DE1695111B1 - Indolderivate - Google Patents

Description

20

in welcher

R₁ Wasserstoff, die Hydroxy- oder die Methoxygruppe,

R₂ Wasserstoff und, falls R₁ die Hydroxygruppe bedeutet, die Hydroxygruppe, und, falls R₁ für die Methoxygruppe steht, die Methoxygruppe, oder

R₁ und R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2 - Benzoyl - 3 - [2 - (1 - pyrrolidinyl) - äthoxy] indol-hydrochlorid.

3. 5,6-Methylendioxy-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid.

4. Therapeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes und üblichen Trägerstoffen.

35 lytische und narkosepotenzierende Wirksamkeit. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Entzündungen, peripher bedingten Zirkulationsstörungen, Hustenreiz, gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquillizern zugänglich sind, sowie zur Narkosepotenzierung.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II

(H)

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der allgemeinen Formel I

CH₂

•N

45

(I)

in welcher

R₁ Wasserstoff, die Hydroxy- oder die Methoxygruppe,

R₂ Wasserstoff, und, falls R₁ die Hydroxygruppe bedeutet, die Hydroxygruppe, und, falls R₁ für die Methoxygruppe steht, die Methoxygruppe, oder

R₁ und R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.

Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, entzündungshemmende sowie antitussive, tranquillisierende, antiallergische, antiödematöse, adrenoin welcher R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung, mit Ausnahme der Hydroxygruppen, haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Pyrrolidinoäthanols umsetzt, gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R₁ oder R₁ und R₂ je eine Methoxygruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise in die 5-Monohydroxy- oder die 5,6-Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel I umwandelt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die beschriebene Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dioxan, Essigsäureäthylester, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie z. B. Kaliumcarbonat.

Als reaktionsfähige Ester des 2-Pyrrolidinoäthanols werden das Chlorid, Bromid, das Benzolsulfonat oder das p-Toluolsulfonat eingesetzt.

Eine gegebenenfalls erwünschte Ätherspaltung für den Fall, daß R₁ oder R₁ und R₂ jeweils die Methoxygruppe bedeuten, wird in an sich bekannter Weise z. B. mit 48%iger Bromwasserstoffsäure durchgeführt, wobei die 5-Monohydroxy- bzw. die 5,6-Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.

Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen ,Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser,onit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder

einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z. B. Diäthyläther, zu einem der genannten Lösungsmittel, ausgefallene Salz ab.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II

(Π)

in welcher R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung, mit Ausnahme der Hydroxygruppen, haben, werden in an sich bekannter Weise nach folgendem allgemeinen Verfahren hergestellt: Man geht aus von einer entsprechend den Bedeutungen von R₁ und R₂ substituierten N-Phenacyl-anthranilsäure, die z.B. mittels Diazomethan in Äther in ihren Methylester überführt und aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert wird. Der Ringschluß zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt durch Kochen des jeweiligen Methylesters in Äthanol in Gegenwart von Natrium als Kondensationsmittel. Durch Aufarbeiten, etwa durch Eingießen des Reaktionsgemischs in ein Gemisch von Eis und Salzsäure wird das Reaktionsprodukt isoliert und aus einem geeigneten Medium, wie z. B. Äthanol, umkristallisiert.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) 4,74 g (2OmMoI) 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol, 3,76g (22mMol) 2-Pyrrolidino-äthylcnlorid-hydrochlorid und 6,07 g (44 mMol) feingepulverte Pottasche werden in 100 ml Essigester und 1 ml Wasser während 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Man kühlt auf 15° C, gibt 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht diese zweimal mit je 25 ml 1 η-Natronlauge. Nun extrahiert man zweimal mit je 100 ml 0,5 η-Salzsäure und wäscht die vereinigten Extrakte mit 50 ml Äther. Durch Zugabe von 2n-eiskalter Natronlauge wird die Base gefällt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Pottasche, Eindampfen und Versetzen des Rückstands mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wird das 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid vom _aSchmelzpunkt 216° C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol wird wie folgt hergestellt:

b) 30 g (15OmMoI) Phenacylbromid und 50 g (330 mMol) Anthranilsäuremethylester werden 20 Stunden lang bei 2O⁰C stehengelassen. Die'entstandene kristalline Masse erhitzt man 2 Stunden lang auf 90⁰C, läßt abkühlen und löst das Reaktionsgemisch in 300 ml absolutem Äthanol. Nun gibt man eine Lösung von 6,9 g (300 mMol) Natrium in 400 ml absolutem Äthanol zu und erhitzt das Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluß. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in 500 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid und filtriert über ein Filterhilfsmittel auf Cellulosebasis und Aktivkohle. Man trennt die wäßrige Phase ab, extrahiert diese viermal mit je 150 ml Methylenchlorid und stellt schließlich die wäßrige Schicht mit 100 ml 2 η-Salzsäure auf pH 1 ein. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reines 2-Benzoyl-3-hydroxyindol vom Schmelzpunkt 126° C erhält.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 4,86 g (0,20 mMol) 2 - Benzoyl - 3 - hydroxy - 5 - methoxy - indol - hydro chlorid das 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-methoxy-indol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244° C erhalten.

b) Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-Benzoyl-3-hydroxy-5-methoxy-indol wird analog Beispiel 1 b), ausgehend aus 59,7 g (33OmMoI) 1-Carbomethoxy-2-amino-5-methoxybenzol, hergestellt; Schmelzpunkt 154⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 200 mg (0,5 mMol) des nach Beispiel 2a) erhaltenen 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy] - 5 - methoxy - indol - hydrochlorids und 3 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure läßt man 48 Stunden bei 20⁰C stehen. Zu der klaren Lösung fügt man 12 ml Äther, dekantiert vom Ungelösten ab und löst den Rückstand in 7 ml warmem Methanol. Die erhaltene Lösung gießt man in 25 ml 0,3 n-Natriumbicarbonatlösung ein, wobei ein hellgelber Niederschlag ausfällt, der abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit wenig kaltem Methanol gewaschen und schließlich in 6 ml heißem Äthanol gelöst wird. Zu der Lösung fügt man einige Tropfen konz. Salzsäure, kühlt auf 0° C ab und filtriert, wäscht den Niederschlag mit Isopropanol, dann mit Äther, wobei man 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-hydroxy-indol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255° C erhält.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 a) wird aus 5,46 g (0,20 mMol) 2 - Benzoyl - 3 - hydroxy - 5,6 - dimethoxy - indol - hydrochlorid das 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6 - dimethoxy - indol - hydrochlorid vom Schmelz-224 bis 226° C (Zers.) erhalten. .

Bespiel 5

a) Analog Beispiel la) wird aus 5,14g (0,2OmMoI)

2 - Benzoyl - 3 - hydroxy - 5,6 - methylendioxy - indol hydrochlorid das 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy] - 5,6-methylendioxy-indol - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 240⁰C (Zers.) hergestellt.

b) Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Benzoyl-

3 - hydroxy - 5,6 - methylendioxy - indol - hydrochlorid ^yird analog Beispiel Ib) ausgehend von 64,4 g (330 mMol) 1 - Carbomethoxy - 2 - amino - 4,5 - methylendioxy-benzol erhalten; Schmelzpunkt 2i5°C.

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit an Versuchstieren bei der Ermittlung

der entzündungshemmenden Aktivität sowie der Toxizität geprüft:

I. 2-Benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indolhydrochlorid.

II. 5,6-Methylendioxy-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid.
III. 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3 - essigsäure (INDOMETHACIN);
(beschrieben in J. Amer. Chem. Soc, 81 [1963], S. 488 und 489).

Versuchsmethodik
1. Methode — Serotonin ödem

Die antiphlogistische Wirkung wurde am Serotonin-ödem der Ratte geprüft.

Serotonin (5 HTP) wurde zur Ödemauslösung subcutan an der Plantarseite der linken Hinterpfote von Ratten injiziert. Die Injektionsmenge betrug 0,1 ml einer 0,05%" wäßrigen Lösung von Serotonin-Creatininsulfat. 2 Stunden nach Applikation des Phlogisticums wurde die Tiere getötet, beide -Hinterpfoten amputiert und die Stärke der Schwellung durch Vergleich des Gewichts der unbehandelten rechten und der mit Serotonin behandelten linken Pfote bestimmt. Die Prüfsubstanzen wurden in Form ihrer Chlorhydrate in Dosen von 5, 10 und 25 mg/kg peroral 5 Minuten vor der Applikation des 5 HTP verabreicht. Jede Substanz wurde an einer Gruppe von 18 Ratten im Gewicht von 120 bis 150 g geprüft. Eine Kontrollgruppe, welche keine Testsubstanz erhalten hatte, wurde auf die gleiche Art mit Serotonin behandelt. Die mit den Prüfsubstanzen erzielte Beeinflussung der Ödementwicklung wurde als prozentuale Änderung der mittleren Schwellungswerte der einzelnen Gruppen bestimmt. Die betreffenden Werte der Kontrollserie wurden hierbei als 100% angenommen.

Resultate

	Verminderung von Ödemen	5	10	32	54	in%
Verbindung	Dosis
	mg/kg			25
I		—60
II		—30
III	—28

2. Akute Toxizität (DL₅₀)

Die Testsubstanzen wurden mittels Schlundsonde männlichen und weiblichen Ratten einmalig peroral appliziert, wonach die Versuchstiere während 8 Tagen beobachtet wurden. Zur Ermittlung der DL₅₀ wurden die Werte auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll Nr. 298V₂) intrapoliert.

Resultate

Verbindung	DL50 peroral an Ratten in mg/kg
I II III	144 349 25

3. Schlußfolgerungen

Die Verbindung I erweist sich um etwa das 6fache und die Verbindung II um das 14fache geringer toxisch als die bekannte Verbindung III.

Aus den beiden Tabellen ergibt sich, daß in der vorliegenden Versuchsanordnung die Verbindungen I und II gegenüber der bekannten Verbindung III auf Grund des günstigeren therapeutischen Index überlegen sind.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Indolderivate der allgemeinen Formel I

   0-CH₂-CH₂-N CO

   (D

   IO