CH475198A

CH475198A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren

Info

Publication number: CH475198A
Application number: CH660169A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Sallmann; Rudolf Dr Pfister
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-10-07
Filing date: 1966-10-07
Publication date: 1969-07-15
Also published as: FR7213M; AT279591B; NO121049B; BE704822A; GR37762B; CH475199A; DK120028B; NL6713632A; CH496667A; FR1555644A; GB1183969A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen.

Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen For mehl,
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in welcher Ri eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Tnfluor- methylgruppe, Rs Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rr, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R; eine niedere Alkylgruppe und
Ro und R7 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Ödem der Ratte nachweisen.

Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290 bis 300 m, zu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m, lt durchlassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Sithyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R4 sind zum Beispiel Methoxy-, Sithoxy-, n-Propoxy-, Isoproxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.

R5 ist z. B. die Methyl-, iithyl-, n-Propyl-, n-Butyloder Isobutylgruppe. Ro und R7 sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äthylgappen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als R6 auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht.

Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organi schen Basen hydrolisiert man ein Nitril der allgemeinen Formel II
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in welcher Ri bis R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 ein ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Die Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. mittels der mindestens äquimolaren Menge eines Alkaliinetallhydroxyds oder Alkalimetallbicarbonats oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallcarbonaten oder Erdalkalimetallliydroxyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niedern Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner z.

B. in Äthylenglykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol vollzogen. Die Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise mittels wässrig-alkanolischen Mineralsäuren, insbesondere wässrig-methanolischer oder wässrig-äthanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, angegeben.

Die Nitrile der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Nitrile erhält man beispielsweise ausgehend von entsprechend der Definition von Ri bis R4 substituierten, niedern N-Phenyl-anthranilsäure-alkylestern, von denen eine Anzahl bekannt ist und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Die genannten, substituierten N-Phenyl- anthranilsäure-alkylester werden zunächst in an sich bekannter Weise alkyliert, z. B. in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, in Dimethylformamid mit reaktionsfähigen Estern nie derer Alkanole, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid, umgesetzt.

Die erhaltenen, substituierten N-Alkyl-N-phenyl-anthranilsäureester reduziert man vorzugsweise mittels eines Gemisches von Natriumborhydrid und Lithiumbromid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, in der Wärme zu den entsprechenden, substituierten o-(N-Alkyl-anilino)-benzylalkoholen. Durch Umwandlung der letztern in entsprechende, substituierte Ben zylehloride (substituierte N-Alkyl-N-phenyl-a-chlor-otoluidine), z. B. mittels Acetylchlorid oder Phosphortrichlorid, und Umsetzung dieser substituierten Benzylchloride mit Kalium- oder Natriumcyanid erhält man Nitrile der allgemeinen Formel II, in welchen Ro und R7 Wasserstoffatome sind.

Diese Nitrile können entweder direkt im erfindungsgemässen Verfahren hydrolysiert oder aber in entsprechende Nitrile umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Reste Ro und R7 von Wasserstoff verschieden ist. Zu diesem Zweck führt man die genannten Nitrile zunächst z. B. mittels Natriushydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen über und setzt diese mit der entsprechenden Menge eines niedern Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids um.

Sofern die Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel II aus den Nitrilen über die Ester führt, bildet die Umwandlung der Nitrile in die Ester zusammen mit der anschliessenden, erfindungsgemässen Hydrolyse der Ester eine mehrstufige Ausführungsform der erfindungsgemässen, direkten Hydrolyse von Nitrilen zu Säuren der allgemeinen Formel I.

Die neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit ethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Athyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 Olo und 90 O/o einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;

Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ober- zügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkap seln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.

Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NasSsOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, z. B. Kakaobutter, von Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höhern Fettalkoholen bestehen, sowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisiernngsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl] -essigsäure.

Eine Lösung von 4 g [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril in 200 ml Äthanol wird mit 50 ml 2n Kalilauge 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Anschliessend wird die Lösung unter 11 Torr bei 50 zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die wässrige Lösung 2 mal mit Äther, trennt sie ab und stellt mit 2n Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl wird in Ather gelöst. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 122 bis 1240.

In analoger Weise zu diesen Beispielen erhält man: [o-(N-Methyl-a, a, a, a', a', a'-hexafluor-3, ,5-xylidino)-phe nyl]-essigsäure; [o-(N-Methyl-6-chlor-m-toluidino)-phenyl] -essigsäure; [o-(N-Methyl-2, 6-xylidino)-phenyl]-essigsäure ; [o-(N-Methyl-6-chlor-a, a,a-trifluor-m-toluidino)- phenyl]-essigsäure.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsstoff dienende [o-(N-Methyl-2,6-dichloranlino)-phenylj -acetonitril wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zur Lösung von 5,9 g N-(2,6-Dichlorphenyl)- anthranilsäure-methylester in 40 mol Dimethylformamid wird 1 g einer 500/oigen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf 800 erwärmt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur 2,9 g Methyljodid unter Rühren zugetropft, das Gemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur und dann drei Stunden bei 500 gerührt.

Das Lösungsmittel wird unter 11 Torr abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure-methylester wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 120 bis 1300/0,005 Torr. b) 0,687 g Natriumborhydrid und 1,57 g Lithiumbromid werden in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther 30 Minuten bei Raumtemperatur suspendiert. Nun wird eine Lösung von 5,6 g N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)- anthranilsäure-methylester in 20 ml Diäthylenglykel methyläther zugetropft. Anschliessend wird das (se- misch drei Stunden auf 90 bis 100" erwärmt.

Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 5,4 ml konz. Salzsäure in 90 ml Eiswasser eingerührt und anschliessend das Ganze zweimal mit 150 ml Ather extrahiert. Die Äthedösung wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert durch. Aus Cyclohexan umkristallisiert, schmilzt der erhaltene o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylalkohol bei 1500. c) 4,2 g o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylalko- hol werden in 50 ml Acetylchlorid gelöst, die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das überschüssige Acetylchlorid unter 11 Torr abdestilliert.

Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert.

Das a - Chlor - N-methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-o-toluidin [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylchiorld] schmilzt bei 81". d) 24,3 g a-Chlor-N-methyl-N-(2, 6-dichlorphenyl)- o-toluidin und 24,3 g Kaliumcyanid werden zu 250 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter 11 Torr eingedampft.

Der Rückstand wird zwischen Athylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das zurückbleibende, rohe [o - (N- Methyl-2,6-dichloranilino) -phenyl]- acetonitril wird direkt weiterverarbeitet.

Analog a) bis d) erhält man beispielsweise [o-(N Athyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl] -acetonitril, [o-(N-Methyl-a, a, a,-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-ace- tonitril und [o-(N-Methyl-2, 6-dichlor-m-toluidino)-phenyl] -acetoni tril.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher Ri eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rr, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, Rs eine niedere Alkylgruppe und Re und R7 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel II,

EMI4.2 in welcher während Rt bis R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.