DE2914801A1 - Benzylidenester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzylidenester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2914801A1 DE19792914801 DE2914801A DE2914801A1 DE 2914801 A1 DE2914801 A1 DE 2914801A1 DE 19792914801 DE19792914801 DE 19792914801 DE 2914801 A DE2914801 A DE 2914801A DE 2914801 A1 DE2914801 A1 DE 2914801A1
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

X-, X„ und X_, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, insbesondere
Chloratome oder Fluoratome, oder Methylgruppen oder Methoxygruppen,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von minde
stens 1 und höchstens 10 und
R eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der
folgenden Formeln-OM, -NH3, -NH(CH2)--COOH, -NH(CH2)3-COOM (worin M für ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom, steht), -NH(CH2)3-COOC2H5, -NH-Cycloalkyl, -NH-Phenyl, NH-Benzyl
(wobei die Benzylgruppe einen Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome
909842/09A6
?VNTHELABO SET 24
und der Trifluormethylgruppe aufweisen kann), -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2 und -N(Alkyl) (Benzyl)
bedeuten, wobei die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen mit Ausnahme der Verbindung, in der X1 und X3 Wasserstoffatome, X„ ein Chloratom in der 5-Stellung, η = 1 und R eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun Verbindungen der allgemeinen Formel I
OH
C = N-C H0 -COOR ι η 2η
in der
X1, X~ und Χ.,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome,
Methylgruppen oder Methoxygruppen,
η = 1 bis 10 und
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlen
stoffatomen, eine Gruppe der Formel
0 · -CH0COOR1, worin R1 für eine höhermole
kulare Alkylgruppe mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen steht, eine Gruppe der Formel -(CH2J2OR2, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder eine Gruppe der Formel
- CH2 CO-^V- /Λ
bedeuten.
909842/0946
SYNTHELABO ■SET
. 29H801
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine therapeutische Wirkung im Bereich des Zentral-5 nervensystems.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man erfindungsgemäß
10 durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen
Formel II
,0H X,
Γ\ = N"Cn
H0-CQOH 2n
oder eines ihrer funktionellen Derivate (Alka-20 limetallsalz, Ester, Säurechlorid) mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
RX, ROH oder ROMe
25 (worin X für ein Haiogenatom und Me für ein Alka
limetals^]*! stehen)
oder durch Umsetzen eines Benzophenons der allgemeinen Formel III
30 · ^0H
909842/0948
SYNTHELABO S-JT1 24
29H801
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N - CnH2n-COOR (IV)
oder
durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel II
0H
C = N-C H„ -COOH (II)
η 2η
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ROH
in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Sulfonyldiimidazol, wobei in den obigen allgemeinen Formeln X1, X„, X3, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion der ersten Verfahrensvariante bewirkt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von 40 bis 100 0C.
Die Reaktion der zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bewirkt man mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie Äthanol,bei einer Temperatur von 60 bis 100 0C in Gegenwart von Natriumbicarbonat.
Die Reaktion der oben angegebenen dritten Verfahrensvariante bewirkt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol,bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels .
909842/094B
SYNTHELABO SST 24
. 29148Q1 -s-
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Säuren der allgemeinen Formel II und die Benzophenone der allgemeinen Formel III sind in dem französischen Patent Nr. 75 24065 (DE-OS 26 34 288) bzw. in dem französischen Zusatzpatent Nr. 76 21922 beschrieben.
10
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel
H2N-CnH2n-COOH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
ROH
20
in Gegenwart von beispielsweise Thionylchlorid.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
25
Die Analysen und die IR- und NMR-Spektren haben die Struktur der Verbindungen bestätigt.
Beispiel 1
3 0 N-/c£- (4-Chlor-phenyl) -5-f luor-2-hydroxy-benzylidenyl7-
4-amino-buttersäure-n-butylester
/Formel I: η = 3, X1 = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Cl, R = n-C4Hg7
35
1 . Hydrochlorid des ■J^-Aminobuttersäure-n-butylesters
Man beschickt einen 500-ml-Kolben mit 20,6 g (0,2 Mol)
909842/qHB
SYNTHELABO 3ET 24
- 10 -
γ~Aminobuttersäure und 200 ml n-Butanol. Man erhitzt auf 60 0C und gibt tropfenweise 25 ml Thionylchlorid zu, worauf man während 2 1/2 Stunden zur Rückflußtemperatur erhitzt. Dann engt man zur Trockne ein, verdampft zweimal 100 ml Benzol und verreibt in der Kältemit Äther. Hierbei kristallisiert das Hydrochlorid aus, das man abfiltriert, absaugt, mit Äther wäscht, erneut absaugt und in Gegenwart von pulverisierten Natriumhydroxid im Exsikkator trocknet. Man kristallisiert das Material aus einer Chloroform/Äther-Mischung um.
2. N-/2t- (4-Chlor-phenyl) -5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl/-4-amino-buttersäure-n-butylester
Man beschickt einen 1000-ml-Kolben mit 12,5 g (0,05 Mol) 4-Chlor-5-fluor-2-hydroxy-benzophenon, 9,8 g (0,05 Mol) 2"—Aminobuttersäure-n-butylesterhydrochlorid, 350 ml Äthanol und 4,2 g Natriumbicarbonat. Man verdampft das Äthanol bei Atmosphärendruck (90 0C), gibt 300 ml Methanol und 5 ml Wasser zu und dampft ein und wiederholt diese Maßnahmen dreimal.
Anschließend dampft man zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, filtriert die unlöslichen Anteile · ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält ein Öl, das man ein erstes Mal über einer trockenen Siliciumdioxid-Säule mit Chloroform als Elutionsmittel und ein zweites Mal über einer normalen SiIiciumdioxidsäule mit einer Chloroform/Äther-Mischung (90/10) als Elutionsmittel reinigt. Man erhält ein öl.
909842/0948
SYNTHELABO SB.T 24
• 29U801
- 11 -
Beispiel 2
N-^ce-Phenyl-5-f luor-2-hydroxy-benzylidenyl./-4-aminobuttersäure-tetradecyloxycarbonylmethy!ester
/Formel I: X1 = 5-F, X2 = X3 = H, η = 3, R = -CH2COO(CH2) 13CH37
Man beschickt einen 500-ml-Rundkolben mit 10g (0,0301J WoI) N-(Ο6~ρ1ιειιγ1-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl)-4-amino-buttersäure-natriumsalz und 8,99 g (0,0390 Mol) Tetradecyloxycarbonylmethylchlorid, 100 g Dimethylsulfoxid und 2 Tropfen Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 90 0C, läßt abkühlen und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab, dampft erneut zur Trockne ein, nachdem man mehrfach über Magnesiumsulfat getrocknet hat, und erhält ein gelbes Öl, das man durch Überführen über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule reinigt.
Beispiel 3
N-/&-(4-Chlor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl7-4-amino-buttersäure-2-äthoxyäthy!ester
/Formel I: η = 3, X1 = 5-F, X3 = H, X3 = 4-Cl, _ R = -C2H5O (CH2) ^J
Zu einer Lösung von 11,19 g (1/30 Mol) N-/ÖC-(4-Chlorphenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzylideny17-4-amino-buttersäure in 1 OQO ml Tetrahydrofuran gibt man 5,7 g Carbonyldiimidazol und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man zur Trockne ein, gibt 200 ml Toluol und 3,6 g Äthoxyäthanol zu, erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft bei 60 0C
909842/0946
^FT 24
. 29U801
- 12 -
zur Trockne, nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man verdampft den Äther und reinigt das erhaltene öl durch Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule, wobei man als Elutionsmittel eine Chloroform/Diäthyläther-Mischung (9 0/10) verwendet. Man erhält ein öl.
Beispiel 4
N-/S*- (4-Chlor-phenyl) -5-f luor~2-hydroxy-benzylidenyl/-4-amino-buttersäure-(4-phenyl-phenacylester)
/"Formel I: η = 3, X1 = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Cl, R =
Zu 10,07 g (0,03 Mol) N-^X-(4-Chlor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl7-4-amino-buttersäure in 200 ml Methanol gibt man 1,6 g Natriummethylat. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und trocknet das Natriumsalz der Säure unter Erwärmen im Exsikkator
25 (140 0C bei 1,3 mbar).
im
Zu dem Rückstand gibt man 300 ml Dimethylsulfoxid und 8,2 g 4-Phenyl-phenacylbromid und dampft unter vermindertem Druck (bei einer Badtemperatur von 100 0C) zur 0 Trockne ein. Man löst den Rückstand in Äther und behandelt mit Pflanzenkohle.
Man filtriert und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man löst das Produkt in der minimalen Menge Chloroform und chromatographiert es über eine mit Siliciumdioxid beschickten Säule (mit großem Durchsatz) unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel. Das erhaltene Öl kristallisiert in Petroläther. Man saugt
909642/094«
SYNTHELABO SET 24
ab und trocknet es bei 60 0Cim Heizexsikkator. 5 F = 80,5 bis -81,5 0C.
In der nachstehenden Tabelle I sind diese und weitere erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt,, die mit Hilfe der oben in den Beispielen angegebenen Verfahrensweisen hergestellt worden sind.
909842/0946
Tabelle I
-P>
Ni
Verbindung Nr.
(Beispiel 2)
(Beispiel 1)
6
7
8
(Beispiel 3)
10
11
(Beispiel 4
5-F : H
5-F i H 5-F I H H
5-F
5-F
5-F
5-F
5-F
5-F
5-F
5-F
5-F
H H H H
H H H
H H 4-CL
j 4-C1
I 4-Cl 4-Cl 4-Cl
-CH2COO(CH2)
3 -CH0COO(CH9) .-.CH.
ι 3 1-CH0COO(CH0) ., ,-CH,
Physikalische Kenndaten
-CH-
3 n"C4H9
3 3
3 3
"C16H
16H33
F = 74 - 75 0C Öl n22 = 1 ,5603
Öl η22 = 1 ,5519 F =* 33 - 35 0C öl η22 = 1,5663 Öl η22 = 1,5591
Öl η22 = 1,5498 Öl η22 = 1 ,5428 F = 80,5 - 81,5 0C
CD
OO
SYNTHELABO i>j?T 24
29U801
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die ihre Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem verdeutlichen.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung untersucht. Die angegebenen DL50-Werte (Dosis letalis 50 %) , die bei 50 % der Tiere zum Tod führen, sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.
Die Wirkung der Verbindungen wurde über den Antagonismus gegen Krämpfe nachgewiesen, die an Mäusen durch die Verabreichung von Bicucullin ausgelöst wurden. Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker der ^—aminobuttersäure-minergischen post-synaptischen Rezeptoren, dessen krampfauslösende und letale Wirkung durch Verbindungen antagonisiert wirdr die den 3^-Aminobuttersäurespiegel des Hirns steigern, oder die eine j*~aminöbuttersäure-mimetische Wirkung ausüben.
Es wurden die DA1-„-Werte der untersuchten Verbindungen ermittelt, das heißt, die Dosierungen, die 50 % der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins schützen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
B098 42/0946
SYNTHELABO ο KT ?4
29U801
- 16 -
Tabelle II
Verbindung
Nr.		 Toxizität DL50
(mg/kg)
i. p.		 Antikonvulsive Wirkung
DA50 (mg/kg)
i. p.
4
5
6
8
9
10
11		 :> 1000
:=> 1000
> 1000
>1000
t=«1000
>1000		 70
80
80
100
100
85
80
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antikonvulsive Mittel und können daher in der Human- und Veterinärtherapie zur Behandlung von verschiedenartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, beispielsweise zur Behandlung von Psychosen und von bestimmten Nervenerkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutisehe Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in Kombination mit irgendwelchen für die gewünschte Verabreichung geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Diese Arzneimittel werden insbesondere auf oralem Wege (in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Cachets und trinkbaren Lösungen oder Suspensionen) oder auf parenteralem Wege gegeben.
909842/0946
SYNTHELABO 3ΣΤ 24
- 17 -
Die tägliche Dosis kann sich von 5 bis 400 mg erstrecken.
909842/034$

Claims (7)

  1. PATENTANWÄLTE 29148Q1
    TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER
    Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandataires agreed pres !'Office europeen des brevets
    Dipl.-Chem. Dr. N. tar Meer Dipl-lng. H. Steinnneister
    Dipl.-lng, F. E. Müller <-,. . ., _
    Triftstrasse 4, Siekerwall 7,
    D-8OÜO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD
    SET 24 11. April 1979
    tM/ei
    SYNTHELABO
    1, Avenue de Villars 75341 Paris Cedex 07
    Prankreich
    Benzylidenester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Priorität: 14. April 1978, Frankreich, Nr. 78 11025
    PATENTANSPRÜCHE
    A \ Benzylidenester der allgemeinen Formel I
    OH
    = N * CnH2n-C00R
    SYNTHELABO SET 24
    . 29H801
    in der
    5
    X1, X„ und X , die gleichartig oder verschieden
    sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen,
    10 η eine Zahl mit einem Wert von 1 bis
    10 und
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHpCOOR1, in der R1 für 15 eine höhermolekulare Alkylgruppe mit
    11 bis 15 Kohlenstoffatomen steht, eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2J2OR2, in der R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    steht oder eine Gruppe der Formel
    -CH2CO
    bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch
    gekennzeichnet, daß η den Wert 3 besitzt.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppen X1 0 'X2 und X3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß X. ein Fluor-
    atom in der 5-Stellung, X2 ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in der 4-Stellung bedeuten.
    909842/0946
    SYNTHELABO CET 24
    . 29H801
    10
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeich net, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II
    OH
    = N - C H0 -COOH η 2η
    (ID
    15
    oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    RX, ROMe oder ROH
    20
    in welchen allgemeinen Formeln X1, X„, X^, η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Me für ein Alkalimetallatom und X für ein Halogenatom stehen,
    (gegebenenfalls in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Sulfonyldiimidazol)
    umsetzt.
    30 35
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich· net, daß man ein Benzophenon der allgemeinen Formel III
    OH
    = 0 (III)
    X2
    909842/09
    SYNTHELABO SET 24
    . 29H801
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    worin X.., X3, X3, η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  7. 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstof-
    fen besteht.
    909842/094«
DE19792914801 1978-04-14 1979-04-11 Benzylidenester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2914801A1 (de)

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