Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen For mehl,
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in welcher Ri eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Tnfluor- methylgruppe, Rs Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rr, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R; eine niedere Alkylgruppe und
Ro und R7 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Ödem der Ratte nachweisen.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290 bis 300 m, zu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m, lt durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Sithyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R4 sind zum Beispiel Methoxy-, Sithoxy-, n-Propoxy-, Isoproxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
R5 ist z. B. die Methyl-, iithyl-, n-Propyl-, n-Butyloder Isobutylgruppe. Ro und R7 sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äthylgappen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als R6 auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organi schen Basen hydrolisiert man ein Nitril der allgemeinen Formel II
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in welcher Ri bis R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 ein ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Die Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. mittels der mindestens äquimolaren Menge eines Alkaliinetallhydroxyds oder Alkalimetallbicarbonats oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallcarbonaten oder Erdalkalimetallliydroxyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niedern Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner z.
B. in Äthylenglykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol vollzogen. Die Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise mittels wässrig-alkanolischen Mineralsäuren, insbesondere wässrig-methanolischer oder wässrig-äthanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, angegeben.
Die Nitrile der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Nitrile erhält man beispielsweise ausgehend von entsprechend der Definition von Ri bis R4 substituierten, niedern N-Phenyl-anthranilsäure-alkylestern, von denen eine Anzahl bekannt ist und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Die genannten, substituierten N-Phenyl- anthranilsäure-alkylester werden zunächst in an sich bekannter Weise alkyliert, z. B. in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, in Dimethylformamid mit reaktionsfähigen Estern nie derer Alkanole, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid, umgesetzt.
Die erhaltenen, substituierten N-Alkyl-N-phenyl-anthranilsäureester reduziert man vorzugsweise mittels eines Gemisches von Natriumborhydrid und Lithiumbromid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, in der Wärme zu den entsprechenden, substituierten o-(N-Alkyl-anilino)-benzylalkoholen. Durch Umwandlung der letztern in entsprechende, substituierte Ben zylehloride (substituierte N-Alkyl-N-phenyl-a-chlor-otoluidine), z. B. mittels Acetylchlorid oder Phosphortrichlorid, und Umsetzung dieser substituierten Benzylchloride mit Kalium- oder Natriumcyanid erhält man Nitrile der allgemeinen Formel II, in welchen Ro und R7 Wasserstoffatome sind.
Diese Nitrile können entweder direkt im erfindungsgemässen Verfahren hydrolysiert oder aber in entsprechende Nitrile umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Reste Ro und R7 von Wasserstoff verschieden ist. Zu diesem Zweck führt man die genannten Nitrile zunächst z. B. mittels Natriushydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen über und setzt diese mit der entsprechenden Menge eines niedern Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids um.
Sofern die Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel II aus den Nitrilen über die Ester führt, bildet die Umwandlung der Nitrile in die Ester zusammen mit der anschliessenden, erfindungsgemässen Hydrolyse der Ester eine mehrstufige Ausführungsform der erfindungsgemässen, direkten Hydrolyse von Nitrilen zu Säuren der allgemeinen Formel I.
Die neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit ethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Athyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.
Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 Olo und 90 O/o einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;
Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ober- zügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkap seln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.
Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NasSsOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, z. B. Kakaobutter, von Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höhern Fettalkoholen bestehen, sowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisiernngsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl] -essigsäure.
Eine Lösung von 4 g [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril in 200 ml Äthanol wird mit 50 ml 2n Kalilauge 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend wird die Lösung unter 11 Torr bei 50 zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die wässrige Lösung 2 mal mit Äther, trennt sie ab und stellt mit 2n Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl wird in Ather gelöst. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 122 bis 1240.
In analoger Weise zu diesen Beispielen erhält man: [o-(N-Methyl-a, a, a, a', a', a'-hexafluor-3, ,5-xylidino)-phe nyl]-essigsäure; [o-(N-Methyl-6-chlor-m-toluidino)-phenyl] -essigsäure; [o-(N-Methyl-2, 6-xylidino)-phenyl]-essigsäure ; [o-(N-Methyl-6-chlor-a, a,a-trifluor-m-toluidino)- phenyl]-essigsäure.
Das im obigen Beispiel als Ausgangsstoff dienende [o-(N-Methyl-2,6-dichloranlino)-phenylj -acetonitril wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zur Lösung von 5,9 g N-(2,6-Dichlorphenyl)- anthranilsäure-methylester in 40 mol Dimethylformamid wird 1 g einer 500/oigen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf 800 erwärmt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur 2,9 g Methyljodid unter Rühren zugetropft, das Gemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur und dann drei Stunden bei 500 gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter 11 Torr abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure-methylester wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 120 bis 1300/0,005 Torr. b) 0,687 g Natriumborhydrid und 1,57 g Lithiumbromid werden in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther 30 Minuten bei Raumtemperatur suspendiert. Nun wird eine Lösung von 5,6 g N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)- anthranilsäure-methylester in 20 ml Diäthylenglykel methyläther zugetropft. Anschliessend wird das (se- misch drei Stunden auf 90 bis 100" erwärmt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 5,4 ml konz. Salzsäure in 90 ml Eiswasser eingerührt und anschliessend das Ganze zweimal mit 150 ml Ather extrahiert. Die Äthedösung wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert durch. Aus Cyclohexan umkristallisiert, schmilzt der erhaltene o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylalkohol bei 1500. c) 4,2 g o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylalko- hol werden in 50 ml Acetylchlorid gelöst, die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das überschüssige Acetylchlorid unter 11 Torr abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert.
Das a - Chlor - N-methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-o-toluidin [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-benzylchiorld] schmilzt bei 81". d) 24,3 g a-Chlor-N-methyl-N-(2, 6-dichlorphenyl)- o-toluidin und 24,3 g Kaliumcyanid werden zu 250 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter 11 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Athylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das zurückbleibende, rohe [o - (N- Methyl-2,6-dichloranilino) -phenyl]- acetonitril wird direkt weiterverarbeitet.
Analog a) bis d) erhält man beispielsweise [o-(N Athyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl] -acetonitril, [o-(N-Methyl-a, a, a,-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-ace- tonitril und [o-(N-Methyl-2, 6-dichlor-m-toluidino)-phenyl] -acetoni tril.
Process for the production of new substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted phenylacetic acids and their salts.
Substituted phenylacetic acids of the general form flour,
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in which Ri is a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35 or the fluoromethyl group, Rs is hydrogen or a substituent according to the definition for Rr, Rs is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom up to atom number 35,
R4 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group, R; a lower alkyl group and
Ro and R7 denote hydrogen, lower alkyl groups or benzyl groups, and their salts with inorganic and organic bases have not yet become known.
As has now been found, the compounds of general formula 1 and their salts have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. They can be used orally, rectally or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases. The anti-inflammatory effectiveness can be demonstrated in animal experiments, for example, in UV erythema in guinea pigs and in bolus alba edema in rats.
In addition, these substances have the ability to absorb UV rays at 290 to 300 m and are therefore used as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g. B. suitable in sun protection creams because they absorb the harmful, reddening rays, while they let through the desired tanning, over 315 m, lt.
In the compounds of general formula I and the corresponding starting materials mentioned below, R 1 to R 4 are, independently of one another, as lower alkyl groups, for example methyl or sithyl groups. Some of the symbols mentioned can e.g. B. also n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl or tert. Mean butyl groups. Lower alkoxy groups or halogen atoms R 1 to R 4 are, for example, methoxy, sithoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy or isobutoxy groups or chlorine, fluorine or bromine atoms.
R5 is e.g. B. the methyl, iithyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl group. As lower alkyl groups, Ro and R7 are primarily methyl or ethyl gaps, especially in addition to a hydrogen atom as R7, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. Butyl, n-pentyl or isopentyl groups into consideration.
To prepare an acid of the general formula I and its salts with inorganic and organic bases, a nitrile of the general formula II is hydrolyzed
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in which R 1 to R 7 have the meaning given under formula I, and, if desired, converts a compound of general formula 1 obtained into a salt with an inorganic or organic base. The hydrolysis of esters of the general formula II is carried out, for. B. by means of the at least equimolar amount of an alkali metal hydroxide or alkali metal bicarbonate or the equivalent amounts of alkali metal carbonates or Erdalkalimetallliydroxyden - for example in a water-containing lower alkanol such as methanol, ethanol, n-butanol, further z.
B. in ethylene glycol or dimethylformamide at slightly elevated temperatures up to the boiling point of the solvents mentioned. Furthermore, the hydrolysis can also be carried out with the aid of basic ion exchangers under otherwise the aforementioned corresponding reaction conditions. The hydrogenolysis is advantageously carried out at normal pressure and room temperature to moderately elevated temperature in the presence of Pd-carbon in alcohol. The hydrolysis of nitriles of the general formula II is carried out, for example, by means of aqueous-alkanolic mineral acids, in particular aqueous-methanolic or aqueous-ethanolic hydrochloric acid, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
The nitriles of the general formula II are themselves new compounds. The nitriles are obtained, for example, starting from lower N-phenyl-anthranilic acid alkyl esters substituted according to the definition from R 1 to R 4, a number of which are known and others can be prepared analogously to the known. Said substituted N-phenyl anthranilic acid alkyl esters are first alkylated in a manner known per se, eg. B. in the presence of alkaline condensing agents such as sodium hydride, in dimethylformamide with reactive esters never those alkanols such as methyl iodide, ethyl bromide, n-propyl bromide, n-butyl bromide or isobutyl bromide, implemented.
The substituted N-alkyl-N-phenyl-anthranilic acid esters obtained are preferably reduced by means of a mixture of sodium borohydride and lithium bromide in an ethereal solvent, such as. B. diethylene glycol dimethyl ether, in the heat to the corresponding, substituted o- (N-alkyl-anilino) -benzyl alcohols. By converting the latter into corresponding, substituted benzyl chloride (substituted N-alkyl-N-phenyl-a-chloro-otoluidines), for. B. by means of acetyl chloride or phosphorus trichloride, and reaction of these substituted benzyl chlorides with potassium or sodium cyanide, nitriles of the general formula II are obtained, in which Ro and R7 are hydrogen atoms.
These nitriles can either be hydrolyzed directly in the process according to the invention or else converted into corresponding nitriles in which at least one of the radicals Ro and R7 is different from hydrogen. For this purpose, the nitriles mentioned are first carried out, for. B. by means of sodium hydride or sodium amide in dimethylformamide into their mono- or disodium compounds and converts them with the appropriate amount of a lower alkyl halide or a benzyl halide.
If the acids of general formula II are prepared from the nitriles via the esters, the conversion of the nitriles into the esters together with the subsequent hydrolysis of the esters according to the invention forms a multi-stage embodiment of the direct hydrolysis according to the invention of nitriles to acids of general formula I .
The new substituted phenylacetic acids of the general formula I and their salts with inorganic and organic bases can be administered orally, rectally or parenterally, in particular intramuscularly. They can also be used externally, incorporated into ointment or sun oil bases.
Suitable salts for therapeutic use are those with pharmacologically acceptable inorganic and organic bases; H. with bases which, in the dosages in question, show no physiological intrinsic effect or have a desired effect, e.g. B. in parenteral forms of administration in particular a local anesthetic effect. Suitable salts are e.g. B. sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, and salts with ethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-ethyl-piperidine or 2-piperidinoethanol.
The daily internal doses of free acids of the general formula I or of pharmacologically acceptable salts thereof for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases range between 10 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, capsules, suppositories or ampoules, preferably contain 5 to 300 mg of a free acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 10% and 90% of an acid of the general formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof. To produce them, the active ingredients are combined, for example, with solid, powdery carriers, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol;
Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerine are suitable as further oral unit forms.
The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (NasSsOs) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories into consideration, which are composed of a combination of an acid of the general formula I or a suitable salt thereof with a suppository base based on natural or synthetic triglycerides, e.g. B. cocoa butter, of polyethylene glycols of suitable molecular weight or of suitable higher fatty alcohols, as well as gelatin rectal capsules which contain a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols of suitable molecular weight.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular administration preferably contain a water-soluble salt, e.g. B. the sodium salt, a substituted phenylacetic acid of the general formula I, in a concentration of preferably 0.5 to 5%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances in aqueous solution.
The following example explains the implementation of the method according to the invention in more detail, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid.
A solution of 4 g of [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetonitrile in 200 ml of ethanol is refluxed with 50 ml of 2N potassium hydroxide solution for 6 hours.
The solution is then evaporated to dryness under 11 torr at 50. The residue is dissolved in 200 ml of water. The aqueous solution is extracted twice with ether, separated off and acidified with 2N hydrochloric acid. The separated oil is dissolved in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -phenyl] -acetic acid melts at 122 to 1240.
In a manner analogous to these examples, the following is obtained: [o- (N-methyl-a, a, a, a ', a', a'-hexafluoro-3,, 5-xylidino) phenyl] acetic acid; [o- (N-methyl-6-chloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid; [o- (N-methyl-2,6-xylidino) phenyl] acetic acid; [o- (N-methyl-6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-toluidino) phenyl] acetic acid.
In the above example serving as starting material [o- (N-methyl-2,6-dichloroanlino) -phenylj -acetonitrile is z. B. prepared as follows: a) To the solution of 5.9 g of N- (2,6-dichlorophenyl) anthranilic acid methyl ester in 40 mol of dimethylformamide, 1 g of a 500% sodium hydride dispersion in paraffin oil is added at room temperature. The reaction mixture is heated to 800 for one hour with exclusion of moisture. Then 2.9 g of methyl iodide are added dropwise at room temperature with stirring, and the mixture is stirred for a further hour at room temperature and then for three hours at 500 ml.
The solvent is distilled off under 11 torr, the residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) -anthranilic acid methyl ester is distilled in a bulb tube. Bp. 120 to 1300 / 0.005 Torr. b) 0.687 g of sodium borohydride and 1.57 g of lithium bromide are suspended in 30 ml of diethylene glycol dimethyl ether for 30 minutes at room temperature. A solution of 5.6 g of N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) - anthranilic acid methyl ester in 20 ml of diethylene glycol methyl ether is then added dropwise. The (is then heated to 90 to 100 "for three hours.
After cooling, the reaction mixture is concentrated in a solution of 5.4 ml. Stir hydrochloric acid into 90 ml of ice water and then extract the whole thing twice with 150 ml of ether. The Äthedösung is washed with dilute sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue crystallizes through. Recrystallized from cyclohexane, the o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -benzyl alcohol obtained melts at 1500. c) 4.2 g of o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -benzyl alcohol are in 50 ml of acetyl chloride dissolved, the solution refluxed for 12 hours and then the excess acetyl chloride was distilled off under 11 torr.
The residue is crystallized from petroleum ether.
The a-chloro-N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) -o-toluidine [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -benzylchloride] melts at 81 ". D) 24.3 g α-Chloro-N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) - o-toluidine and 24.3 g of potassium cyanide are added to 250 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 16 hours and then evaporated under 11 torr.
The residue is partitioned between ethyl acetate and water and the organic phase is evaporated after drying over sodium sulfate. The remaining, crude [o - (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -phenyl] -acetonitrile is processed further directly.
Analogously a) to d) one obtains, for example, [o- (N-ethyl-2,6-dichloroanilino) -phenyl] -acetonitrile, [o- (N-methyl-a, a, a, -trifluoro-m-toluidino) - phenyl] acetonitrile and [o- (N-methyl-2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetonitrile.