DE1695812A1 - Neue Derivate von c,f-Dibenzo-1,2-thiazepin und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Derivate von c,f-Dibenzo-1,2-thiazepin und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695812A1
DE1695812A1 DE1967S0113270 DES0113270A DE1695812A1 DE 1695812 A1 DE1695812 A1 DE 1695812A1 DE 1967S0113270 DE1967S0113270 DE 1967S0113270 DE S0113270 A DES0113270 A DE S0113270A DE 1695812 A1 DE1695812 A1 DE 1695812A1
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, Dr. Ing. A.Weickmann
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke HUMY Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 27, DEN
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
SGIMCB UNION ET GIE. SOCIETE FRMCAISE DE RECHERCHE MEDICALE, 14, Rue du Val-d'Or, 92-Suresnes/Frankreich
Neue Derivate von c,f-Dibenzo-1,2-thiazepin und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Derivate des c,f-Diberizo-1,2-thiazepins der allgemeinen Formel I:
(D
./orin A und B, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, niedrig-Alkylrest
109818/2171 BADORK31NAL
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, niedrig-Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Y
a) einen Piperazinylrest der allgemeinen Formel II
- l/ ^ - R1 (II)
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Pyrimidylrest oder einen Aralkylrest wie einen Benzyl- oder Phenyläthylrest, oder einen substituierten Aralkylrest wie den Piperonyl-, Anisyl- oder Homoanisylrest darstellt, oder
b) einen Oxy- oder Thioalkylenaminorest der allgemeinen Formel III
- Z - (0H2)n - N (III)
worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, η eine Zahl von 2 bis 5 und Rp einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminrest darstellt, bedeuten.
BAD GBK3-NAL
109818/2171
Ί b 9 b 81
Die Erfindung umfaßt sowohl die dl-Forinen der derivate der allgemeinen Formel I sowie ihre optischen d- und 1-Isonieren uud die Additionssalse dieser Derivate mit Mineralsäureü oder organischen Säuren. Unter den brauchbaren Säuren lassen sich beispielsweise i/,i der Mineralsäurereihe Salzsäure, I3romwasserstoffsäure, Isothionsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure —
und in der organischen Keine Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fua?marsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure nen.-ien.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und ihre Additioussalze besitzen interessante pharmakologische uud therapeutische Eigenschaften und können infolgedessen als Arzneimittel verwendet werden, welche eine antihyperteusive, vasodilatatorische, cardiostimulierende, bronchodilatatorische, respirationsstimulierende, diuretische, "
S|.asmolytische und antihistaminische Wirkung besitzen.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, worin A, B und R die oben angegebene Bedeutung zukommt und Y einen Pilerazinylrest der allgemeinen Formel II darstellt, können erhalten werden, indem man ein Derivat des 5-Chlor-10-dioxo-
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11-alkyl-c,f-dibenzo--1,2-th.iazepins der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin A, B und R die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel V
HN N - R1
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird. Diese Kondensation erfolgt in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise ia einem Kohlenwasserstoff oder Äther bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C.
Eine Variante dieses Verfahrens zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, worin Y einen Piperazinylrest der allgemeinen Formel II darstellt, in der R1 kein Wasserstoffatom ist, besteht darin, daß man das entsprechende Derivat, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
BAD ORKaINAi
109818/2171
_ 5 —
mit einem halogenierten Derivat der allgemeinen Formel VI
R1-X (VI)
worin X ein Ilalogenatom darstellt und R1 die obige Bedeutung zukommt, mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, zur Umsetzung bringt.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen sind Basen und fallen im allgemeinen in Form von weißen Kristallen au, besitzen einen scharfen Schmelzpunkt und reagieren gegenüber Perchlorsäure in Essigsäure einbasisch oder zweibasisch. Die Verbindungen bilden wohldefinierte Salze mit organischen Säuren und Mineralsäuren. In stark saurem, wässrigem Medium wird daher eine gewisse Instabilität und eine allgemeine Neigung zur Solvatation festgestellt, und zv/ar sowohl in Form der Base als auch in Form der Salze.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin. A, B und R die obigen Bedeutungen besitzen und Y einen Oxy- oder Thioalkylenaminorest der allgemeinen Formel ΙΓΙ darstellt, können erhalten v/erden, indem man ein 5-Chlor-1Ü-dioxo-11-alkyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin der allgemeinen
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Formel IV mit einem Natriumderivat eines Dialkylaminoalkohols oder Dialkylaminothiols der allgemeinen formel VII
Na-Z- (GHp) - N (VIl)
worin Z, η und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert. Die Kondensation wird in wasserfreiem, organischem lösungsmittelmedium wie beispielsweise in. einem Kohlenwasserstoff durchgeführt.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen sind Basen, welche im allgemeinen ölig sind, nicht kristallisieren und in Mineralsäuren und wässrigen, organischen Säuren löslich sind. Ihre organischen Salze sind dagegen gut kristallisiert, jedoch schmelzen sie unter Zersetzung. Diese Salze sind mit Perchlorsäure in essigsaurem Medium bestimmbar. Das 5-öhlor-10-dioxo-11-alkyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin der allgemeinen Formel V, welches die Ausgangssubstanz der vorstehend beschriebenen Synthesen darstellt, gehört einem neuen heterocyclischen System an, dessen Grundgerüst das 5-H-11-H-c,f-Dibenzo-I,2-thiazepin ist. Alle Derivate dieses neuen Grundgerüstes sind daher neu, insbesondere auch
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das 5-Ghlor-10-dioxo-11-alkyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin der allgemeinen Formel IV, welches folgeiidermaj3en hergestellt wird:
Ein o-Garbomethoxybenzolsulfochlorid der allgemeinen Formel VIII
-SO^Cl
worin B die oben beschriebene Bedeutung zukommt, welches nach dem Verfahren von H. Meerwein et al (Berichte 90, 841-852, 1957) oder nach dem in der USA-Patentschrift 2 667 503 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, v/ird in wässrig-alkalischem oder hydroalkoholischem Medium oder in einer tertiären organischen Base mit einem substituierten N-Monoalkylanilin der allgemeinen Formel IX
(IX)
worin R und A die oben angegebene Bedeutung zukommt, kondensiert, unter Bildung eines Derivates der allgemeinen Formel X
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1696812
- 8 -R
B n^r S02 - i -r>I_ A (X)
C!VL COOGH3 irp
Eine Abänderung dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel X besteht darin, daß Derivate der Formel X, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit den klassischen Alky!halogeniden umgesetzt v/ird. Der Methylester der allgemeinen Formel X v/ird zuerst durch Hydrolyse in die Carbonsäure überführt, anschließend unter Verwendung von Chlorierungsmitteln wie z. B. Thionylchlorid in einem Kohle.iwasserstoffmedium ins Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid cyclisiert in einem organischen Lösungsmittelmedium wie z.B. Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, Benzol usw. mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels wie Aluminiumchlorid unter Bildung eines neuen Derivates des IO-Dioxo-11-alkyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-ons der allgemeinen Formel XI
R
ι
qn _ TJ
Il
worin A, B und R die oben angegebene Bedeutung zukommt.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden mit üblichen Reduktionsmitteln wie Alkaliborhydriden in alkoholischem Medium reduziert, unter Bildung des entsprechenden Derivates des 10-I)ioxo-1 i-alkyl-Cjf-dibenzo-I,2-thiazepin -5-ols, welches gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,v/ie z. B. einem chlorierten Lösungsmittel, einem Gasstrom von Chlorwasserstoffsäure ausgesetzt wird und in das neue Derivat des 5-Chlor-IO-dioxo- _ 1 i-alkyl-^f-dibenzo-i ,2-thiazepins der allgemeinen Formel IV überführt wird.
Die erfindungsgemätfen neuen Verbindungen und ihre Additionssalze können gegebenenfalls nach üblichen physikalischen oder chemischen Methoden gereinigt werden.
Die im folgenden angegebenen Schmelzpunkte wurden auf dem erhitzten Koflerblock unter dem Mikroskop (M.K.) oder auf der Koflerbank (B.K.) durchgeführt. *
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung uer erfindungsgemäken neuen Verbindungen.
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Ί b y b 8 1
Beispiel
10-Dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on
1) 234,5 g o-Carboinethoxybenzolsulfochlorid (F. =
64 bis 65°C B.K.) werden allmählich, einer Lösung von 115g N-Methylanilin ,in 300 ml PyridLn zugesetzt. Nach Beginn der Zugabe entwickelt sich eine dunkelrote Färbung. Sobald die Zugabe beendet ist, wird das Ganze 45 Minuten auf 600O erhitzt.
Das noch warme Produkt wird auf 2 kg Eis gegossen. Nach Abnutschen und Waschen mit Wasser erhält man 287 g eines Rohproduktes vom F. = 80 bis 920O (B.K.). Nach Umkristallisation aus 500 ml Äthanol erhält man 263 g eines reinen Produktes vom F. = 90 bis 920G (BK).
2) Der Suspension von 263 g des obigen Methylesters in 500 ml absolutem Äthanol wird nun eine Lösung von 59 g
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Ί b y b 81
Pottasche i.i 200 ml V/asser zugesetzt. Dann vird 90 Minuten sum Rückflui3 erhitzt. Man kühlt ab, fügt 1 1 Wasser hinzu u:id extrahiert mit Äther nach Ansäuern auf [.E 1.
Aus den Ätherlösungen erhält man nach Wasche.ι mit Wasser, Trocknen und Einengen 212 g rohe Säure .von etwa 80 bis 840C (BK). Die Säure laut sich aus Gyclohexan Umkristallisieren, sie v.ird jedoch für die weitere Synthese direkt verwe idet.
';>) 15,75 g der obigen Säure werden in der /arme in 60 ml Benzol gelöst. Daim werden iiinerhalb von 15 Minuten 8,8 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird unter !"euchtigkeitsausschluß zur Trockne eingeengt. Der Rückstand besteht aus rohem Säurechlorid. Er v/ird in 120 ml wasserfreiem Schwefelkohlenstoff gelöst. Unter gutem Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit werden dann portionsweise 20 g j-ulverisiertes Aluminiumchlorid zugesetzt.
Die Reaktion verläuft leicht exotherm und 15 Minuten nach Beendigung der Aluminiumchlorid-Zugabe erhitzt man eine Stunde lang zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das
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Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand mit 200 g Eis hydrolysiert. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organischen Schichten mit verdünnter Salzsäure, mit Uasser, danach mit einer Sodalösung und schließlich wieder mit Wasser. Kann v/ird getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand kristallisiert aus 320 ml absolutem Äthanol i--i Form von 9>5 g I0-Dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. = 157 bis 1580G (MK) unter Sublimation.
Die Struktur dieser Verbindung wird durch Infrarotspektrum und kernmagxietisches Resonanz Spektrum bestätigt.
Das InfrarotSpektrum von IO-Jioxo-11-methyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepiii-5-on zeigt,suspendiert in Nujol,auf dem Perkin 221-Gerät eine Carbouylbande bei 1650 cm und zwei Banden mit symmetrischer und asymmetrischer SOp-Fre-
-1 -1
quenz bei 1185 cm und 1340 cm
Das kernmagnetische Resonanzspektrum des 10-Jioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-ons zeigt ein Singlet
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bei 3»3 ppm, eiitsprecliend drei Protonen (N-CEU) und einen Doppelgipfel zwischen 7 und 8 ppm, v/elcher den beiden
Gruppen von vier aromatischeu Protonen entspricht.
Nach dem gleichen Verfahren wurden weiter hergestellt:
a) 10-Dioxo-H-äthyl-Cjf-dibeiizo-i,2-thiazepin-5-on vom
F. = 163 bis 164°G (MK) unter Sublimation.
b) i-Ghlor-IO-dioxo-H-methyl-Cjf-dibenzo-i,2-thiazepin-5-on (solvatisiert mit 1 Mol O5H6) vom F. = 147 bis 1500G
(MK).
c) 2-Chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-Oii vom F. =153 bis 154°O (MK).
d) 3-Chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. = 191 bis 1920O (BK).
ej_ 2-Methoxy-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. = 170 bis 1720C (BK) unter Sublimation.
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f) 3-Methoxy-10-dioxo-1 i-methyl-Cjf-dibenzo-l,2-thiazepin-5-on vom F. = 150 bis 153°G (BK).
g) 4-Methoxy-10-dioxo-11-metliyl-o,f-dibenzo-1 ,2-thiazepin-5-on vom F. = 224 bis 225°C (BK) unter Sublimation.
η) 4-Hydroxy-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. =156 bis 1570O (BK).
i) lO-Dioxo-H-n-propyl-Cff-dibeiizo-i ,2-tiiiazepin-5-on vom P. = 113 bis 1140G (MK).
j) 8-Chlor-IO-dioxo-i1-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. = 174 bis 175°O (MK).
k.) 7-Ghlor-10-dioxo-11 -metliyl-c, f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. =162 bis 1630C (BK).
1) 2,8-Dichlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on vom F. = 197 bis 20O0G (MK).
m) 3,8-l)ichlor-10-dioxo-1 i-methyl-c^-dibenzo-i ,2-thiazepin-5-on vom F. = 191 bis 1930C (MK).
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Beispiel 2
10-Dioxo-11-methyl-c,f -dibenzo-1,2-thiazepin-5-ol
300 mg Hatriumborhydrid werden allmählich einer
gerührten Suspension von 1,36 g lO-Dioxo-H-methyl-Cjf-dibenzo-1,2-thiazepin-5-on in 5 ml Methanol zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird 45 Minuten weitergerührt, dann wiru 1 Stunde zum Eückfluß erhitzt. Man verdünnt mit 20 ml Wasser, nutscht das Produkt ab, wäscht es mit Wasser, trock net und kristallisiert aus 8 ml n-Propanol um. Man erhält so 1,15 g lO-Dioxo-H-methyl-cf-dibenzo-i, 2-thiazepin-5-ol vom P. = 138 bis UO0G (MK).
Die Struktur dieser Verbindung wird durch Infrarotspektrum und kernmagnet!sehes ResonanzSpektrum bestätigt. Das Infrarotspektrum des 1Q-i)ioxo-11-methyl-c,f-di-
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1b9b812
benzo-1,2-thiazepin-5-ols in Suspension in Nu;jol auf dem . l'erkin-Gerät 221 weist eine scharfe und starke Bande bei 3485 cm~ , welche der Hy droxylf unkti on zugeordnet v/erden kann, und eine sehr kleine Bande, welche einer SO^-Schvringung entspricht, auf.
Das kernmagnetische Resonauzs->ektrum des 10-Dioxo-
^ H-methyl-Cjf-dibenzo-i,2-thiazepin-5-ols zeigt ein Singlet bei 3»2 ppm entsprechend drei Protonen (N-OH-,), eine Doublette bei 4,4 bis 4»6 ppm entsprechend einem GH-Proton, eine zweite Doublette bei 5»9 bis 6,1 ppm entsprechend dem Proton der Hydroxylgruppe und einen Doppelgipfel zwischen 7,2 und 8 ppm entsprechend acht aromatischen Protonen.
Nach dem gleichen Verfahren v/urden außerdem hergestellt:
a) IO-Dioxo-1i-äthyl-Cjf-dibenzo-T,2-thiazepin-5-ol vom P. = 126 bis 127°C (MK).
b) 2-Chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-ol vom F. = HO0O (scharf; BK).
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c) 3-0hlor~10-dioxo-11-meth.yl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-ol vom F. = 138 bis 143°O (BK).
α) 2-Methoyy-10-dioxo-1 i-metliyl-Cjf-dibenzo-i, 2-tMazepin-5-ol vom F. = 145 Ms 1460C (BK).
e) 4-Methoxy-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin-5-ol vom F. = 179 Ms 1820G (BK).
Γ) 10-ÜXOX0-11-n-propyl-c,f-dibenzo-1^-thi (Öl).
g) 8-0hlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thlazepin-5-ol vom F. = 197,5 bis 2000C (MK).
h) 7-Chlor-10-dioxo-1i-methyl-c^-dibenzo-i,2-thiazepin-5-ol vom F. = 191 bis 193°C (BK).
i) ^,a-Dichlor-IO-dioxo-H-methyl-Cjf-dibeiizo-i,2-tMazepin-5-ol vom F. = 160 bis 165°G (BK).
j) 3,8-.Jichlor-10-dioxo-11 -methyl-c, f-dibeiizo-1,2-thiazepin-5-ol vom F. = 189 bis 1920C (MK).
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Beispiel 3
5-Chlor-IO-dioxo-i1-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin
Eine Lösung von 6 g 10-x)Loxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1 ^-thiazepin-S'-ol in 30 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von 150C oder darunter mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann läJ3t man die Lösung in Berührung mit HCl 15 Minuten lang stehen und dampft das Lösungsmitte^ab.
Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus 80 ml 1,2-Dichloräthan 4,7 g 5-Chlor-IO-dioxo-i1-methylc,f-dibeiizo-1,2-thiazepin vom F. = 242 bis 2440C (BK) unter Sublimates?!on und Zersetzung.
Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
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a) 5-Chlor-10-dioxo-11-n-propyl-c,f-di"benzo-1 ,2-thiazepin vom F. = 132°C (scharf; Zersetzung; BK).
fc) 51e-Dich.lor-iC-dioxo-H-methyl-Cjf-di'beiizo-i ,2-thi azepin vom F. = 2600O (scharf; Zersetzung; BK).
c) 5,7-Dichlor-10~dloxo-1i-methyl-Cjf-dibenzo-i,2-thiazepin vom P. = 1950C (scharf; Zersetzung; BK).
d) 5,5f8-Trichlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dit)enzo-1,2-thiazepin vom F. = 2200G (scharf; Zersetzung; BK).
Beispiel 4
dl-5-(4*-Methy1-1·-piperazjnyl)-IO-dioxo-11-methyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepin
CK3
-SO,, -H-,,-
CH Γΐ
GH,
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Zu einer Suspension von 8,8 g 5-Chlor-IO-dioxo-11-.methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin in 50 ml wasserfreiem IU tromethan wird unter Rühren eine Lösung von 4,95 g N-Methylpiperazin in 10 ml wasserfreiem Uitromethan zugetropft. Die schwach exotherme Reaktion führt zu einem Temperaturanstieg auf 32 C . Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird 30 Minuten auf 5O0G erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Dar Rückstand wird in 25 ml Wasser und danach in 15 ml η-Salzsäure aufgenommen. Jann v.lrd zum Sieden erhitzt, filtriert und das Filtrat abgekühlt. Nach Abnutschen erhält man 9 g des Monochlorhydrats von dl-5-(4*-Methyl-1f-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 250 bis 260°0 unter Sublimation (BK). Die 9 g Monochlorhydrat können aus 50 ml Wasser mit einer Ausbeute von 70$ umkristallisiert werden.
Eine Probe des Monochlorhydrats ergibt bei Behandlung mit Natronlauge die entsprechende Base in Form von weißen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Benzol bei 215 bis 2180C schmelzen (BK).
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- 21 Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
a) dl-5-(4*-Piperonyl-1♦-piperazinyl)-10-dioxo-11-methylc,f-dibej:izo-1,2--fchiazepin, dessen Monochlorhydrat einen scharfen F.. von 2600O aufweist (BK).
b) dl-5-(4'-lthyl-1t-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f- ' ^ dibenzo-1,2-thiazepin, dessen Monochlorhydrat sich bei L'31°C zersetzt (BK).
c) dl-3-Ghlor-5-(4t-methyl-1t-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 228,5 bis 229,5°ö (MK), dessen saures Maleat bei 1850O (BK) scharf unter Zersetzung schmilzt.
d) dl-i.'-Chlor-5-(4'-methyl-1 ·-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 238 bis 2400C " (MK).
e) dl-5-(4·-Butyl-1·-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 156 bis 1570C (BK).
f) dl-,'-Chlor~5-(4*-äthyl~1 '-ia
methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F.= 218 bis 2220C (BK)
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g) dl-5-/4'-(2»-Pyrimidyl)-Upiperazinyl7-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 234 Ms 236°0 (BK).
h) dl-5-(4*-Methyl-1·-piperazinyl)-1O-dioxo-11-methyΙο, f-dibenzo-1 ,2-thiazepin vom F. =198 Ms 199°C (BK).
i) dl-5-(4f-ß-Hydroxyäthy1-1f-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom 3?. = 1940G (scharf; BK).
3) dl-5-(4*-Benzyl-1f-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 158 bis 1610C (MK).
propyl k) dl-5-(4l-Methyl-1l-piperazinyl)-10-dioxo-11-aethyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 2180C scharf unter Zersetzung schmilzt.
1) dl-5-(4l-Methyl-1'-piperazinyl)-8-chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 185 bis 1880C schmilzt (BK).
m) 5_(iL.piperazinyl)-8-chlor-1 O-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 1800C (BK) unter Zersetzung schmilzt.
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1b9b812
n) dl-3,8-Dichlor-5-(4l-met]iyl-1 <-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-e,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen, saures Maelat bei igO°C (BK) scharf unter Zersetzung schmilzt.
ο) dl-5-(4'-Methyl-1♦-piperazinyl)-7-chlor-1Ordioxo-11-methyl-crf-dd"benzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 24Q0C scharf unter Zersetzung schmilzt.
p) dl-;i,8-JJichlor-5-(4'-methyl-1 f-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibeiizo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 16O0C (BK) scharf unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5
dl-5-(it-Piperasiiiyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin
(JH,, - CH,, - OH
£1 C-
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1ü9h812
Einer Lösung von 18,8 g wasserfreiem Piperazin in 100 ml trockenem -tfenzol werden portionsweise unter kräftigem .Rühren bei 600C 12,9 g festes, pulverisiertes 5-ChlorlO-dioxo-H-methyl-Cjf-dibenzo-i,2~thiazepin zugesetzt. Each Beendigung der Zugabe wird 1 stunde weitergerührt und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Ein geringer unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Das saure Filtrat wird mit Natronlauge behandelt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhält so 11,3b g dl-5-(1'-Piperazinyl)-10-dioxo-1i-methyl-Cjf-dibenzo-i,2-thiazepin als Rohprodukt vom F. = 162 bis 1830O-(JbK). Nach Umkristallisation aus 25 ml absolutem Äthanol erhält man 9,4 g der reinen Base vom F. = 182 bis 184°C (BK). Das entsprechende saure Maleat wird hergestellt, indem eine Lösung von 2,89 g der obigen Base in 13 ml Äthanol mit einer Lösung von 1,04 g Maleinsäure in 3 ml Äthanol gemischt und die Mischung 3 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird.
Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird das kristallisierte Salz abgenutscht. Trocknen und Umkristalli-
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1 b 9 b
sieren aus Äthanol ergibt 2,7 g des sauren Maleats des dl-5-( 1 ' -Piperazinyl)-10-dioxo-i 1 -inethyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepins vom F. = 1800G (scharf; J3K).
Beispiel 6
dl-5-(4'-ß-Hydroxyäthyl-1'-piperazinyl)-10-dioxo-i1-methylo,f-dibenzo-1,2-thiazepin
SO2 -
GH
GH2 - GH2 - OH
Einer &ut gerührten Suspension von 6,8 g dl-5-(1'-
Piperaziiiyl)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, ä 7 g trockenem natriumcarbonat und 1,5 g Natriumiodid in 100 ml wasserfreiem Aceton wird am Rückfluß eine Lösung von 4 g Chloräthanol in 20 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt.
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1 b 9 b B1
Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren V/aschflüssigkeiten werden mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die Base wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt gewaschen und getrocknet und schließlich das Chloroform abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird in siedendem Essigester gelöst. Dann läßt man eine Nacht kristallisieren, nutscht ab und erhält so 4,2 g dl-5-(4'-ß-Hydroxyäthyl-1'-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyl-cff-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. = 194°C (scharf; BK).
Beispiel 7
dl- 5-(Diäthylaminoäthyl-2 '-exy) -10-dioxo-11 -methyl-c,fdibenzo-1,2-thiazepin
0 - CH~ - CHn - N
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1b9S812
Einer 20?öigen Suspension von 6 g Natriumhydrid in Öl j verdünnt mit 20 ml wasserfreiem Toluol, wird eine Lösung· von 5,85 g Diäthylaminoäthanol in 10 ml trockenem Toluol zugetropft. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 0 und 50C gehalten. Dann läßt man bei'Zimmertemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß stehen und gibt danach portionsweise 12,9 g.5-Chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f- ^j üibenzo-1,2-thiazepin zu.
Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml η-Salzsäure aufgenommen und vom Unlöslichen abfiltriert. Die saure, wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat alkalisch gestellt. Die ölartige Base wird mit Äther extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhält man 9 g ei- " nes dicken Rohöls. 4 g dieses Öls, gelöst in 10 ml warmem Äthanol, werden zu 1,27 g Fumarsäure in 25 ml warmem Äthanol gegeben. Dann wird 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rück- · stand aus einer Mischung von Aceton und Äther. Dann wird
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Ί ö 9 b 81
aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,65 g des sauren Pumarats von dl-5-(Diäthylaminoäthyl-2'-oxy)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin erhält. Die Substanz kristallisiert mit einem Molekül Äthanol und schmilzt scharf bei 100 bis 105°C (BK).
Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wurden außerdem hergestellt:
a) dl-5-(Dimethylaminoäthyl-2'-oxy)-1O-dioxo-11-methylc,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei 154°C (BK) schmilzt und dessen Jodmethylathemihydrat sich bei etwa 15O0C zersetzt,
b) dl-5-(Dimethylamino-3'-propyloxy)-10-dioxo-11-methyΙο,f-dibenzo-1 ,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei HO0G (BK) schmilzt,
Beispiel 8
dl-2-Methoxy-5-(dimethylaminoäthyl-2'-thio)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin
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1ö9b812
S-CH2- CH2 - N
Einer Lösung von 1 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol werden 3 g des Ghlorhydrats von Dirnethylaminoäthanthiol zugesetzt. Der erhaltenen Suspension werden unter Rühren portionsweise 6,48 g 2-Methoxy-5-chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 200C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und mit 70 ml 1/2 η Salzsäure aufgenommen.
Die salzsaure Lösung wird filtriert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird alkalisch gestellt und das Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand besteht aus dl-2-Methoxy-5-(dimethylaminoüthyl-2·-thio)-1O-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
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Eine Probe davon zeigt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther, Gyclohexan und Benzol einen F. = 97 bis 10O0C (MK).
3,43 g der obigen Rohbase, gelöst in 7 ml Äthanol, werden zu 1,4 g Maleinsäure in 7 ml Äthanol gegeben. Man erhitzt 5 Minuten zum Rückfluß und läßt dann über Nach im Eisschrank stehen.
Nach Abnutsohen, Trocknen und Umkristallisieren aus 15 ml Äthanol, dem 0,5"ml Wasser zugegeben werden, erhält man 3»3 g des sauren Maleats von dl-2-Methoxy-5-(dimethylaminoäthyl-2'-thio)-10-dioxo-i1-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin vom F. » 1660C (scharf; BK).
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wurden weiter hergestellt:
a) dl-5-(Dimethylaminoäthyl-2f-thio)-10-dioxo-11-methylc,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat bei 148 bis 1520C (BS) schmilzt.
. b) dl-2-Chlor-5-(dimethylaminoäthyl -2'-thio)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei 147 bis 1480C (BK) schmilzt.
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1696812
c) dl-5-(Diäthylaminoäthy1-2f-thio)-1O-dioxo-11-methyΙο, f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei H6Qü (BK) schmilzt.
d) dl-2-Chlor-5-(diäthylaminoäthyl-2'-thio)-1-0-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Pumarat
scharf bei 1900G (BK) schmilzt. ^
e) dl-2-Methoxy-5-(diäthylaminoäthyl-2l-thio)-1O-dioxo-11 -methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei H5°G (BK) schmilzt.
f) dl-5-(Dimethylaminoäth^l-2'-thio)-10-dioxo-11-propylc,i-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei 150°C (BK) schmilzt.
g) dl-?-(Dimethylaminoäthy1-2'-thio)-8-chlor-10-dioxo- % 11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen saures Maleat scharf bei 150 C (BK) unter Zersetzung schmilzt.
h) dl-5-(Dimethylaminoäthyl-2'-thio)-7-chlor-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin, dessen Chlorhydrat scharf bei 2500C (3K) unter Zersetzung schmilzt.
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Ί b 9 b B1
i) dl-2,8-Dichlor-5-(dimethylaininoäthyl-2'-thio)-10-dioxc-11-methyl-c,f-dibenzo-1 ,2-tJbiiazepin, dessen (Jhlorliydrat scharf bei 16O0O (BK) unter Zersetzung schmilzt.
j) dl-3,ü-Dichlor-5-(dime_thylaminoäth^l-2'-thio)-10-dioxo-1 i-methyl-Cif-dibenzo-i ,2-thiazepiij., dessen Chlorhydrat bei 1600C unter Kristallisation und bei 23O0C (BK) (tfasaer J unter Zersetzung, schmilzt.
Die pharmakologische Untersuchung der neuen Verbindungen und ihrer physiologisch verträglichen Salze zeigt folgende Ergebnisse:
Die DIjcq (Maus) bei peroraler Verabreichung liegt zwi schen 450 und 5000 mg/kg und zwischen 250 und 2000 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung für die verschiedenen Derivate.
Bei einer Verabreichung in einer Dosis von 5 mg/kg i.v. beim anästhesierten Hund rufen die Verbindungen einen dauerhaften Abfall des arteriellen Druckes von 20 bis 100 mm/Hg während mehr als 30 Minuten hervor.
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In der gleichen Dosierung sind die neuen Verbindungen zur Hemmung der Bronchospasmen beim Meerschweinchen, die durch Histamin, Serotonin und Acetylcholin hervorgerufen werden, fähig.
Eino sehr ausgeprägte diuretische Wirkung kann beim Hund in einer Dosierung von JO bis ^O mg/kg p.o. gezeigt werden. Die Vergrößerung ties Urüivolumens schwankt zwischen 20 und 120$ und ist von einer entsprechenden Erhöhung der blektrolytausscheidung begleitet.
Die neuen Verbindungen können in der Humantherapie und in der Tierheilkunde verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, Hydroelektrolyt-Zurückhaltung und ßronchospasmen.
Sie können in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern wie z.B. destilliertem Wasser, Lactose, Talkum, Zucker, Gummiarabikum und Atnylcellulose.
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Die angewandte Dosierung schwankt zwischen 50 und 500 mg bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung .
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Claims (1)

I69b812 PATENTANSPRÜCHE
1. c,f-I)ibenzo-l,2-thiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
ι
worin A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrig-ÄLkylrest mit bis zu i? Kohlenstoffatomen, R einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Y
a) einen Plperazinylrost der allgemeinen Formel II
worin R-, ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit bis zu 5 Λ Kohlenstoffatomen, einen Pyrimidylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrust, insbesondere Benzyl-,Phenyläthyly Piperonyl-, Anisyl- oder Homoanisylrest darstellt.
b) einen Oxy- oder Thio-alkylenaminorest der allgemeinen Formel III R
- Z - (0H2)n - N^ 2
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worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, η eine Zahl zwischen 2 und 5 und R2 einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminring darstellt, oder
c) ein Chloratom bedeuten, in Form des Racemats oder der optischen Isomeren, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren.
2. dl-5-(4'-Methyl-1·-piperazinyl)-10-dioxo-ll-methylc,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
3. dl-5-(4' -Ä'thyl-11 -piperazinyl) -10-dioxo-ll-methylc,f-d ibenzo-1,2-thiazepin.
4. dl-5-(l'-Piperazinyl)-lÜ-dioxo-ll-methyl-c,f-dibenzo-1 ,2-thiazepin.
5. dl-5-(4·-Butyl-11-piperazinyl)-lü-dioxo-11-methylc,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
6. dl-5-(Dimethylamino-3'-propyloxy)-10-dioxo-llmethyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
7. dl-5-(Dirnethylaminoäthyl-2'-thio)-10-d ioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
ö. dl-3,8-Dichlor-5-(dimethylaminoäthyl-2«-thio)-10-dioxo-11-methyl-c,f-dibenzo-1,2-thiazepin.
1 0 9 8 1 ß / 2ei 7
-37- TbBbB
1J. Die Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 bis B mit verträglichen Säuren.
IU. Verfahren zur Herstellung von c,f-Dibenzo-l,2-thia·δeρin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat des 5-Chlor-lO-dioxoll-a.lkyl-c,f-dibenzo-L,2-thiazepins der allgemeinen Formel I mit einem monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
worin R-, die obige Bedeutung zukommt oder mit einem Natriumderivat eines Dialky!aminoalkohole oder Dialkylaminothiols der allgemeinen Formel VIi
Na-Z- (OH9V - N/ 2 n \
E2
worin Z, η und R2 die obige Bedeutung zukommt, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 2U und Iu(J0G kondensiert.
11. Verfahren zur Herstellung von ü-Chlor-10-dioxo-llalkyl-c,i'-dibenzo-l,2-thiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in wässrigem,
BAD ORKSINAL 10 98 187217 1
alkalischem oder hydroalkoholischem Medium oder in einer tertiären organischen BaQe ein o-Garbomethoxybenzolsulfo chlorid der allgemeinen Formel VIII
SO2Ol
COOOH
worin B die obige Bedeutung zukommt, mit einem N-MonoalkyL-anilin der allgemeinen Formel I
worin R und A die obigen Bedeutungen zukommen, kondensiert, den so erhaltenen Methylester zur Carbonsäure hydrolysiert, diese mit Chlorierungsmitteln in das Säurechlorid überführt und letzteres in einem organischen Lösungsmittelmedium mit Hilfe eines gewöhnlichen Cyclisierungsmittels cyclisiert unter Bildung eines lO-Dioxo-ll-alkyl-Cjf-dibenzo-l,2-thiazepin-5-ons der allgemeinen Formel XI
B E fl If -4 A
Il
1 0 β β 1 8 / 2 1 7 1
worin A,B und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit üblichen Reduktionsmitteln zum entsprechenden lO-Dioxo-ll-alkyl-Cjf-dibenzo-ljZ-thiazepini)-ol reduziert und letzteres einem Chlorwasserstoffsäure-Gasstrom aussetzt.
109818/2171
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