DE2007700A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthy!alkoholen

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Verbindungen als neue Stoffe, sowie solche enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.

Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R₁ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, oder die Trifluormethylgruppe,

R2 und R^, unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und/oder

009847/1911

Halogenatone bit Atonmuoaer 35, und We··«stoff, eine Hathylgruppe, ein Halogenated bis Atoanunmr 35 oder die Methoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.

. ' Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflair.raatorische), analgetlsche und antipyrctische Wirksamkeit. Zugleich 1st ihr therapeutischer Index günstig, besonders hervorzuheben ist ihre gute gastro-inteatinale Verträglichkeit. Pie analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgbtneinsn Vorcel I bei oraler Verabreichung lässt eich z.B. an der Maus nach

von E. Siegrcund, R* Cadmus und Q. Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.Ked. , 729 (1937) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Sub-•tanznenge festgestellt wird» welche zur Verhinderung des durch lntraperltoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon bewirkten Syndrome nötig ist. Die antlphlogistische Wirksamkeit der substituierten o-Anilinophenlithy 1 alkohole der allgemeinen Portr.el 2 lässt •loh beispielsweise bei oraler Verabreichung an Meerschweinchen in de» von Q. Vilhelmi, Schweiz.Mod.Wochenschrift 79, 577 (19^9) be> sohriebenen UV-Erythcro-Ttst sowie an Ratten In Bolus alba-Oeder.-Test genlss O. Wllhelni, Jap.J.Pharmacol, l^, 187 (I965) und 1« Carrageenln-Oedem-Test nachweisen. Im letztern Test wird die zu prüfende Substanz In der gewünschten Dosierung an Gruppen von Ratten oral verabreicht. Nach 60 Minuten wird durch subcusene Injektion von 0,05 al einer l£lgan Carragecnln-Suspension in dest. Wasser In die Plantar-

009847/1911

seite der rechten Hinterpfote der vorbehandelten Ratten sov.'ie einer angemessenen Anzahl Kontrolltiere eine ödercatose Schv:ellun~ erzeugt, die nach 5 Stunden ihr Maximum erreicht. Zu dieseiri Zeitpunkt werden die Tiere getötet, unmittelbar darauf die Hinterpfoten in Tarsocruralgelenk amputiert und gewogen. Durch Vergleich des Gev.'ichts der rechten und der linken Hinterpfote wird das Ausmass der Schwellung in der Gruppe der Versuchstiere und in der Kontrollgruppe ermittelt und aus der Differenz der Schwellungen in beiden Gruppen die Hemmung in # berechnet. Αΐε weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit sei der Wattegranulom-Test genannt. Bei diesem v/erden flatten unter Aethernarkose Je zwei ca. 1 cm lange V/atterollenstücke unter die RUckenhaut subcutan implantiert. Anschliessend wird die PrUfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren Nass- und Trockengewicht bestimmt* Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die PrUfsubstanz erhielten, und der Granulor.e von Kontrollieren wird·das Ausmass der Granulomhemmung berechnet.

Zur Bestimmung der antipyre'tischen Wirkung v/erden die Verbindungen der allgemeinen Forrr.el I in geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16 - 18 Stunden zuvor eine -^Suspension von 15 f» Bäckerhefe, mit 1 % Traganth und 1 $> Natriumchlorid in dost. Wasser in einer Kence von 1 ml pro 100 c Korpercc-.iicht intrarr.uskulUr injiziert worden vrar. Die

009847/1911 .-,,.:

BAD ORlÖINAi.

durch die Hefe erzeugte.n Fiebertejr.peraturen wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und in Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 Stunden nach der Verabrei-ϊ ohung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden W Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermitt'elt.

Die neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkchole der alicemeinen Formel I eignen sich als Y/irkstoffe für oral oder rektal anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und für oral, rektal, lokal oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheu-•tatischcn, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.

Zur Herstellung der substituierten o-Anilino-phen-Ithylalkohole der allgemeinen Formel I reduziert man eine Verbin-P dung der allgemeinen Forire 1 II,

(II)

in welcher

R- Vaseerstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R^, Rg, R, und R₁^ die unter Formel I anßecebene Bedeutung

009847/1911

haben, mittels eines komplexen-Hydrids oder, sofern als R-, bis R# keine Halogenatome vorliegen und R, eine niedere Alkylgruppe ist, auch mit Natrium und einem niederen Alkanol*

Als komplexes Hydrid wird beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid verwendet und die Reaktion bei Temperaturen zwischen ca. 0° und 100° durchgeführt. Als Reaktionsmedium eignet sich insbesondere Tetrahydrofuran, doch kommen auch andere, Aethersauerstoff enthaltende Lösungsmittel, wie Diäthylather, Dioxan, Aethylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykoldime tikis'ther, in Frage. Zur Reduktion der unter die allgemeine Formel I fallenden Säuren kann als komplexes Hydrid vorzugsweise auch Diboran verwendet werden, das z.B. aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat entweder in situ gebildet oder vorzugsweise in einer separaten Apparatur entwickelt und in das ReaktiDnsgemisch eingeleitet wird. Die Reduktion der unter die allgemeine Formel H fallenden niederen Alkylester kann vorteilhafterweise auch mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, in Methanol bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur durchgeführt werden. Die Reduktion von halogenfreien niederen Alkylestern der allgemeinen Formel II mit Natrium und einem niederen Alkanol erfolgt z.B. bei Temperaturen zwischen 50° und Siedetemperatur des eingesetzten Alkanols. Als solches verwendet man vorzugsweise abs. Aethanol oder abs. n-Butanol in grösseretn Ueberschuss oder, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie z.B. Toluol öder Xylol, gegebenenfalls auch in nur geringem Ueberschuss bezogen auf das Natrium.

009847/1911

Kenge des letzteren beträgt zwischen 6 und ca. 12,vorzugsweise ca. IO Orauanatom pro IJoI Alkylester der allgemeinen For-■wl II.

Verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und weitere sind analog den bekannten Verbindungen ' herstellbar. Die Herstellung der bekannten, unter die allgemeine Formelll fallenden Carbonsäuren erfolge beispielsweise durch alkalische Hydrolyse von entsprechend substituierten 1-Phcnyl-2-indolinonen, von substituierten (o-Anilinophenyl)-acctonitri- len oder substituierten /o-(II-Acetyl-an i lino jphenyl^-acetonitrilen. Die substituierten l-Phenyl-2-indolinone erhält rr.an ihrerseits beispielsweise ausgehend von entsprechend den Definitionen für R,, Rp, R, und R₂, substituierten Diphenylamine^. Bei deren Umsetzung mit Chloracetylchlorid erhält man entsprechend substituierte 2-Chlor-N-phenyl-acetanilide, die bei der Einwirkung von Aluminiumchlorid bei Temperaturen um l6o° die gewünschten, substituierten l-Phenyl-2-indolinone liefern. Zur Herstellung der ebenfalls für die alkalische Hydrolyse zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel II geeigneten Nitrile reduziert man zunächst niedere Alkylester von entsprechend der Definition für R,, R₂, R, und R^ substituierten N-Phenyl-anthranilcUuren zu den entsprechenden o-Anilinobenzylalkoholen, die bei der Umsetzung mit Acetylchlorid Je nach Substitution der N-Phenylgruppe entweder die entsprechend substituierten Of-Chlor-lf-phenyl-o-toluidine (o-Anilino-benzylchlcride) oder deren N-Acetyldcrivate, d.h. entsprechende cc-Chi or-N-phenyl-

009847/1911

IAD ORlQINAL

aceto-o-toluidide liefern. Die α-Chlor-N-phenyl-o-toluidine kiJnnen auch erhalten werden, durch Umsetzung der o-Anilinobenzylalkohole mit Thionylchlorid und Pyridin in Aether oder durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure. Bei der Umsetzung dieser α-Chlorverbindungen mit natrium- oder Kaliumcyanid erhält man schliesslich die vorgenannten, substituierten (o-Anilinophenyl)-acetonitrile bzw. deren N-Acetyl-derivate.

Eine weitere Reakticnsfolge eignet sich vorzüglich zur Herstellung von unter die allgemeine Formel II fallenden Carbonsäuren, in denen R, sich in ortho-Stellung zum Stickstoffatom befindet. Diese Reaktionsfolge geht ebenfalls von entsprechend substituierten Diphenylaminen aus. Diese werden zunächst mit Oxalylchlorid zu entsprechend substituierten N-Phenyl-oxaniloylchloriden umgesetzt. Diese lassen sich durch Einwirkung von Aluminiumchlorid in inerten lösungsmitteln, wie z.B. Tetrachloräthan, bereits bei Raumtemperatur in die entsprechend substituierten 1-Phenyl-indol-2,3-dione überführen. Die letzteren lassen sich überraschenderweise durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat und einem Alkalihydroxid in einem geeigneten, höhersiedenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diathylenglykolmonomethylather bei Temperaturen zwischen ca. 140° und 200°, direkt zu den entsprechend substituierten, unter die allgemeine Formel II fallenden (o-Anilinophenyl)-essigsäuren reduzieren. Eine Modifikation der letzten Stufe der Reaktionsfolge besteht darin, dass man die substituierten 1-Phenylindol-2,3-dione zunächst zu Älkalisalzen der entsprechenden, substituierten (o-Anilinophenyl)-glyoxy!säuren hydrolysiert und letztere mittels Hydrazin oder Hydrazinhydrat und Alkalihydroxiden reduziert.

00984771911

Die ebenfalls als Ausgangsstoffe für die Reduktion mit komplexen Hydriden dienenden Ester der substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren lassen sich aus den entsprechenden Säuren nach den bekannten Veresterungsmethoden herstellen.

Zur Veresterung setzt man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II beispielsweise mit niederen Diazoalkanen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Aether, um. Im weiteren kann man die Säuren der allgemeinen Formel II auch in Salze, beispielsweise in Alkalimetallsalze, überführen und diese mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen, z.B. mit Dimethylsulfat. Diäthylsulfat, Methyljodid Aethyljodid. Propyl- oder Butylbromid in einem organischen Lösungsmittel wie vorzugsweise Dimethylformamid, umsetzen.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die substituierten o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel I her, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III

- CH₂-CH₂-OH

(III)

in welcher R₁-R^ die unter Formel I genannte Bedeutung haben und Ac eine Acyl-, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet, die Acyl- gruppe hydrolytisch abspaltet. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem geeigneten Lösungs mittel, wie beispielsweise in Wasser, niederen Alkanolen oder

009847/1011

BAO

anderen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, mit alkalischen Reagentien versetzt wie z.B. mit Alkali-oder Erdalkalihydroxyden vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, und am Rückfluss gekocht.

Die Ausgangsstoffe fur dieses Verfahren werden aus den üntetr die

# ■--■'■■-■ "'■-■■

allgemeine Formel II fallenden niederen Alkylestern durch Acylierung am Stickstoffatom und nachfolgende Reduktion der Carbalkoxygruppe mittels eines komplexen Hydrids erhalten.

Beispielsweise setzt man einen niederen Alkylester der Formel II mit Acetylchlorid in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure wie z.B. Perchlorsäure oder Eisessig um. Ein am Stickstoff acylierter Alkylester kann auch erhalten werden, wenn ein Nitril der Formel IV

CH₂-CN

(IV)

in welcher R, - R, und Ac die unter Formel I und III angegebene Be deutung haben, unter den Bedingungen der Iminoestersynthese bei Erhaltung der Acetamidogruppe in den entsprechenden Ester übergeführt wird. Ein solcher N-acylierter Ester wird sodann analog dem ersten erfindungsgemässen Verfahren, jedoch mit höchstens der stöchiometrischen Menge eines komplexen Hydrids, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiümhydrid, in der Kälte oder bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von ca. 5-2O°C in einen substituierten N-acylierten o-Anilino-phenäthylalkohol der allge-

1911 —*

ORIGINAL INSPECTED

meinen Formel III übergeführt, in welcher Ri-Ra und Ac die unter Formel I und unter Formel III angegebene Bedeutung haben.

Die bei der Herstellung der Ausgangsstoffe für dieses zweite erfindungsgemässe Verfahren verwendeten niederen Alkylester der allgemeinen Formejl II werden nach dem gleichen Verfahren er-' halten, wie sie weiter vorne im Anschluss an das erste erfindungsgemässe Verfahren beschrieben worden sind.

Erfindungsgeinässe Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten aln Wirkstoff niirleatons eine k ' Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfallfs weiteren Zusatzntoffen. Die erfindungsgeraäsfjen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsfornien, die für die orale oder rektale Verabreichung von täglichen Dosen von 1-50 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an V/armblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 25 - 300 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I, In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise 10# bis 90$. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannitj Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, mit hochdispersem Siliciumdioxid, ferner mit laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gewünnehtenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calcium«tearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder S5U Dragde-Kernen, Letztere überzieht man beispielsweise mit kon-

009847/1911

zentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in " leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgeaisch gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Ale weitere orale Doseneinheitsforaen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls

Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₀S₀O₁.) oder Ascorbin-

2.0

säure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt βein können. ·

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Suppositoriengrundmasse, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ferner kommen als erfindungsgemässe analgetische und antiphlogistische Arzneimittel auch nicht-einzeldosierte Applikationsformen·, wie Sirupe, Elixiere, zur oralen Verabreichung sowie Tinkturen und Salben zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, die mit Hilfe der üblichen pharmazeutisch

009047/1.911

IAD ORIGINAL

annehmbaren Zusatzstoffe» Lösungsmittel bzw. Salbengrundlagen bereitet werden.

Ia folgenden seien einige Vorschriften für die Herstellung von verschiedenen Applikationsformen angegeben.

a) 500,0 g o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenäthylalkohol werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke ver-

m »iecht, die Mischung Bit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt nan 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magneaiuastearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preset die Mischung zu 10*000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein kunnen.

Als Wirkstoff kann z.B. auch die gleiche Menge o-(2,6-' Xylidino)-phenathylalkohol verwendet werden.

b) Aus 250,0 g o-(2,6-Xylidino)-phenUthylalkohol, 175»9O β Lactose und der alkoholischen Lösung von 10,0 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem ^; Trocknen mit 56,60 g hochdispersen) Siliciumdioxid, 165|O g Talk, 20,0 β Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10*000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschließend •it einea konzentrierten Sirup aus 502,20 g krist. Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und

0098A7/1911

BAD

1,5 β Titandioxid Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 rag und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff kann z.B. auch die gleiche Menge o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenäthylalkohol verwendet werden.

c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75.0 g o-(2,6-Xylidino)-phenäthylälkohol mit 198»0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv.V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmfissig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenäthylalkohql und 158,5 g Adeps eolidus und giesst damit 100 Supposttorien mit je 100 mg Virketoffgehalt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel f und von bishei" nicht bekannten Ausgangsstoffen, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keifte* Weise beschränken. Die Temperaturen sind in n angegöben.

Beispiel· 1

6,55 g Lithiuaaluainiurahydrid werden in 60 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickotoff wird bei äusserer Kühlung mit einea Bisbad •ine lösung von 13_f75 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-es3igeäuro [siehe unter a) bis e)] in 100 ml abs. Tetrahydrofuran » langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung 2 Stunden

' bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 6,5 «1 Wasser, 6,5 ml 15#-ige Natronlauge und nochmals 20 ml Vaseer su. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht das Filtergut gründlich «it Aether nach. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Yigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der o-(6-Chlor-otoluidino)-phenäthylalkohol als gelbes OeI erhalten, Kp.130-135°/ 0,001 Torr. Aus Cyclohexan kristallisiert, schmilzt die Ver-

' bindung bei 78-80°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden, bekannten o-Anilino-phenylessigsäuren:

2-{2»6-Dichloranilino)-5-chior-phenäthylalfcohol vom Kp. 155-150°/ 0,001 Torr ausgehend von 16,5 g [2-(2,6-Diehl©ra?vilino}--5-Chl«rphenyl]-es3igsäure (Srcp. 181-183⁰ aus Methanol)%

•-t£_t3-Xylidino)-phenäthylalkohol vom Kp. 135^Θ/Ο»ΟΟ5 Terr, * (aus Aeth«r-£etroläther) ausgehend von

009147/1911

IAD ORIGINAL

Xylidino)-phenyl!-essigsäure (S:np. 110-111° aus Aether-Pet ro lath er) .

Die als Ausgangsstoff für den erstgenannten Endstoff benötigte [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl!-essigsäure wird wie folgt erhalten:

a) Zu einer Lösung aus 142,5 g 6-Chlor-o-toluidin in 60 ml Eisessig lässt nan langsam 80 g Acetylchlorid 2utropfen. Dann erhitzt raan die Lösung auf dera Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man gienst das Gemisch auf Eis, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus 50,1-igem Eisessig um. Das erhaltene G'-Chlor-aceto-o-toluidid schmilzt bei 162-164

b) Eine Mischung aus 90 g 6-Chlor-aceto-o-toluidid,

320 g Bronbensol, 3.65 g Kupferpulver und 36,5g Kaliurncasbonat wird 4 Tage unter Rückfluss gekocht, wobei das entstehende Wasser mitteln einen Uasserabscheiders abgetrennt wird» Dann kühlt man ab und untersieht das Gemisch einer Wasserdanpfdestillation. Den Rückstand extrahiert man zweimal mit je 800 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, durch Hyflo filtriert und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, das rohe S-Chlor-U-phcnyl-aceto-o-toluidid.löst man in 400 al 20Ji-iger/äthi^>noliEcher Kaliur.hydrcxid lösung und kocht die Losung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf darnpfl man die Lösung unter 11 Torr bei 40° aur Trockene ein. Den Rückstand versetzt can rait 50 ml Wasser und extrahiert, die Kir.chung mit 700, ml !!ethylcn-

009847/1911

IAO ORIQlNAL

ehlorid. Die Hethylenchloridlbßung wird abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Dann trocknet nan die Kethylenchloridlb'sung mit Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Das 6-Chlor-N-. phenyl-o-toluidin siedet bei 96°/O,OO5 Torr und kondensiert als gelbes OeI, welches beim Stehen kristallin erstarrt, Smp. 45 .

ψ c) 100 g N-Phenyl-6-chlor-o-toluidin werden mit 500 nl

frisch destilliertem ChIoracetylchlorid 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Losung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 eingedampft. Der Rückstand wird in 1500 ml Aether gelöst. Diese lösung wird mit 100 ml 2-n. Kaliurribicarbonatlösung und 100 ml V/asser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das zurückbleibende N~Phenyl-2,6'-dichlor-aceto-o-toluidid kristallisiert au3 Aether, Srap. 110-112°. .

d) 40 g N-Phenyl-2,6^l-dicblor-aceto-o-toluidid und 40 g Alurainiurcchlorld v/erden gut durchmischt und 2 Stunden auf 160 erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 500 g Ein gegossen, solange üie noch wann ist. Das ausgefallene OeI wird in 500 nl Aether gelöst, die Aetherlösung ait 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr einge- dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether. Da3 erhaltene l-(6-Chlor-o-tolyl)-2-indolinon schmilzt bei 96-98°.

«ADORKHNAL

- Ϊ7 -

e) Eine Lösung von 33 g l-(6-Chlor-o-tQlyl)-2-indolinon in 130 ml 2-n. Natronlauge und 500 ral Aethanol wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird, abgekühlt und unter 11 Torr bei einer Eadtqaperatur von 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 2000 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Piltrat wird mit 400ml Aether extrahiert, der Aether abgetrennt und die wässrige Lösung durch Zugabe von Eis auf 5 abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH-Wert der Lösung ca. 6 beträgt. Das ausgeschiedene. OeI wird in 300 ml Aether aufgenommen, die Aetherlösung abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Aether extrahiert, Die vereinigten Aetherlösungen werden-mit 50 ml V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt ohne zu erwärmen. Aus der auf ca. 70 ml konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]~essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Aether- , Petroläther schmilzt sie bei 140-147 .

009847/1911

Beispiel 2

6,55 β Lithiu;naluainiur.hydrid werden in 60 ml abs» Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung ir.it einen Eisbad eine Lösung von 14 _f8 g [o-(2_t6-Dichloranilino)-phenyl]-essicnä\irc (Smp. 156-158 aus Aether-Petrolä'ther) in 100 nl abs. Tetrahydro- W furan langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zu der auf 0 abgekühlten Mischung setzt man unter RUhren 6,5 ml Wasser, 6,5 ml 15^-ige Natronlauge und nochmals 20 ml Wasser zu. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht das Filtergut gründlich mit Aether nach. Das Piltrat wird unter 11 Torr bei 40 eingedampft und der Rückstand aus Aether-Petroläther kristallisiert. Der so erhaltene o-(2,6-Dichloranilino)-phenäthylalkohol schmilzt bei 104-105°.

In analoger Weise erhält man den o-(2,6-Diehlor-ratdluidino)-phenäthylalkohol vom Snip. 85-90° (aus Aether-Petroläther) ausgehend von "15,5 g [o-(2,6-Dichlor-m~toluidino)-phenyl]-taqigßäure (Smp, 146-149° aus Aether-Petroläther).

009847/1911 _{w omWAL}

Beispiel 3

65,5 g Mthiuaalundniuahydrid werden in 60 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einen Eisbad eine Lösung von 12,75 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl!-essigsäure (siehe unter a) bis e)] in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. /.nschli essend wird die Mischung 2 Stunden bei Rauatenperatur gerührt ^un* dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 6,5 nil Wasscr_t 6,5 nl 155«-ige Natronlauge und nochmals 200 ml'Wasser zu. 1-ian filtriert vom Niederschlag ab und wäscht das Filtergut gründlich nit Aether nach. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Ruckstand wird mittels einer kurzen Vigrcuxkolonne fraktioniert, wobei der o-(2,6-Xylidino)-phenäthylali:ohol als gelben OcI erhalten wird, Kp. 13O-135°/O,OO1 Torr. Aus Cyclohexan kristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 8B-90 .

Die Aui;cangn3toffe werden wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 525 g o-Chlorbenzoesäure und 195 g 65i*-igea Kaliumhydroxid in 1500 ml · n-Pentanol wird unter Rühren auf 160° erhitzt. Innerhalb 30 Kinuten werden ca. 400 ml n-Pcntano:

^009847/1911 BADOR₁₈₁NAt

abdestilliert. Dann setzt man 1000 g 2,6-Xylidin und 12,5 g ICupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 180 β Natriumcarbonat in 600 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 2,6-Xylidin abdestilliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand über Hyflo und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol-Wasser kristallisiert. Man erhält die N-(2,6-Xylyl)-anthranilsäure vom Smp. 205-203°.

b) 370 g N-(2,6-Xylyl)-anthranilsäure werden 2\ Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 1500 ml Aether gelöat. Die Aetherlösung wird zweimal mit 300 ml 2-n. Natriuracarbonatlösung und 300 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die Aetherlösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Der Rückstand wird destillicrt, wobei das K-Phenyl-2,6-xylidin als gelbee OeI erhalten wird, Kp. 125°/O,O1 Torr. Das Destillat wird aus Petrolathor kristallisiert, wobei man das N-Phenyl-?,6-xylidin vom Snp. 52-54° erhält.

009847/1911

BAD ORIGINAL

c) Zu einer Losung aus 101 g ]T-Phenyl-2,6-xylidin in 65Ö ml wasserfreiem Benzol lässt man bei 5 langsam .162 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine halbe Stunde bei 50° gerührt, wobei die Suspension in eine Lösung übergeht. Man kühlt diese ab und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter U Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther. Das erhaltene N-Phenyl-2',G'-dimethyl-oxaniloylchlorid.schmilzt bei 78-80°.

d) Zu einer Lösung aus 124 g N-Phenyl-2¹,6'-dimethyl- " oxaniloylchlorid in 900 ml Tetrachloräthan setzt man portionen-

weise 58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man sie auf eine Mischung aus 1000 g Eis und 200 nil 2-n. Salzsäure, Man setzt 500 ml Chloroform zu und schüttelt gut durch. Die Tetrachloräthan-Chlorformlösung wird abgetrennt, mit 300 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther kristallisiert. Das l-(2,6-Xylyl)-indol~2,3-dion schmilzt bei 157-159°.

00S8Ä7/1911

β) Zu einer Lösung von 3 g l-(2,6-~Xylyl)-indol-2,3~ dion in 20 ml Diäthylenglykol-monomethyläther setzt man 1,56 g Hydrazirihydrat zu. Dabei erwärmt sich die Lösung, Nach 15 Minuten setzt man 1,34 g pulverisiertes Kaliuinhydroxid zu. Die Lösung wird im Oelbad langsam auf 150° erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur erhitzt. Dann kühlt man die Lösung ab und gic-est sie auf Ei3. Die entstandene Mischung säuert man mit konz. Salzsäure an und extrahiert sie mit Aether. Die Aetherlösung wird abgetrennt und zweimal mit 2-n. ITatriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösungen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aether-Petroläther. Die [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 120-127° unter Zusetzung.

009847/1911

Beinniel A .

6,55 β Lithiuaaluniniiuihydrid werden in 60 ml abs, Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit eineai Eisbad eine Lösung von 16,3 G [2-(2,6-Dichloranilino)-5-raethoxy-phenyl]-essigsäure [siehe unter a) bis e)] in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 6,5 ml V/asser, 6,5 ml 15^-ige Natronlauge und nochmals 20 ml V/asser zu. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht das Filtergut gründlich mit Aether nach. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft un>i der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Der so erhaltene 2-(2,6-Dichloranilino)-5-niethoxy-phenäthylalkohol schmilzt bei 90-91°.

Die als Ausgangsstoff verwendete Säure wird wie folgt hergestellt:

a) 47 β 2¹,G'-Dichlor-acetanilid werden in 400 ml p-Bromanißol gelöst. Man setzt 18 g geglühtes Kaliumcarbonat und 2 β Kupferpulver zu. Hierauf kocht man die Mischung 4 Tage unter Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Vasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Reaktionr.genisch einer Wasserdampf destillation. Den Rückstand extrahiert man mit 800 öl Aether. Kan filtriert die Aetherlösung durch Hyflo und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein» Dann löst man den Rückstand, das rohe N-(2,6-*Dichlorphcnyl)-acet-p-anisidid, in 200 ml lOjS-iger äthanolischer

009847/1911

-24- 200770Θ

Kaliuinhydroxidlösung und kocht die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss. Hierauf daapft man die Lösung unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 50 nl Wasser und extrahiert ihn mit 400 ial Aether. Die Aetherlösung wird mit 50 nl Wasser extrahiert. Dann trocknet ßan die ätherische Lösung ■it Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand destilliert nan unter Hochvakuum. Das R-(2,6-Dichlorphenyl)-p-anisidin siedet bei 165-175°/O,O1 Torr. Aus Chloroform kristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 75-77 .

b) 12 g K-(2,6-Dichlorphenyl)-p-anisidin werden mit 120 nl frisch destilliertem Ohioracetylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 eingedampft. Der Rückstand wird In 200 ml Aethylacetat-Aether (1:1) gelöst. Diese Lösung wird

■it 30 al 2-n. Kaliuabicarbonatlösung und 30 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das } 2-0hlor-N-(2_t6-dichlorphenyl)-acet-p-anisidid kristallisiert aus Methanol, Smp. 127-128°.

c) 10 g 2-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-acet-p-anisidid werden mit 20 g feingepulvertea Alwniniuachlorid veraischt und unter Rührer, in Stickstoffatmosphäre vährend einer Stunde auf 280° erhitzt. Man lässt abkühlen und versetzt die erstarrte Sehn el ze Bit viel Bis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Miederschlag, der abfiltriert und bei 00° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid ge-

009847/1911

■AD ORIGINAL"

reinigte l-(2»6-Dichlarphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon schallst bei 204-205°.

d) 40 g rohes l-(2,6-Dichlorpheny3)-5-'hydroxy-2-indolinon werden in 140 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die bosuns wird mit 17,5 g Dimethylsulfat versetzt und während einer halben Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dea Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in 800 ml Methylenchlorid gelöst* Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit· 100 al 2-n. Natriumcarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser» trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur trockene ein. Der Rückstand wird aus Aethylacetat^Petroläther kristallisiert . Das l-(Z,6-Dichlorphenyl)-5-nethoxy-2-indolinon schailat bei 141-145°.

e) Bine lösung von 7_tl g !-(^,ß-Dichlorphenyl)^^ , methoxy-2-indolinon» 1,9 g Kaliunhydroxid und 75 ml Aethanol wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare I*ösung wird abgekühlt und das Aethanol bei einer Badtemperatur von 40 unter 11 Torr abdestilliert. Den Rückstand löst man in 600 ml Wasser. Die wässrige lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert», der Actheir abgetrennt und die wässrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. .50 g) und äüs3ere Kühlung auf 5 abgekühlt. Hierauf.setzt.man . unter Rühren 2-n, Salzsäure zu, bis der, pH-Vert der LÖr>ung ca, 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 200 n»l Aether aufgenommen, die Aethcrlösung abgetrennt und die wässrige Lösung

0 0 9 8 A 711 311 _BAD original

nochmals rait 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösungon werde: ait 50 al Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu wärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [2-(2,6-Dichloranilino)--5-Biethoxyphenyl!-essigsäure aus. Nach Umkristallisieren aus Aether-Petroläther schnilzt sie bei 134-136°.

009847/1911

Beispiel 5

5 β Co-(2,6-Xylidino)-phonyl]-essißßäure [vgl. Beispiel 3 ti) bis e)} werden in 100 nil frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran gelöst. Bei 8-12° v?ird innerhalb Ij Stunden Diboran eingeleitet, das aus 1,22 g Natriumborhydrid und 6,8 g Bortrifluorid-iitherat in 40 ml Diäthylcnglykoldiinethyläther nach Organic Reactions 13, 31 (1963) erzeugt wird. Die Lösung wird 2 Stunden bei O⁰ - 5° und eine Stunde bei Rauratenperatur v/eiterge rührt. Dann setzt man bei -10° bis 0° vorsichtig 20 ml Wasser zu und verdünnt mit 200 ml Aether. Die Mischung wird dreimal mit je 30 ml 2-n, Natriunicarbonatlöcung und anschlicssend mit V/asser extrahiert. Dann trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40 ein. Den Rückstand, ein dünnflüssiges OeI, chronatographiert nan an 140 g neutralem Aluminiumoxid. Zuerst wird fünfmal rait je 400 nl Aether eluiert, dann dreiraal nit je 400 nl Chlorofora-Methar.ol (98:2). Die Chlorofora-Mcthanol-Fraktionen enthalten den o-(2,6-Xylidir.o)-phenäthylalkohol. Sie werden vereinigt und aus Cyclohexan Ur₄-kristallisiert. Der Alkohol schaust bei 36-90°.

009847/1911 . IAD ORIGINAL

- 28 -

Beispiel 6

5»5 β Lithiunaluminiumhydrid werden in 80 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 0 abgekühlt. Unter äusserer Kühlung und Finleiten von Stickstoff wird eine Lösung von 18,8 g [o-(2,6-Dichlor-a-toluidino)-phenyl]-essi£:3äuro· - methyle3ter in 100 nil abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Anechliessend wird die Mischung eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man tropfenweise 6 inl Wasseri 6 ml 15/5-ige Katronlauge und nochmals 18 ml Wasser eu. Dann filtriert man ab und wäscht mit ICO ml Aether nach. . Das Filtrat wird unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zv/eiraal aus Aether-Petroläther. 0er o-(2,6-Dichlor-fn-toluidino)-phenäthylalkohol schmilzt bei 85-90°.

009847/1911

IAD ORIGINAL

■;.■■■■■■^v; ■'·-"■■ .29 -

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2 g [o~(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-methylestjr in 100 ml abs. Methanol setzt man bei 10° 0,52 g Natriuinborhydrid zu. Dann wird, die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man, setzt nochmals 0,5.2 g Natriuinborhydrid portionenweise zu und erhitzt die Mischung _: 2 Stunden bei 60°. Hierauf engt man die Losung unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 30.al Eiswasser und 70 ml Aether, Man schüttelt durch, trennt die. Aetherphase ab,, wäscht sie mit 30 ml Wasser» trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert, man aus Cyclohexan. Der o-(2,6-. _Λ XylldijiD)-phenäthyJlalk,ohol schmilzt bei 83^90°. .. ... . . _:

Der als Ausgangsstoff'verwendete Mbthylestef vii^d vrie " folgt hergestellt: · ■ ^ <

a) Zu einer Lösung von 10 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyi]-essigsäure [vgl. Beispiel 3 a) bis*e)] in 200 ml abs. Aether lässt man langsam 100 ml 1,4^-ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Kan lässt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst raan in 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit 40 ml 1-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert,, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man auT Aethor-Potroläthor. Der [o-(2,6-Xylxdino)~phenyl]-occißi>liuro-methyloai.2r

..h.u.t bei 79-00°. 00Μ47Λ»911,_!?,._χ.

BAD

Beispiel 8

Eine Suspension von 4,6 g Natrium'' in 40 nil abs, toluol wird unter Rühren erhitzt, bis das Natriuu geschmolzen ist. Hierauf lässt man unter schnellem Rühren abkühlen. Bei einer Innentemperatur von 60 setzt man eine Lösung von 5,66 g [ό-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essicsäure-äthylester in 20 ral abs. Aethanol · und anschliessend noch 40 ml abs. Aethanol zu. Die Mischung wird noch 5 Minuten bei 60° gerührt, abgekühlt und unter Ii Torr bei' 50° eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 20 ml Wasser und 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 50 ml Aether geschüttelt. Die vereinigten Aetherphasen werden mit 2-n. Natriumcarbonatiösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Ϊογγ bei 40 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chroinatographiert man an 120 g neutralem Aluminiumoxid. Die Fraktionen 6-12, eluiert «it je 400 ml Chloroform-Methanol (97ij5)_f enthalten den reinen o-(2,6-Xylidino)-phenäthylalkohol. Sie werden vereinigt und im Hochvakuum destilliert, wobei man den o-(2_i6-Xylidino)-phenäthylalkohol vom Kp. 120°/0,001 Torr erhält. Das Destillat wird aus Cyclohexan kristallisiert, Smp. 88-90°.

Den ale Ausgangsstoff verwendeten Aethylester stellt «an wie folgt her:

a) Eine Lösung von 12,7 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure [vgl. Beispiel 3 a) bis e)] in 50 ml 1-n. Natronlauge

009847/191 1 Η¹

wird unter 11 Torf bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand trocknet nan 14 Stunden bei 50 unter 0,01 Torr und löst ihn in 20 nl Dincthylforaanid, Diese Lösung wird tropfenweise bei 40° mit 7,6 g DiUthylsulfat vernetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei 40° gerührt. Dann setzt nan nochmals 1 g Diäthyl-Bulfat zu und rührt die Mischung 30 Minuten bei 50°. Die Lösung wird hierauf unter 0,01 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt nan nit 50 ml Wasser und 150 ml Aether. Man schüttelt durch, trennt die Aetherlösung ab und wäscht sie bei O⁰ nit 30 ml 2-n. Natriu/Dcarbonatlüsung und Wasser· trocknet eie über Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Der [o-(2,6-Xylidino)°-phenyl]-essigsäure-athylestcr siedet bei 120%),001 Torr; Sap. 56-57° (aus Aether-Petroläther).

009847/1911

BAD ORIGINAL

Beispiel 9

Analog zu Beispiel 1 erhält man:

o-(2-Chlor-5-trifluormethyl-anilino)-phenäthylalkohol, Kp.130°/ 0,02 Torr, ausgehend von 5,5 g [o-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino) -phenyl ]-essigsäure, Smp.94-96°;

o-(3-Trifluormethyl-anilino)-phenäthylalkohol, Kp.125°/0,001 Torr, ausgehend von 12,0 g [o-(3-Trifluormethyl-anilino)-phenylJ-essigsäure, Smp.112-114°;

™ o-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenäthylalkohol, Kp.155°/O,OOl Torr, ausgehend von o-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 124-125°;

o-(2,6-Diäthylanilino)-phenäthylalkohol, Kp.135°/0,001 Torr, ausgehend von o-(2,6-Diäthylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 88-90°.

o-Anilino-phenäthylalkohol, Kp.l4O-145°/O,OO5 Torr, ausgehend von o-Anilino-phenylessigsäure, Smp.111-113°.

008847/1911

ο-(2,6-Dichloranilino)-phenäthylalkohol·

Eine Lösung vo.n 1,0 g o-tN- (2,6-Dichlorphenyl) -acetamido ]-phenäthylalkohol und 0,5 g Natriumhydroxyd in 40 ml Aethanol wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatür von 50° eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Aether und 10 ml Wasser. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-PetrolMther. Der o- (2,6-Dichloranilino) -phenMthylalkohol schmilzt bei 104-105°.

Analog erhält man:

o-(2,6-Dimethylanilino)-phenMthylalkohol, Smp.88-90° und o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenäthylalkohol, Smp. 78-80°.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:

0098 47/1911

- -34 -

a)

ο-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-acetamido]-phenyl -essigsäure-methylester

6,5 g [o-(2,o-Dichloranilino)-phenylj-essigsäure-methylester (Smp.101-102°, aus Aether-Petroläther) werden mit 90 ml Acetylchlorid und einem Tropfen Perchlorsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aether ; gelöst. Man filtriert ab und extrahiert das Filtrat mit 40 ml :: Wasser, 40 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und noohmals mit 40 ml ρ Wasser. Dann wird die Aetherlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand ein braunes OeI, chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 6-12, eluiert mit je 800 ml Aether-Petrol'äther (4:1), werden vereinigt und aus Aether-Petroläther kristallisiert. Der

o-[N-(2,6-Dichlor-phenyl)-acetamido]-phenyl -essigsäure-methylester schmilzt bei 99-100°.

Analog erhält man:

aus o-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure-methylester , Smp.79-81° den o-[N-(2,6-Dimethylphenyl)-acetamidoJ-phenyl-essigsäure-methylester als OeI;

aus o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenylessigsäure-methylester, Smp.47-48° den o-[N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-acetamido]-phenylessigsäure-methylester als OeI.

009847/1911

b) ο-fΝ«(2,6-Dichlorphenyl)-acetamidol-phenathyl-alkohol

5,8 ml einer 0.43-mol.aren ätherischen Lithiumaluminiumhydridlb'sung werden tropfenweise bei 5° unter Einleiten, von Stickstoff zu einer Lüsung von 1,8 g o-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-acetamido!-phenylessigsäure-methylester in 40 ml absolutem Benzol und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft.

Die Mischung wird 15-Minuten bei 5° gerührt. Dann setzt man bei 5° tropfenweise 1,5 ml Wasser zu und filtriert ab. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50° eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Aether verrieben. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Aethylacetat umkristallisiert. Der o-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-acetamido]-phenäthyl-alkohol schmilzt bei 146-147°.

Analog erhalt man:

o-IN-(2,6-Dimethylphenyl)-acetamido]-phenathylalkohol, und ο-{Ν-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-acetamido]-phenäthy!alkohol

009847/1911 _BAD

IT" · ■'"'■ ■ ■

. 36 -

Beispiel 11

Analog zu Beispiel 10 erhält man:

a) 2-(2',6'-Dichloranilino)-5-chlor-phenathylalkohol, Kp.155-160°/0,001 Torr;

b) o-(2,3 -Xylidino)-phenathylalkohol, Smp.58-59°;

c) o-(2,6 -Dichlor-m-toluidino)-phenathylalkohol, Smp.85-90°;

^ d) o-(2',6'-Dichloranilino)-5-methoxy-phenäthylalkohol, Smp.

90-91°;

e) 2-(2-Chlor-5 -trifluormethyl-anilino)-phenathylalkohol, Kp.125°/0,001 Torr;

f) o- (3-Trifluormethyl-anilino)-phenathylalkohol,Kp.125°/0,001 Torr;

g) o-(2-Methyl-3 -chlor-anilino)-phenathylalkohol,Kp.155°/O,001 Torr;

h) o-(2,6 -Di^>äthyl'anilino)-phenathylalkohol,Kp.l35°/0,001 Torr;

i) o-Anilino-phenathy!alkohol, Kp.140-148°/0,005 Torr.

0098A7/1911

Claims (6)

1. Patentansprüche

   \y Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilinophenyläthylalkoholen der allgerr.einen Forrr.el I,

   .CH₂-OH

   (I)

   !L-R

   in welcher .-'-"..

   R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, oder die Trifluormethylgruppe,

   R2 und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome bis Atomnummer 35, und

   R/ Wasserstoff, eine Methylgruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Methoxygruppe bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

   Rj₁ CH₀-CO-O-R,-

   (11)

   in welcher

   009847/1911

   ■AD

   Ff ' . ■ ■ ■ ■ ■■■■

   R_c Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R,, R₂, R, und R^ die unter For.-r.el I angegebene Eedeutur.G haben, mittels eines komplexen Hydrids oder, sofern als R₁ bis R^ keine Halcgenatoir.e vorliegen und R_ eine niedere Alkylsruppe ist, auch mit Natrium und einer, niederen Alkanol reduziert.
2. 2. Abänderung des Verfahrens gemMss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   ^R4.

   ^q\_ CH₂-CH₂-OH

   •j ■ ^Ac (in)

   R₂

   in welcher Rj-R^ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
3. 3. Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole der ir. Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in v/elcher R,, R₂, R, und R₂^ die dort angegebene Bedeutung haben. -

   009847/1911

   BAD ORIGINAL

   \ ■

   200770Θ
4. 4. o-(2,6-Diinethylanilino)-phenathylalkohol
5. 5. o-(2,6-Dichloranilino)-phenathylalkohol
6. 6. o-CZ-Chlor-e-methylanilinoy-phenäthylalkohol

   7, Therapeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten, Gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher,R,, IU, R, und R₁J die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination rcit einem inerten Trägcrstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen. ' 009847/1911

   BAD ORIGINAL