Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher je eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe und das andere
Wasserstoff, oder beide zusammen die Methylendi oxygruppe, und Ra und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden
Stickstoffatom als -NR3R4 die l-Pyrrolidinyl- oder
Piperidinogruppe bedeuten, R Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Al koxygruppe mit höchtens 3 Kohlenstoffatomen und R6 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bin dungsstelle bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere analgetische,
sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R5 ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und R6 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyloder 2-Propinylgruppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z. B. des l-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2-diäthyl-amino)-äthoxy-5,6 - methylendioxy -indols( des l-Methyl-2--(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino-äthoxy-5,6-methylendioxy-indols, des 1 -Methyl-2- -(p - äthoxy-benzoyl)-3-[2-( 1 -pyrrolidinyl)-äthoxy]-5,6-me- thylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G, Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist.
Weiter kann man die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Formel I z. B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z. B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os.
Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleichgrossen oder grösseren Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6%igen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körper teile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten amputiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tiere bestimmt. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Versuchstiergruppen und der Kontrolliergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schwellungsverminderung in %.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisierende Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen Formel 1, z. B. des l-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl) -äthoxy]-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z. B. in den Resultaten von ausgewählten Standardversuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z. B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int.
Pharmakodyn. 120, 450 (1959) beschrieben.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II,
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welchen Formeln X und Y Atome oder Atomgruppen bedeuten, die mit einander unter Bildung einer Ätherbrücke zwischen der 3-Stellung des Indols und der Äthylengruppe reagieren können, und R1, R2 R, und RG sowie R3, R4 bzw. -NH3R4 die unter
Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Indolderivat der all gemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den allgemeinen Formeln II und III bedeutet beispielsweise X Wasserstoff, Natrium, Kalium, Rubidium oder Tri alkylammonium, und Y Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, oder eine funk tionell äquivalente Gruppe, z. B. eine Arensulfonyl oxygruppe, wie die Benzolsulfonyloxy- oder Toluol sulfonyloxygruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Gegebenenfalls wird ein Kondensationsmittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat oder Natriumhydrid, verwendet.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kondensiert man zunächst einen N-substituierten Anthranilsäureester der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R7 eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, und R1, R2 und Re die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei R6 vorzugsweise die Methylgruppe bedeutet, mit einem Phenacylhalogenid der allgemeinen Formel V,
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in welcher Z Brom oder Chlor bedeutet und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem N-substituierten N-Phenacyl-anthranilsäure-alkylester der allgemeinen Formel VI,
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in welcher R1, R2, R5, Re und R7 die unter Formel I bzw. Formel IV angegebene Bedeutung haben.
Die Kondensation wird beispielsweise durch Erwärmen in Gegenwart eines Überschusses an Anthranilsäureester der allgemeinen Formel IV, der als säurebindendes Mittel dient, vollzogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lässt man mit einem alkalischen Kondensationsmittel in einem organischen Lösungsmittel reagieren, wobei sich der Ringschluss zum gewünschten Indolderivat der allgemeinen Formel II a,
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in welcher R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vollzieht. Z. B. kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem niederen Alkalialkoholat, z. B. mit Natriummethylat, in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, und setzt aus der unmittelbar entstandenen Alkalimetallverbindung durch Ansäuern die Hydroxyverbindung frei.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, die z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt.
Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 0,1 und
10 mg/kg. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg eines Indolderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes, deren Anteil an der Doseneinheitsform vorzugsweise 20 bis 80% ausmacht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 17,6 g (0,070 Mol) l-Methyl-2 -benzoyl-3-hydroxy-indol in 500 ml Äthylacetat und 10 mol Wasser werden zunächst 19,0g (0,140 Mol) Kaliumcarbonat und nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur 12,5 g (0.0735 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es einmal mit 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml l-n. Natronlauge gewaschen und dann zweimal mit je 250ml 0,5-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten, sauren Auszüge werden einmal mit Äther gewaschen, dann mit Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene öl in 250 ml Benzol aufgenommen.
Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Benzollösung durch 100 g basisches Aluminiumoxid filtriert und das Aluminiumoxid mit 1000 ml Benzol nachgespült. Die Benzollösung wird eingedampft, das zurückbleibende ,rohe l-Methyl-2-benzoyl- -3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol in 200 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 6-n isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene, gelbe Hydrochlorid wird abfiltriert, durch Erwärmen auf 500 im Vakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit und dann bei Raumbedingungen bis zur Gewichtskonstanz stehengelassen.
Das so erhaltene l-Methyl-2-benzoyl- 3 - [2- (l-pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid-hydrat schmilzt bei 127 bis 1290, Ausbeute 19,1 g (64% d.Th.).
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-ben- zoyl-3-hydroxy-indol wird wie folgt hergestellt:
7,0 g (0,042 Mol) N-Methylanthranilsäuremethylester und 4.0 g (0,020 Mol) Phenacylbromid werden gemischt und die entstandene Lösung bei 30 bis 400 gerührt (Magnetrührer). Nach 48 Stunden wird die kaum mehr rührbare Paste in 100 ml Methanol gelöst, zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 920 mg Natrium in 50 ml Methanol dazugegossen. Die tiefrote Reaktionslösung wird noch 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, dreimal mit je 50 ml Äther gewaschen, um Neutralteile zu entfernen. Die rote wässrige Lösung wird mit 2-n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen im Exillator über Phosphorpentoxid und anschliessender Kristallisation aus 300ml Hexan erhält man 3,2 g (64% d.Th.) l-Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-indol vom Schmelzpunkt 110 bis 1130.
Beispiel 2
3,4 g (0,010 Mol) l-Methyl-2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-Methylendioxy-indol werden in 100 ml Äthylacetat gelöst und unter Rühren (Magnetrührer) bei Raumtemperatur 2,76 g (0,020 Mol) Kaliumcarbonat und darauf 3 ml Wasser zugesetzt. Nach 10 Minuten werden noch 1,9 g (0,011 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Äthylacetatlösung zunächst dreimal mit je 100 mol l-n Natronlauge extrahiert, um noch Spuren vom Ausgangsmaterial zu entfernen, darauf extrahiert man sie dreimal mit je 100 ml l-n Salzsäure und stellt die vereinigten sauren Extrakte mit Ammoniak alkalisch.
Die ausgefallene Base wird in 100 ml Benzol aufgenommen, die Benzollösung abgetrennt und mit Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Benzols bleiben 3,9 g (89% d.Th.) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthyl- amino - äthoxy) - 5,6 - methylendioxy - indol zurück vom Smp. 75 bis 780.
Diese Base wird in üblicher Weise analog Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird nach dem Trocknen bei Raumbedingungen stehen gelassen bis zur Gewichtskonstanz und liefert so das l-Me- thyl - 2 - (p-äthoxybenzoyl)-3-(2-diäthylamino-äthoxy)-5.6- - methylendioxy - indol - hydrochlorid - monohydrat vom Smp. 146 bis 1480.
In analoger Weise werden das l-Methyl-2-(p-äthoxy- benzoyl) - 3 - (2- diäthylamino-äthoxy)-5.6-methylendioxy- -indol-hydrochlorid vom Smp. 188 bis 1900 und das 1 -Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl) -3- [2 - (1 - pyrrolidinyl)-äthoxy] 5,6- methylendioxy-indol-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 148 bis 1520 hergestellt.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-(p- -äthoxy-benzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol und die entsprechende l-Äthylverbindung werden wie folgt hergestellt:
2,8 g (0,013 Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäureäthylester werden in 3 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und bei 30 bis 400 mit 1,4 g (0,006 Mol) p-Äthoxyphenacylbromid versetzt. Die entstandene dickflüssige Lösung wird dann während 60 Stunden bei 30 bis 400 gerührt (Magnetrührer), darauf in 20 ml abs.
Äthanol gelöst, zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 276 mg (0,012 Mol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol versetzt. Die entstandene tiefrote Lösung kocht man noch 10 Minuten unter Rückfluss und giesst sie dann heiss in 200 ml Eiswasser. Die ungelösten Teile werden durch zweimalige Extraktion mit je 100 ml Äther entfernt und die rote alkalische Lösung mit 2-n Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene braungelbe Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, nach Umkristallisation aus 100 ml Äthanol erhält man 1,35 g (70% d.Th.) 1-Methyl- -2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy - indol als gelbe Kristalle vom Smp. 136 bis 1400.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 3,zog (0,012 Mol) N-Äthyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure -äthylester das 1 -Äthyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy -S,6-inethylendioxy-indol vom Smp. 117 bis 1210.