Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigs äuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für R1, Ra Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R5 eine niedere Alkylgruppe und R6 und R Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich am Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der Ratte nachweisen.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 m,u zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B.
in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m,u durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Äthyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B.
auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis R4 sind z. B. Methoxy-, ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Iso butoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
R5 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyloder Isobutylgruppe. RG und R7 sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als R6 auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen hydrolysiert man einen Ester der allgemeinen Formel II
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in welchen RQ einen Kohlenwasserstoffres4: mit höchstens etwa 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, während R1-R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt gewünschtenfalis eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Die Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II erfolgt z.
B. mittels der mindestens äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder Alkalimetallbicarbonats oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallear- bonaten oder Erdalkalimetallhydroxyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niederen Alkanol, wie Methanol, Athanol, n-Eutanol, ferner z. B. in itthylen- glykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lö sungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd Kohle in Alkohol vollzogen.
Die Ester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Nitrile erhält man beispielsweise ausgehend von entsprechend der Definition von Rl-R1 substituierten, niedern N-Phenylanthranilsäure- alkylestern, von denen eine Anzahl bekannt ist und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Die genannten, substituierten N-Phenyl-anthranilsäure-alkyl- ester werden zunächst in an sich bekannter Weise alkyliert, z. B. in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, in Dimethylformamid mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid, umgesetzt.
Die erhaltenen, substituierten N-Alkyl-N-phenylanthranilsäureester reduziert man vorzugsweise mittels eines Gemisches von Natriumborhydrid und Lithiumbromid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, in der Wärme zu den entsprechenden, substituierten o-(N-Alkylanilino)-benzylalkoholen. Durch Umwandlung der letztern in entsprechende, substituierte Benzylchloride (substituierte N - Alkyl - N - phenyl-a-chlor-o-toluidine), z. B. mittels Acetylchlorid oder Phosphortrichlorid, und Umsetzung dieser substituierten Benzylchloride mit Kalium- oder Natriumcyanid erhält man Nitrile, in welchen R3 und R7 Wasserstoffatome sind. Diese Nitrile können in entsprechende Nitrile umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist.
Zu diesem Zweck führt man die genannten Nitrile zunächst z. B. mittels Natriumhydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen über und setzt diese mit der entsprechenden Menge eines niederen Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids um. Die Ester der allgemeinen Formel II werden beispielsweise aus den Nitrilen durch Umsetzung mit Lösungen von Chlorwasserstoff und dem als Esterkomponente gewünschten Alkohol in Äther und anschliessende Zersetzung der zunächst entstandenen Imidoester-hydrochloride mittels Wasser oder auch direkt durch Erwärmen der Nitrile in alkanolischen Chlorwasserstofflösungen von geeignetem Wassergehalt erhalten.
Die neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden.
Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Athylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Sithylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol.
Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 10û0 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90 % einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs mittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaS2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll je doch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3,5 g von rohem oder destilliertem [o-(N-Methyl
2, 6-dichloranilino) -phenyl]-essigs äure-äthylester werden in 100 ml Athanol gelöst und mit 25 ml 2n Natron lauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden die Lösungsmittel unter 11 Torr abdestilliert.
Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird kongosauer gestellt und die ausgefallenen Kristalle in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Beim Zufügen von Petroläther kristallisiert die [o-(N Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure aus, Smp.
1970 unter Zersetzung.
In analoger Weise werden beispielsweise die [o-(N-Äthyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure, die [o-(N-Methyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure und die [o-(N-Methyl-2, 6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure erhalten.
Der im obigen Beispiel als Ausgangsstoff dienende [o - (N - Methyl-2,6-dichloranilino) - phenyl]-essigsäure äthylester wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zur Lösung von 5,9 g N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure-methylester in 40 ml Dimethylformamid wird 1 g einer 50%gen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf 800 erwärmt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur 2,9 g Methyljodid unter Rühren zugetropft, das Gemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur und dann drei Stunden bei 500 gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter 11 Torr abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende N-Me thyl - N - (2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure-methylester wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 120-130 /0,005 Torr.
b) 0,687 g Natriumborhydrid und 1,57 g Lithiumbromid werden in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther 30 Minuten bei Raumtemperatur suspendiert. Nun wird eine Lösung von 5,6 g N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)anthranilsäure-methylester in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch drei Stunden auf 90-1000 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 5,4 ml konz. Salzsäure in 90 ml Eiswasser eingerührt und anschliessend das Ganze zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die Atherlösung wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert durch. Aus Cyclohexan umkristallisiert, schmilzt der erhaltene o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-benzylalkohol bei 1500.
c) 4,2 g o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-benzyl alkohol werden in 50 ml Acetylchlorid gelöst, die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschlie ssend das überschüssige Acetylchlorid unter 11 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Das c. - Chlor - N-methyl - N - (2,6-dichlorphenyl)-o-toluidin [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-ben- zylchlorid] schmilzt bei 810.
d) 24,3 a-Chlor-N-methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-o toluidin und 24,3 g Kaliumcyanid werden zu 250 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter 11 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Athylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das zurückbleibende, rohe [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl] -acetonitril wird direkt weiterverarbeitet.
e) In die Lösung von 3,25 g [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril im Gemisch von 50 ml abs. Äther und 50 ml Äthanol wird unter Eiskühlung während drei Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet und hierauf das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Äther und Athanol werden unter 11 Torr abgedampft, der Rückstand mit 40 ml Wasser und 200 ml Äther versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene [o-(N Methyl - 2,6- dichloranilino)-phenyl]-essigsäureäthylester bleibt als Öl zurück. Kp. 130-1350/0,01 Torr.
Analog a) bis e) erhält man beispielsweise den [o - (N-Äthyi2,6dichloranilino)-phenyl]-essigsäureäthyl- ester, den [o-(N-Methyl-a,a, a-trifluor-m-toluidino)-phe- nyl]-essigsäureäthylester und den [o-(N-Methyl-2,6-di chlor-m-toluidino)-phenyl]-essigs äureäthylester.
Process for the production of new substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted phenylacetic acids and their salts.
Substituted phenylacetic acids of the general formula I,
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in which R1 is a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group, R2 is hydrogen or a substituent according to the definition for R1, Ra is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom up to atom number 35, R4 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group, R5 a lower alkyl group and R6 and R denote hydrogen, lower alkyl groups or benzyl groups, and their salts with inorganic and organic bases have not yet become known.
As has now been found, the compounds of general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. They can be used orally, rectally or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases. The anti-inflammatory effectiveness can be demonstrated in animal experiments, for example, on UV erythema in guinea pigs and on bolus alba edema in rats.
In addition, these substances have the ability to absorb UV rays at 290-300 m u and are therefore used as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g. B.
in sun protection creams, suitable because they absorb the harmful, reddening rays, while they let the desired tanning rays through over 315 m.
In the compounds of general formula I and the corresponding starting materials mentioned below, R1 to R4 are, independently of one another, as lower alkyl groups, for example methyl or ethyl groups. Some of the symbols mentioned can e.g. B.
also n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl or tert. Mean butyl groups. Lower alkoxy groups or halogen atoms R1 to R4 are, for. B. methoxy, ithoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or iso butoxy groups or chlorine, fluorine or bromine atoms.
R5 is e.g. B. the methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl group. As lower alkyl groups, RG and R7 are primarily methyl or ethyl groups, especially in addition to a hydrogen atom as R7, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. Butyl, n-pentyl or isopentyl groups into consideration.
To prepare an acid of the general formula I and its salts with inorganic and organic bases, an ester of the general formula II is hydrolyzed
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in which RQ denotes a hydrocarbon radical4: with at most about 10 carbon atoms, in particular a lower alkyl group or the benzyl group, while R1-R denotes the meaning given under formula I, and, if desired, leads a compound of general formula 1 obtained into a salt with an inorganic or organic base over. The hydrolysis of esters of the general formula II is carried out, for.
B. by means of the at least equimolar amount of an alkali metal hydroxide or alkali metal bicarbonate or the equivalent amounts of alkali metal carbonates or alkaline earth metal hydroxides - for example in a water-containing lower alkanol, such as methanol, ethanol, n-eutanol, further z. B. in ethylene glycol or dimethylformamide at slightly elevated temperatures up to the boiling point of the solvents mentioned. Furthermore, the hydrolysis can also be carried out with the aid of basic ion exchangers under otherwise the aforementioned corresponding reaction conditions.
The hydrogenolysis is advantageously carried out at normal pressure and room temperature to moderately elevated temperature in the presence of Pd carbon in alcohol.
The esters of the general formula II are themselves new compounds. The nitriles are obtained, for example, starting from lower N-phenylanthranilic acid alkyl esters substituted in accordance with the definition of Rl-R1, a number of which are known and others can be prepared analogously to the known. The substituted N-phenyl-anthranilic acid-alkyl esters mentioned are first alkylated in a manner known per se, eg. B. in the presence of alkaline condensing agents such as sodium hydride in dimethylformamide with reactive esters of lower alkanols such as methyl iodide, ethyl bromide, n-propyl bromide, n-butyl bromide or isobutyl bromide, implemented.
The substituted N-alkyl-N-phenylanthranilic acid esters obtained are preferably reduced by means of a mixture of sodium borohydride and lithium bromide in an ethereal solvent, such as. B. diethylene glycol dimethyl ether, in the heat to the corresponding, substituted o- (N-alkylanilino) benzyl alcohols. By converting the latter into corresponding, substituted benzyl chlorides (substituted N - alkyl - N - phenyl-a-chloro-o-toluidines), e.g. B. by means of acetyl chloride or phosphorus trichloride, and reaction of these substituted benzyl chlorides with potassium or sodium cyanide, nitriles are obtained in which R3 and R7 are hydrogen atoms. These nitriles can be converted into corresponding nitriles in which at least one of the radicals R6 and R7 is different from hydrogen.
For this purpose, the nitriles mentioned are first carried out, for. B. by means of sodium hydride or sodium amide in dimethylformamide into their mono- or disodium compounds and converts them with the appropriate amount of a lower alkyl halide or a benzyl halide. The esters of general formula II are obtained, for example, from the nitriles by reaction with solutions of hydrogen chloride and the alcohol desired as the ester component in ether and subsequent decomposition of the imidoester hydrochloride initially formed by means of water or also directly by heating the nitriles in alkanolic hydrogen chloride solutions with a suitable water content .
The new substituted phenylacetic acids of the general formula I and their salts with inorganic and organic bases can be administered orally, rectally or parenterally, in particular intramuscularly.
They can also be used externally, incorporated into ointment or sun oil bases.
Suitable salts for therapeutic use are those with pharmacologically acceptable inorganic and organic bases; H. with bases which, in the dosages in question, show no physiological intrinsic effect or have a desired effect, e.g. B. in parenteral forms of administration in particular a local anesthetic effect. Suitable salts are e.g. B. sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts and salts with ethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-sithylpiperidine or 2-piperidinoethanol .
The daily internal doses of free acids of the general formula I or of pharmacologically acceptable salts thereof for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases are between 10 and 10 und0 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, capsules, suppositories or ampoules, preferably contain 5-300 mg of a free acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Unit dose forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1% and 90% of an acid of the general formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof. To produce them, the active ingredients are combined e.g. B.
with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can still contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulfite (NaS2O5) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.
The following example explains the implementation of the inventive method in more detail, but is not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
3.5 g of crude or distilled [o- (N-methyl
2, 6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid ethyl ester are dissolved in 100 ml of ethanol and refluxed for 3 hours with 25 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solvents are then distilled off under 11 torr.
The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous phase is made acidic to the Congo and the precipitated crystals are taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated.
When petroleum ether is added, the [o- (N methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid crystallizes out, mp.
1970 decomposed.
In an analogous manner, for example, the [o- (N-ethyl-2,6-dichloroanilino) -phenyl] -acetic acid, the [o- (N-methyl-a, a, a-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] Acetic acid and [o- (N-methyl-2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid obtained.
The in the above example serving as starting material [o - (N - methyl-2,6-dichloroanilino) - phenyl] acetic acid ethyl ester is z. B. prepared as follows: a) To the solution of 5.9 g of N- (2,6-dichlorophenyl) anthranilic acid methyl ester in 40 ml of dimethylformamide, 1 g of a 50% sodium hydride dispersion in paraffin oil is added at room temperature. The reaction mixture is heated to 800 for one hour with exclusion of moisture. Then 2.9 g of methyl iodide are added dropwise at room temperature with stirring, and the mixture is stirred for a further hour at room temperature and then for three hours at 500 ml.
The solvent is distilled off under 11 torr, the residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining N-methyl - N - (2,6-dichlorophenyl) -anthranilic acid methyl ester is distilled in a bulb tube. 120-130 / 0.005 Torr.
b) 0.687 g of sodium borohydride and 1.57 g of lithium bromide are suspended in 30 ml of diethylene glycol dimethyl ether for 30 minutes at room temperature. A solution of 5.6 g of N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) anthranilic acid methyl ester in 20 ml of diethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise. The mixture is then heated to 90-1000 for three hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated in a solution of 5.4 ml. Stir hydrochloric acid into 90 ml of ice water and then extract the whole thing twice with 150 ml of ether. The ether solution is washed with dilute sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue crystallizes through. Recrystallized from cyclohexane, the o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) benzyl alcohol obtained melts at 1500.
c) 4.2 g of o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) benzyl alcohol are dissolved in 50 ml of acetyl chloride, the solution is refluxed for 12 hours and the excess acetyl chloride is then distilled off under 11 torr. The residue is crystallized from petroleum ether. The C. - Chlorine - N-methyl - N - (2,6-dichlorophenyl) -o-toluidine [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) -benzyl chloride] melts at 810.
d) 24.3 a-chloro-N-methyl-N- (2,6-dichlorophenyl) -o toluidine and 24.3 g of potassium cyanide are added to 250 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 16 hours and then under 11 torr evaporated.
The residue is partitioned between ethyl acetate and water and the organic phase is evaporated after drying over sodium sulfate. The crude [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetonitrile that remains is further processed directly.
e) In the solution of 3.25 g of [o- (N-methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetonitrile in a mixture of 50 ml of abs. Ether and 50 ml of ethanol are passed in hydrogen chloride for three hours while cooling with ice, and the mixture is then left to stand for 12 hours at room temperature. Ether and ethanol are evaporated off under 11 torr, the residue is mixed with 40 ml of water and 200 ml of ether and the mixture is refluxed for 2 hours. The organic phase is washed with water at room temperature, dried over sodium sulfate and evaporated. The [o- (N methyl-2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid ethyl ester obtained remains as an oil. 130-1350 / 0.01 torr.
Analogously a) to e), for example, the [o - (N-Äthyi2,6dichloranilino) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, the [o- (N-methyl-a, a, a-trifluoro-m-toluidino) - phenyl] -acetic acid ethyl ester and the [o- (N-methyl-2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] -acetic acid ethyl ester.