Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen For mehl,
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in welcher
Rt eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,
R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rt, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,
Rs eine niedere Alkylgruppe und Ro und R7 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der Ratte nachweisen.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähig keit, UV-Strahlen bei 290-300 m, u zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwek- ke, z. B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m, 4 durchlas- sen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rt bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen, beispielsweise Methyl- oder Äthyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyloder tert. Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome Rt bis R4 sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
Rt ist z. B. die Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. Rt und R7 sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als Rs auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen hydrogenolysiert man unter Abspaltung des Ben zylrestes eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rl-R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Die Ester der allgemeinen Formel II werden beispielsweise aus den Nitrilen durch Umsetzung mit Lösungen von Chlorwasserstoff und dem als Esterkomponente gewünschten Benzylalkohol in Äther und anschliessende Zersetzung der zunächst entstandenen Imidoester-hydrochloride mittels Wasser, oder auch direkt durch Erwärmen der Nitrile in benzylalkoholhaltigen Chlorwasserstofflösungen von geeignetem Wassergehalt erhalten.
Die neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden.
Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit ethylamin, Triäthylamin, Atha- nolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Athy- lendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol.
Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 /o und 90 /o einer Säure der allgemeinen Formel 1 oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z.
B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée-Ilernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S203) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, z. B. Kakaobutter, von Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, sowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z.B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,55O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchfiih- rung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
1,3 g [o-(N-Methyl-a, a, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-benzylester (Öl) werden in 50 ml abs.
Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,2 g 100/oiger Pd-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 3 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingeengt. Den Rückstand iöst man in 40 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 10 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Man trennt die Natriumcarbonatlösung ab und säuert durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an. Das ausgeschiedene Ö1 wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther.
Die [o-(N-Methyl-a,a,a- trifluor-m-toluidino)-phenyl] -essigsäure schmilzt bei 92 bis 94 .
Der als Ausgangsstoff verwendete [o-(N-Methyl u,a,a-tnfluor-m-taluidino)-phenyl] -essigsäure-benzylester wird wie folgt hergestellt:
In eine Lösung von 3 g [o-(N-Methyl-a, a, a-trifluor- m-toluidino)-phenyl]-acetonitril in 2 ml Benzylalkohol abs. und 50 ml Äther abs. leitet man bei 0"-5" C während 3 Stunden Salzsäuregas ein. Anschliessend lässt man den Versuch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach dampft man die Lösung unter 11 Torr bei 40 C zum Trocknen ein. Den Rückstand, ein gelbes Ö1, verteilt man zwischen 140 ml Wasser und 150 ml Äther und erhitzt das Ganze während 6 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad.
Nachher kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösungen trocknet man über Natriumsulfat und dampft sie unter Wasserstrahlvakuum bei 400 C. Den Rückstand versetzt man mit wenig Äther und nutscht die dabei ausgefallenen Kristalle (1,4 g verworfen) ab.
Die Mutterlauge dampft man unter 11 Torr bei 400 C zur Trockne ein. Den Rückstand, 1,3 g gelbes Öl, chromatographiert man an 30 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktionsstufe I) mit dem Eluationsmittel Äther.
Den reinen [o-(N-Methyl-a , a, a-trifluor-m-toluidino)- phenyl]-essigsäure-benzylester erhält man in den Fraktionen 4 bis 18 als gelbes Öl, das am Hochvakuum bei 145 C/0,005 Torr destilliert wird.