ,_o

Fu/fcz ^J- ^A-^J1- hoB

Flrnia_Tr_oponwerke_ Dinkla_ige_&_Co_.__i_ 5„ Köln-Mülheim

1 - (3 -Hydroxyphenyl^'- 2 -^3-phenjyl- 2-me thylpropy1 - (2 *. - amino/' -

äthanol-(l)

■»/erbindungen der allgemeinen Formel

^H - A- NH - R I

in der η = 1 oder 2, A eine niedere Alkylengruppe und R eine gerad- oder verzvieigtkettige Alkylgruppe ist^ an der unter Umständen als Eeschwerung des Moleküls noch ein Phenylring haften kann, werden gegenwärtig aufgrund einer Sympathikus-Wirksamkeit, Vielehe überwiegend auf einer Stimulierung der adrenergischen ß-Rezeptoren beruht, als Kreislaufmittel oder zur Bronchodilatationverv/endet. Bewährte Beispiele hierfür sind l-(3,4-Dihydroxyphenyl)- und l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol sowie 2-n-Eutylamino~l-(p-hydroxyphenyl'-äthanol.

Bei der phai-ir.akologischen Untersuchung weiterer neuer Varianten obiger '"erbindungen der allgemeinen Formel I würden nunmehr in der Verbindung !-(^-Hydroxyphenyl;-2-/3-phenyl-2-methylpropyl-{2;-amino7-äthanol-i,'l; (im vreiteren ^r/"erlauf als II bezeichnet* eine Variante gefunden, deren herz-, kreislauf·· und bronchodilatatorische Wirksamkeit v/eitgehend oder völlig fehlt, die dafür jedoch eine stark analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit aufweist.

Gegenstand der Erfindung ist somit die neu.ejpharirakolcgisch wertvolle Vertindung !-{^-Hydroxyphenyl] -2V5-phenyl-2^;-methylpropyl--(2"-amlno7-äthanol-(l], die folgende Strukturromel a_Ufwel_Bt: , ₀ 9 8 3 2 / 1 7 6 O _EM3

HO
\ OH CH-.

~~~yH - CH₂ - NH - C -

sowie deren ^erwendung insbesondere als ar.algetisches und

piilcgin ti scries,
oder ant3_/,>:^Γ·_-:s·:~τc■l·3·c■jr,·Ξ-3·:τ3-.'Ξ■ Mittel-.'

So ist ii im Eenzcchincntest an der Maus, der ein I-Iaß für die analgetische Wirksamkeit darstellt, mit einer DE_C~ von 120 mg/kg per es etwa ebenso wirksam wie das bewährte 2j3-Dimethyl-4-dimethylamino-l-phenyl-5-pyrazclincn-(5'_/ (im weiteren "^rerla.uf als IY bezeichnet} und nur wenig schwächer als (-;-* -l-Benzyl-^-dimethylamino-^-methyl-iphenylpropylpropicnat (im weiteren "erlauf als III bezeichnet", = Desgleichen wird bei der elektrischen Reizung der Zahnpulpa am Kaninchen durch eine einmalige Gabe vcn 25-50 mg/kg- II per es die Reizschwelle der Schmerzempfindung um 30 - 60 $ erhöht, was etwa einer analgetischen Wirksamkeit entspricht, die zwischen der von Morphin und III liegt.

Die antiphlogistische -Wirksamkeit läßt sich an verschiede nen '-''ersuchsmcdellen demonstrieren,

Am Caclinödem und Caragenin-Ödem der Rattenpfote bewirken einmalige Dosen vcn 10 - 300 mg/kg per os eine-dosisabhängige Ödemhemmung, Vielehe der vcn 17 entspricht, Am Eiweiß- und Formalin-Ödem, zwei Ödernfcrmen, bei denen 17 bei oraler Applikation keine Wirkung zeigt (vergL D-. LORENZ, Naunyn-Schmiedeberg's Arch, exp_c Pathol. Pharmacol=, Bd, 241 (196Γ, 516;, zeigt II bei einmaliger Applikation von 100 mg/kg per os eine Ödemverminderung von etwa j50 %, Beim experimentell durch abgetötete Tuberkelbazillen erzeugten Pfctenödem sowie bei der Ödemgranulaticnsbildung am Wollpellet-Test zeigt II die gleichstarke Wirksamkeit wie 1.7.

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Außerdem zeigt die Verbindung II am isolierten Mäuse- und Rattenuterus eine sehr starke relaxierende Wirksamkeit, ' die stärker ist als die "cn i—] p-Hydrcxyphenyi/ -2-( 1-methyl~2-phenoxyäthylanⁱ.lr.e] -prcpar.ol-{ 1] und l-(p-Hydrcxy-pheny1' -2-(l-methyl-^-phenylpropy!amino;-propanoleI].

Ta II eine wesentlich geringere Kreislaufaktivität gegenüber den beiden vergenannten aufweist, ist dieser Effekt für eine Weher-heinn-ung besonders günstig.·,

Die sehwache oder fehlende Herz-Kreis lauf'wirkung kennte an. den folgenden Modellen bewiesen werden: Am isolierten Warmblüterherz nach Langendcrf .zeigt II in den hohen Posen eis h mg, Herz keine verwertbare positiv-inotrope Wirkung cder Herzfrequenzsteigerung» Am narkotisierten-Hund sind in intravenösen Tosen bis 1 rag/kg (dies ist für Substanzen dieses Wirkungstyps eine .recht, hohe !Dosierung-/ keine Herzeder Blutdruckwirkungen zu ermitteln, die mit anderen Sympathikcmiir.etika vergleichbar wären,

Zie Icxizität von II ist mit PL₁,--Werten von 725 mg/kg

per es an der Ratte und y\ mg/kg i.v» an der Kaus überraschend gering-

Die "Verbindung II kann nach mehreren -erfahren hergestellt werden „ Diese Herstellungsverfahren sind vielterhin Segen-' stand der Erfindung. Die Verbindung Il entsteht einrr.al durch Hydrierung der Verbindung

-^C - ^CH

in der R ein Η-Atom, eine Acyl- cder-Äralkylgruppe bedeutet und 'gegebenenfalls Abspaltung der Acyl- oder Ar-" alkylgruppe in üblicher Weise, Als Hydrierungsmittel eignen sich die iietalie der 8.- Gruppe, des pericdischen ■ Systems in verbindung mit Wasserstoff oder auch die. komplexen Hydride der 1.. und 3* Gruppe des periodischen Systems. ■ ^: ■ ·

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Des weiteren kann TI durch Kondensation der "Verbindung OR OR

- 'CH₂ - Hai

in der R ein H-Atcm, eine Acyl- cder ÄraIky!gruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatem steht,, mit 1-Phenyl-2-methylprcpylamin-(2) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt und die gebildete Verbindung durch Verseifung oder Hydrierung in Ii umgewandelt werden*

Die Verbindung ist als solche für die pharmazeutische A" er wendung weniger geeignet. Günstiger ist die Verwendung ihrer Salze mit anorganischen oder organischen. Säuren, Als besonders zweckmäßig hat sich das p-Aminobenzoat erwiesen. Dieses fällt, je nach verwendetem Lösungsmittel, in einer höherschmelzenden Form vom P 161,5 - 162 (aus ätherischalkcholischer Lösung) und aus Aceton in einer niedrigerscrar.elzenden Form vcm F., 97 - 98 C an, BeidenFormen zeigen die gleiche pharir.akologische Wirksamkeit„

Oxyphenyl';-2-/^:5-phenyl-2-methylpropyl-₁'2' -amine *-

65,4 g 2-/_'5-Phenyl-2-methylpropyl-_v2;-aminoy-3^f -hydroxyacetophenon werden in 400 ml Methanol gelöst und unter Schüttein bei 2 atu Druck und etwa 45⁰C an 1,2 g Platindioxidkatalysator bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert (ca, 2 Stunden)-, Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, der Filterrückstand mit J-mal 20 ml Methanol gewaschen,, die vereinigten methanclischer; Fraktionen v/erden im Rotationsverdampfer im ^v~akuum vom ~ Methanol befreit, Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen., die Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen and über Natriumsulfat getrocknet,, Anschließend wird der Äther abdestilliert und der viskose Rückstand durch Kühlen und Animpfen zur Kristallisation gebracht. Das gebildete

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!-{^-Hydroxyphenyl ■ -2-/3-phenyl-2-methylpropyl-(2'_/ -amino/ äthanol-il; schmilzt bei 44-46⁰C,

Der Brechiiungsindex 1Oq ^J beträgt 1,5560,

O_2Aminobenzoa_t_j höherschmelzende_Porm 65 g l-(3-Hydroxyphenyl)-2-/3-phenyl-2-methylpropyl~[2)-amino/-äthanol-(l; werden in 1000 ml Diäthyläther gelöst und mit einer leicht erwärmten,- Lösung von 28 g p-Aminobenzoesäure in I80 .ml Äthanol versetzt, Der beim anschließenden Kühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert , zweimal mit 200 ml Diäthyläther gewaschen und im 'vakuum bei 60 C getrocknet, Das gebildete p-Amlnobenzcat schmilzt bei 161,5— 162⁰C (auf dem Kcfler-.Mikroheiz.tl.sch] » Die Ausbeute beträgt 63*7 S oder 75.j73 $■ der Theorie,

Für C₁₈H₂₅HO₂ - C₇H₇NO₂

berechnet C 71/00 %; H 7/16 #; N 6,64 %-, gefunden C 71,23 fo-_s H 7,28 %-, N 6,49 #/ ■ '

O-Amincbengcatj niederschmelzencle Form 63,7 g der höherschmelzenden Form des vorstehenden p-Amincbenzcates werden 1,5 Liter siedendem Aceton gelöst und durch Abkühlen fraktioniert gefällt,

Es werden 56 g eines p-Aminobenzoates vom Schmelzpunkt 97-98⁰C (Kofler-Mikrobelztisch; erhalten»

Die Ausbeute beträgt 87,91 % der Theorie»

Beispiel 2

^J^jl^^j-m^ äthanol-fl)

128,5 g l-(3"Acetoxyphenyl)-2-bromäthanol'-(i] werden in 400 ml Benzol gelöst und unter gelindem Erwärmen, mit l^;l9*2 g 3-Phenyl-2~raethylpropylamin-i2) versetzt» Nach zweistündigem Rühren wird die Lösung abgekühlt, durch Zusatz von I500 ml Diäthyläther das gebildete 3-Phenyl-2-

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methylprcpylamin- ^2] -hydrcbrcmid gefällt» Nach Abfiltrierei und Auswaschen des Filterrückstar.des mit riäthyiäther v;irä mit ätherischer Salzsäure bis zur beginnenden Kristallis?- tion angesäuert» Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 4CO ml HCl-gesättigtem Methanol eine 3tur.de gekocht, anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit., der Rückstand in Iscprcpancl aufgenommen und mit Äther bis zur beginnenden Kristallisation versetzt,

Nach dem Abfiltrieren und Trocknen werden 65,·!- g \="(^]\ ,ZT. % der Theorie) Rchausbeute einer kristallinen Substanz- erhalten, die, wie im Beispiel 1 angeführt, in das p-A^ir.obenzcat umgewandelt wird.

Eeispiel 3
-2-^J^phjenyl-2_rmethylprcpyIj

8 g 2-/2-Phenyl-2-ir.ethylpropyl-(2;-amin£7-3^! -hydrcxyacercphenon, in 50 ml Mehtanol gelöst, v-rerden mit 1 g Hatriurr.-bcrhydrid versetzt und eine Stunde gerührt. Mach Einengen der Lösung wird der Komplex mit 10 ml Wasser hydrolysiert und die wässrige Lösung mit Diäthyläther ausgeschüttelte Eie ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über ρ Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen, werden als Rückstand 6,6 g (= 82,5 % der Theorie} an Rchbase erhalten welche,v/ie unter Beispiel 1 beschrieben, in das p-Amincben zoat umgev;andelt wird.

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Claims (1)

1. Patentansprüche/

   Γί3" neue "erbindung i- ^-Hydrüxyphenyl--2-jp-i:henyl-2-metljylpropyl-.^2/-amino7_äthanol-^ 1\ der Strukturformel

   KO _r:

   -CK-CH^-NH-C-CH^-f V

   und ir.re Salze rnit nicht-toxischen anorganischen cder organischen Siiuren-

   1 - ν ^-Hydroxyphenyl ] -2-/5-pilenyl-2-lriethylpropyl- ^ 2 ] -ainir.j? äthancl-(!/-ρ—Arainofcenzcatc

   ,erfahren zur Herstellung der neuen ^^rercinäung i-,5-Hycr phenyl^-2-j_5-P-"isⁿyl-2-methylprcpyl-'2;-araino_/-äthancl-., i. mit der Strukturformel

   ^..^ CH CH- -

   \_ /" CH-CH₂-NH-C-CH₅-^ Λ)

   CH- " ~

   s ■

   und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen. Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß !ran -

   a] eine '-"ertindung der allgemeinen Formel CR ^ CH _^

   -^C - ^CH2 - NH - 0 - CH₂ -N^ /

   in der R Wasserstoff/ einen Acyl- oder Araikylrest ce deutet z. B₅ mit Wasserstoff in Gegenviart eines Hydrierkatalysatcrs oder kcrriplexen Hydriden der i: und ;« Gruppe des periodischen Systems hydriert und gegebene falls den Rest R in bekannter V/eise in. "Wasserstoff um Kandelt oder

   h, eine -"erbindung der allgemeinen Formel OR CR

   C)- ^H - CH₂ - ^Hal

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   in der die Reste R gleich cder verschieden sind und Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Aralkylrest bedeuten und Hai Halogen bedeutet,mit l-Fhenyl-2-methy; prcpyl-amin(2) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel kondensiert und gegebenenfalls die gebildete Verbindung durch '^l"erseifung oder Hydrierung in die "verbindung der Formel II umwandelt,

   und die gebildete Ease gegebenenfalls in ein nicht toxisches Salz überführt.

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