Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der Formel I
EMI1.1
in welcher Rt einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogen atom oder den Trifluormethylrest, R2 Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Defi nition für R1, R3 Wasserstoff, einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom, und R4 Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index.
Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba Ödem der Ratte nachweisen.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rj bis R4 unabhängig voneinander niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome Rt bis R3 sind z. B. Methoxy-, 2ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste bzw. Chlor-, Fluoroder Bromatome.
Zur Herstellung einer Säure der Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man ein funktionelles Derivat einer solchen Säure entsprechend der Formel II
EMI1.2
in welcher X die Cyanogruppe oder eine niedere Alkoxycarbonyl gruppe und Ac einen Acylrest, insbesondere einen niedern Alkanoyl rest bedeutet und Rt, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um, setzt aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei und wandelt letztere gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base um. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Athanol, Methanol oder n-Butanol. Die Hydrolyse wird z.
B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels zwei Äquivalenten eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.
Ausgangsstoffe der Formel II mit der Cyanogruppe als X und dem Acetylrest als Ac werden z. B. durch Umsetzung von a-Chlor-N-aryl-aceto-o-toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. Die genannten o-Toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen einfachen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen'der letztern mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für R1 bis R4 substituierten o-AryIamino-benzylalkoholen sind einzelnee Vertreter bekannt und weitere z.B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mittels Lithiumaluminiumhydrid erhältlich. Ausgangsstoffe der Formel II mit einer niedern Carbalkoxygruppe als X und dem Acetylrest als Ac werden z.
B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoalkylester und Zersetzen der letztere mit Wasser erhalten.
Verbindungen mit andern niedern Alkanoylresten Ac können in analoger Weise hergestellt werden.
Die substituierten Phenylessigsäuren der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine Iokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit ethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino äthanol.
Die täglichen Dosen von freien Säuren der Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 100 und 15001mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90% einer Säure der Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüch- tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. [o-(α,α,α-Trifluor-m-ta- luidino)-phenyl]-essigsäure oder deren Calcium- oder Lithiumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gwicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200,0 g Wirkstoff, z.
B. [o-(α,α,α-Trifluor-m-to- luidino)-phenyl]-essigsäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Äthylcellulose und 6. 01 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.
Helm. 9, granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiege je 360 mg und enthalten je 2001 mg Wirkstoff.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Ciarbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der Formeel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgeraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 1,4 g o-[N-(α,α,α-Trifluor-m- tolyl)-acetamido]-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95 %igem Äthanol und 67 ml 2-n. Natronlauge wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Äthanol unter 11 Torr bei 40 ab und extrahiert die verbleibende wässrige Lösung mit 40 ml Äther. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0-5 abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 200 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getroicknet. Hierauf enget man sie unter 11 Torr ein, ohne sie zu erwärmen.
Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die [o-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure aus, Smp. 112-114 aus Sither/Petroläther.
Analog wird z. B. auch die [o-(6'-Methoxy-3'-methylanilino)-phenyl]-essigsäure erhalten, Smp. 1015-107 .
Die Ausgangsstoffe für dieses Beispiel können z. B. wie folgt hergestellt werden:
9,97 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36,8 g N-(α,α,α-Tri fluor-m-tolyl)-anthranilsäuremethylester in 140 ml absolutem Äther langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 01 abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 10 Wasser, 10 ml 15 %ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab.
Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der o-(a, a, a-Trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol als gelbes Öl erhalten, Kp. 130131 /0,001 Torr. Analog wird der o-(6'-Mehoxy-3'methyl-anilino)-benzylalkohol, Smp. 134 erhalten.
Eine Lösung von 23 g p-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)- benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 400 eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mg Äthylacetat-Äther 1:1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles Ö1, das aus Äther-Petroläther kristallisiert.
Das erhaltene a-Chlor-N-(a, CL, a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid schmilzt bei 83-85 . Analog wird das a-Chlor-N-(6'methoxy-3'-methyl-anilino)-aceto-o-toluidid, Smp. 121 123 , erhalten.
Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40 unter Rühren eine Lösung von 11,6 g α-Chlor-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)- aceto-o-toluidid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 400 nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 400 gerührt, auf 10 abgekühlt und mit 200 mol Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6-n.
Salzsäure und anschliessend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingeengt. Das als gelbes Ö1 zurückbleibende α-Cyano-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-ace- to-o-toluidid kann direkt weiterverarbeitet werden. In analoger Weise erhält man das a-Cyano-N-(6'-Methoxy3'-methyl-anilino)-aceto-o-toluidid, Smp. 108-1090.
Eine Lösung von 50 a-C : a-Cyano-N-(a,a,a-trifluor-o- tolyl)-aceto-o-toluidid in 550 ml absolutem Äther und 375 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 0-5 abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5 nicht übersteigen soll. Anschliessend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 400 Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in
140 ml Wasser, überschichtet mit 150 ml Äther und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad.
Anschliessend kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Ather. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasser strahlvakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der o-[N-(a, a, a-Trifluor-m-tolyl)-acetamido3- phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110-115 /0,001 Torr. Der o-[N-(6'-Methoxy-3'-methyl-anilino)-acetamido]-phenylessigsäure-äthylester wird in analoger Weise hergestellt, Smp. 73 .
Process for the production of new substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted phenylacetic acids and their salts.
Substituted phenylacetic acids of the formula I
EMI1.1
in which Rt is a lower alkyl or alkoxy radical, a halogen atom or the trifluoromethyl radical, R2 is hydrogen or a radical corresponding to the definition for R1, R3 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical or a halogen atom, and R4 is hydrogen or a lower alkyl radical , and their salts with inorganic bases have not yet become known. As has now been found, the compounds of the formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic and antipyretic activity with a favorable therapeutic index.
They can be used orally, rectally or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases. The anti-inflammatory effectiveness can be demonstrated in animal experiments, for example, on UV erythema in guinea pigs and on bolus alba edema in rats.
In the compounds of the formula I and the corresponding starting materials mentioned below, Rj to R4 are, independently of one another, lower alkyl radicals, for example methyl or ethyl radicals. Some of the symbols mentioned can e.g. B. also n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl or tert. Mean butyl residues. Lower alkoxy radicals or halogen atoms Rt to R3 are, for. B. methoxy, 2ithoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy radicals or chlorine, fluorine or bromine atoms.
To prepare an acid of the formula I and its salts with inorganic and organic bases, a functional derivative of such an acid corresponding to the formula II is used
EMI1.2
in which X denotes the cyano group or a lower alkoxycarbonyl group and Ac denotes an acyl group, in particular a lower alkanoyl group and Rt, R2, R3 and R4 have the meaning given above with an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide in the heat, converts from the alkali obtained - Or alkaline earth salt releases the acid and converts the latter, if desired, into another salt with an inorganic or organic base. Water-containing lower alkanols, such as ethanol, methanol or n-butanol, are particularly suitable as solvents. The hydrolysis is carried out e.g.
B. at or slightly below their boiling point by means of two equivalents of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, in particular sodium or potassium hydroxide, completed.
Starting materials of the formula II with the cyano group as X and the acetyl radical as Ac are z. B. obtained by reacting a-chloro-N-aryl-aceto-o-toluidides with sodium or potassium cyanide. The o-toluidides mentioned surprisingly arise in a single-stage simple reaction from o-arylamino-benzyl alcohols, namely when the latter is cooked with acetyl chloride. Individual representatives of the o-AryIamino-benzyl alcohols substituted according to the definition for R1 to R4 are known and others e.g. obtainable by reduction of N-aryl anthranilic acid alkyl esters using lithium aluminum hydride. Starting materials of the formula II with a lower carbalkoxy group as X and the acetyl radical as Ac are z.
B. obtained by converting the corresponding cyano compounds into iminoalkyl esters and decomposing the latter with water.
Compounds with other lower alkanoyl radicals Ac can be prepared in an analogous manner.
The substituted phenylacetic acids of the formula I and their salts with inorganic and organic bases can be administered orally, rectally or parenterally, in particular intramuscularly. Suitable salts for therapeutic use are those with pharmacologically acceptable inorganic and organic bases; H. with bases which, in the dosages in question, show no physiological intrinsic effect or have a desired effect, e.g. B. in parenteral forms of administration, in particular, exert a local anesthetic effect. Suitable salts are e.g. B. sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, and salts with ethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethyl-piperidine or 2-piperidino ethanol.
The daily doses of free acids of the formula I or of pharmacologically acceptable salts thereof for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases range between 100 and 15001 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 25-300 mg of a free acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Unit dose forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1% and 90% of an acid of the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof. To produce them, the active ingredients are combined e.g. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000.0 g of active ingredient, e.g. [o - (α, α, α-trifluoro-m-taluidino) phenyl] acetic acid, or its calcium or lithium salt, are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture moistened with an alcoholic solution of 8.0 g gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, if desired can be provided with partial notches for fine adjustment of the dosage. b) 200.0 g of active ingredient, e.g.
B. [o - (α, α, α-trifluoro-m-toluidino) phenyl] acetic acid, are mixed well with 16 g of corn starch and 6.0 g of colloidal silica. The mixture is moistened with a solution of 2.0 g of stearic acid, 6.0 g of ethyl cellulose and 6.01 g of stearin in approx. 70 ml of isopropyl alcohol and passed through a sieve III (Ph.
Helmet. 9, granulated. The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-IIIa.
It is then mixed with 16.0 g of corn starch, 16.0 g of talc and 2.0 g of magnesium stearate and pressed into 1000 dragee cores. These are coated with a concentrated syrup of 2.000 g lacca, 7.500 g gum arabic, 0.150 g color, 2.000 g highly dispersed silicon dioxide, 25.000 g talc and 53.350 g sugar and dried. The dragees obtained each weigh 360 mg and each contain 2001 mg of active ingredient.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an acid of the formula I or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (Ciarbowaxen) of suitable molecular weight, in Consideration.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt, e.g. B. the sodium salt, a substituted phenylacetic acid of the formula I, in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following example explains the implementation of the method according to the invention in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 1.4 g of ethyl o- [N - (α, α, α-trifluoro-m-tolyl) -acetamido] -phenylacetic acid in 225 ml of 95% ethanol and 67 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is refluxed for 16 hours. Then the ethanol is distilled off under 11 torr at 40 and the remaining aqueous solution is extracted with 40 ml of ether. The ethereal phase is separated off, the aqueous phase is cooled to 0-5 by adding ice and then with 2-n. Hydrochloric acid acidified to pH 6. The separated oil is dissolved in 200 ml of ether, the ethereal solution is washed with 20 ml of water and dried over sodium sulfate. They are then concentrated below 11 Torr without heating them.
After the addition of petroleum ether, the [o - (α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid crystallizes out, mp 112-114 from Sither / petroleum ether.
Analog is z. B. also obtained [o- (6'-methoxy-3'-methylanilino) phenyl] acetic acid, m.p. 1015-107.
The starting materials for this example can be, for. B. be manufactured as follows:
9.97 g of lithium aluminum hydride are suspended in 100 ml of absolute ether and cooled to 5 while stirring. A solution of 36.8 g of methyl N- (α, α, α-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid in 140 ml of absolute ether is slowly added dropwise under nitrogen and with external cooling with an ice bath. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours. 10 ml of water, 10 ml of 15% strength sodium hydroxide solution and a further 30 ml of water are added dropwise to the mixture, which has cooled to 0.1. The mixture is then stirred for one hour at room temperature and filtered off.
The filtrate is evaporated at 40 under 11 torr.
The residue is fractionated using a short Vigreux column. The o- (a, a, a-trifluoro-m-toluidino) benzyl alcohol is obtained as a yellow oil, b.p. 130131 / 0.001 Torr. O- (6'-Mehoxy-3'methyl-anilino) -benzyl alcohol, melting point 134, is obtained analogously.
A solution of 23 g of p- (α, α, α-trifluoro-m-toluidino) benzyl alcohol in 70 ml of acetyl chloride is refluxed under nitrogen for one hour. The orange solution is then concentrated below 11 torr and a bath temperature of 400. The residue is dissolved in 150 mg of ethyl acetate-ether 1: 1. The organic phase is with 20 ml of 2-n. Potassium bicarbonate solution and 20 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. What remains is a light oil that crystallizes from ether-petroleum ether.
The obtained a-chloro-N- (a, CL, a-trifluoro-m-tolyl) -aceto-o-toluidide melts at 83-85. A-chloro-N- (6'methoxy-3'-methyl-anilino) -aceto-o-toluidide, melting point 121 123, is obtained analogously.
A solution of 11.6 g of α-chloro-N - (α, α, α-trifluoro-m-tolyl) -aceto is added at 40 ° with stirring to a suspension of 2.2 g of sodium cyanide in 20 ml of dimethyl sulfoxide -o-toluidide in 60 ml of dimethyl sulfoxide was added within 10 minutes. The temperature must not exceed 400. The mixture is then stirred at 400 for 3 hours, cooled to 10 and diluted with 200 mol of water. The solution is extracted four times with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are with 200 ml of 6-n.
Hydrochloric acid and then shaken with 30 ml of water, then dried with sodium sulfate and concentrated under 11 torr at 40. The α-cyano-N - (α, α, α-trifluoro-m-tolyl) -aceto-o-toluidide which remains as yellow oil can be further processed directly. A-cyano-N- (6'-methoxy3'-methyl-anilino) -aceto-o-toluidide, m.p. 108-1090, is obtained in an analogous manner.
A solution of 50 aC: a-cyano-N- (a, a, a-trifluoro-o-tolyl) -aceto-o-toluidide in 550 ml of absolute ether and 375 ml of absolute ethanol is adjusted to 0-5 with stirring and with exclusion of moisture cooled down. Dry hydrogen chloride is passed into the solution over a period of 4 hours, the temperature not exceeding 5. Hydrogen chloride is then passed in at room temperature for a further 5 hours. The solution is then left to stand overnight at room temperature and evaporated to dryness under 11 torr at a bath temperature of 400. The residue is dissolved in
140 ml of water, covered with 150 ml of ether and reflux for 2 hours on the steam bath.
It is then cooled, the ether phase is separated off and the aqueous solution is extracted again with 200 ml of ether. The combined ether solutions are dried over sodium sulphate and evaporated at 40 under a jet vacuum. The residue is fractionated using a Vigreux column in a high vacuum. The o- [N- (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -acetamido3-phenylacetic acid ethyl ester boils at 110-115 / 0.001 Torr. The o- [N- (6'-methoxy-3'-methyl-anilino) -acetamido] -phenylacetic acid ethyl ester is prepared in an analogous manner, mp. 73.