CH489497A - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde iiberraschenderweise gefunden, dass neue   Indolderivate    der Formel
EMI1.1     
 in welcher
R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch niedere Alkylgruppen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann,    Ri    und R2 mindestens   einer    eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoff,
A einen Alkylenrest mit nicht mehr als 4   Kohlen-    stoffatomen,    Rs    und R4 je eine niedere Alkylgruppe oder als -NR3R4 eine   Pyrrolidino-,    Piperidino-,   Hexamethylen-    imino-, Morpholino-, niedere   Dialkylmarphalino-oder      Tetrahydropyridinogruppe    bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische,

     entzündungshemmende (antiinflammato-    rische) sowie antitussive, tranquillisierende, antiallergische,   antiödematöse, adrenolytische    und   Arkose-    potenzierende Wirksamkeiten besitzen. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von   pharrnazeutischen Präparaten    zur Linderung und Behebung von   Schmerzzusta. nden,    zur Behandlung von   Entziindungen,    peripher bedingten   Zirkulationsstörungen,    Hustenreiz, gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizern zugänglich sind, sowie zur Narkosepotenzierung.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden hergestellt, indem man ein Indolerivat der Formel
EMI1.2     
 in welcher    Ri und R2 mindestens einer    eine geschützte Hydr  oxygrugpe    und der andere Wasserstoff bedeuten, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Reak  tionsprodukte    in pharmazeutisch verwendbare Salze umwandelt.



   In der Formel I können beispielsweise bedeuten :
A einen Rest der Formel -CH2-CH2-,    -CH2-CH2-CH2-,-CH (CH3)-CH2-oder     -CH (CH3)-CH(CH3)-;
R die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-,   n-Amyl-,    Phenyl-,   o-Tolyl-, m-Tolyl-, pwTolyl-,    2, 4-Dimethylphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-,   o-Bromphenyl-, m-Bromphe-    nyl-,   p-Bromphenyl-, o-Fluorphenyl-, m-Eluorphenyl-    oder p-Fluorphenylgruppe ;

      lZs    die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder n-Amylgruppe oder Wasserstoff,
R4 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyo-, n-Butyl-, Isobutyl- oder n-Amylgruppe und    -NR8R4    die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, 2, 6-Dimethylmorpholino- oder Tetrahydropyridinogruppe. 



   Geschiitzte Hydroxygruppen   Rl und/oder    R2 der Formel   II    sind beispielsweise die hydrolytisch spaltbaren niederen   Alkanoyloxygruppen,    wie die   Acetoxy-    gruppe oder Methoxygruppe oder die   hydrogenolytisch    spaltbare Benzyloxygruppe.



   Die   erfindungsgemässe    Umsetzung wird   vorzugs-    weise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder   Dimethylformamid, oder    in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt.



   Die neuen   Indolderivate    der Formel I werden   gewünschtenfalls    in Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff   säure, Schwofelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,   Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessig-      säure, Mandelsäure    oder   Embonsaure, iibergefiihrt. Die    Hcrstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.

   Beispielsweise versetzt man   eme gewunschtenfars erwarmte Losung emes Amms    der Formel I in einem organischen   Lösungsmittel,    wie   Diäthyläther,    Methanol, Äthanol, Isopropanol, Accton oder Butanon, oder in Wasser mit der als   Salzkom-    ponente   gewünschten Säure    oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder   Zufilgen    einer zweiten organischen   Flüssigkeit,    z. B.   Diäthyläther    zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab.



   Die Ausgangsstoffe der   Formel II    werden z. B. hergestellt,   indem man eine    Verbindung   der    Formel
EMI2.1     
 in welcher R, R1' und R2' die oben angegebene Bedeutung haben und X, H Natrium oder Kalium bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in welcher
A, R3, R4 und NR3R4 die oben angegebene   Bedeau    tung haben und
Y   ein    Halogenatom oder eine Benzolsulfonyloxyoder   Toluolsulfonyloxygruppe    bedeutet, umsetzt.



   Beispiel 1
10, 0 g (21   mMol) 2-Benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-      athoxy-5-benzyloxyindol-hydrochlorid    werden in 400   mI    absolutem Athanol mit 1 g 10   %    Palladium auf Tierkohle als Katalysator bei   Normaldruck    hydriert, wobei schnell 110 % der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen werden.



   Man filtriert vom Katalysator   ab,    dampft ein und kristallisiert den Riickstand aus Methanol um. Die Ausbeute an 2-Benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-5-hydroxy-indol-hydrochlorid, Smp. 255  Zers., beträgt 40 %.



  Beispiel 2
10, 5 g   (22 mmol) 2-Benzoyl-3- [2- (I-pyrrolidinyl)-      äthoxyt-5-benzyloxyindol-hydrochlorid    werden in 50   ml    Eisessig suspendiert. Beim Zugeben   von 2I    ml (187   mMol)    48 % Bromwasserstoffsäure erhält man eine klare Lösung. Nach 20 Stunden bei   20     versetzt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Ather, dekantiert ab und   löst    den Rückstand in 300   mI    warmem Methanol. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren in einen Liter 0, 3n Natrioumbicarbonatlösung eingegossen,   wobei sofort    ein hellgelber Niederschlag ausfällt.

   Man filtriert ab, wäscht mit Wasser und wenig kaltem   Methanot löst in    250 ml   heissem Äthanol    und versetzt   schliefflich    mit 3 ml konzentrierter Salzsäure. Nach dem   Abkühlen    auf 0  filtriert man ab und wäscht mit   Isopropanol und    Ather. Die Ausbeute an   2-Benzyl-3- [2- (1-pyrralidin. pl)-    äthoxy]-5-hydroxyindol-hydrochlorid, Smp. 255  Zers., beträgt 78   %.   



   Beispiel 3
200 mg (0, 5   mMal) 2-Benzoyl-3- [2- (I-pyrralidinyl)-      athoxyl-5-methoxyindol-hydrochlorid 1a13t    man 48 Stunden lang bei   ZQ     in 3 ml 48 % Bromwasserstoffsäure stehen. Nach Aufarbeiten wie unter Beispiel 15   erhält      man 35% 2-Benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy-5-      hydroxyindol-hydrochlorid    vom Smp. 255 .



   Beispiel 4
430 mg 2-Benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl0-äthoxy]-5acetoxy-indol-hydrochlorid werden in 100 ml ln Salzsäure 2 Stunden lang   am Rückflu#    erhitzt. Man dampft   ein    und kristallisiert den   Rückstand zweimal    aus Methanol um. Die Ausbeute   an 2-Benzoyl-3-[2-(1-pyrro-    lidinyl)-äthoxy]-5-hydroxyindol-hydrochlorid, Smp. 255    Zers., beträgt 80%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderiva- ten der Formel EMI2.3 in welcher R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch niedere Alkylgruppen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, Rt und R2 mindestens einer eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoff, A einen Alkylenrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe oder als -NR3R4 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, niedere Dialkylmorpholino- oder Tetrahydropyridinogruppe bedeuten, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Indolderivat der Formel EMI3.1 in welcher R1' und R2' mindestens einer eine geschutzte Hydroxygruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Reaktions- produkte in pharmazeutisch verwendbare Salze umwandelt.