DE1770571A1 - Aminocarbonylalkyl-Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate - Google Patents

Description

Fujisawä Pharmaceutical Co«, Ltd, Osaka, Japan

¹¹ Aminocarbonylalkyl-Verbindimgen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate¹¹

Priorität: . 5. Juni 1967, Japan., Kr. 36113/67

30. September 1967, Japan, Nr. 62872/67

Die Erfindung betrifft N-substituierte und N,N-disubstituierte Aminocarbonylalkyl-Verbindungen und ein Verfahren zur ihrer Herstellung, Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneimittel, die z.B. als Antiphlogistika und zur Behandlung von Arrhythmie verwendet werden- können.

Die N-SUbStituierten und Ν,Κ-disubatituierten Aiainocarbonylalkyl-Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

Unterlagen IAn. /■ _a ,,.. .\ „. -, ^._{Λ y ϋ}

1098Α5/188.4

-j.v. 4. 9. IS ι;

in der Z ein Schwefelatom oder eine niedere Alkylirainogruppe (z*B. eine Methylimino- oder Äthyliminogruppe), A eine niedere Alkylengruppe(z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, £ Trimethylen- oder Propylengruppe), E ein Wasserstoff- oder Halogenatom (z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine niedere Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-. oder But.yjLgruppe), eine niedere Alkoxygruppe (z.B. eine Metho::y-, ^:Äthoxy-, Propoxy-. Isopropoxy- oder Butoxygruppe) odor die Trifluormethylgruppe, H ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe (z.B· eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-,Isopropyl-, Butyl- oder Cyclohexylgruppe) oder eine niedere Hydrcxyalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthy!gruppe; und R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Cyc3oalkjlgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Cyclohexylgruppe) , eine niedere Halogeualkylgrappe (z.B. eine Chlonaethyl-, Chloräthyl- oder Bromäthy!gruppe), eine niedere Hydroxyalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethyl-, Byaroxyath?, L-

oder S-Hydroxypro'pylgsmppe), eine niedere Alkanoylozy-nicäeralky!gruppe (ζ·Β. eine AcetylosyBiethyl- oder Propanoyloxyäthylgruppe,)eine niedere Alkoxyalkylgruppe (z.B. eine föethoxyäthyl-, Kthoxyäthyl- odar Methoxypropy!gruppe), e.ine niedere Hydrosyolkoxyalkyl gruppe (z.B. eins Hydroxym-Jthoxyäthyl- oder Hydroxyathoxyöähylgruppe), eine niedere Hydroxycarbonylalkylgruppe (z.B. aine Hydroxycarbonylmethyl- oder

1 0 9 8 /. 5 / 1 B 8 4

carbonylätkylgruppe), eine niedere Alkoxycarbonylalkylgruppe (z.B. eine iäethoxycarbonylniethyl-, Äthoxycarbony!methyl- oder Äthoxycarb ony la thy !gruppe) oder einen -Phenylrsst, der gegebenenfalls durch einen oder menrere niedere Alkylreste (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylreste), Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen) oder niedere Alksnoylgruppen (z.B. Acetyl-, Pröpionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert sein kann oder einen niederen Phenjlalkylrest (z.B. Benzyl- oder Phenäthylrest), der am Benzolring durch einen oder mehrere niedere Alkylgruppen (ζ·Β· Methyl-ι Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen), Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen (z.B. idethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isoprppoxy- oder Butoxygruppen) oder niedere Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl-, Pröpionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert eeja kann,oder die Gruppe der Formel

_ * i J

in der A¹ eine niedere Alkylengruppe (z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe) und ß⁴ und R⁵ niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppen (z.B. Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder Cyclohexylgruppen) oder Phenylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest (z.B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperasinyl-, 4-Alkyl-l-pipera-

1 098 A11 188A

-f 4-Phenylalkyl-i-piperaainyl-, 4-Hydroxyalky1-1-pipera- » 4-Pbenyl-1-piperaainyl-, 4-(4"Hydroxyphenyl)~i-pipera- -f 4-(4-0hlorphenyl)-1~pipera3inyl-, Morpholino- oder I-Azepicylreat) bedeutet, oder die Gruppe der Forael

einen 3 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest {z.B. den 1-Aziridinyl-, 1-Diazepinyl-, i-Pyrroiidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 2~Hydroxyäthylpiperidino~, 4-Hydroxyäthylpiperidino-, 1-Piperaainyl-i 4-Hydroxyalky1-1-piperaainyl-, 4-nieder0r-AHcoxyoarbonyl"nieäer«alkyl-1-piperaziayl-, 4-niederer- _r AlkanoyX-niederer-alkyl-i-piperassinyl-j 2-_f5-»4-i.5- oder 6-Mono-, Di- oder Trialky1-1-oiperaziny!rest wie den 4-Methyl-7i-piperazinyl-, 4-Äthyl-1-pipsra5sinyl~, 3-Methyl-1-pipera2inyl-, 2»5-Diraethyl-1-piperaainyl-, 3»4-Dimeihyl~1-pipera3inyl-, 2,4,6-Trimethyl-ipiperazinyl- oder 2,4_i!5-'il^lrinie-'chyl-1-piperaainylrest^ 2«,3-»5- oder 6-Mono- oder -Di~niederer~alkyl«4-niederer-alkinyl-1-piperazinylrest, wie die 2,5-Dinisthyl-4-(2~propinyl)-1-pipera-, zinylgruppe, 2«,3-_f5- oder 6-Mono- oder -Di-niedai'er-alkyl^- niederer-alkenyl-i-piperazinylrest, wie die 2,5-Dimeihyl-4« ally1-1«piperaziny!gruppe, einon 2«,3-,5- oder 6-llono- oder

\7ie den 2»6~J)imethyl~

propyD-i-piperazinyl- oder 2_!.5-Biä'vhyl~4-(3-aydroxypropyl)-1-' piperazinylrest, oöer einen 4~Phenylalkyl-1-pipera2inylres1;, deeeen Bcnzolring gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppenj niedere Alkosy- oder Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 4-Benzyl~1-piperazinyl-, 4-(4'-Chlorbenzyl}-1-piperazißyl- oder 4-(4*- Methylbenzyl)-1-pipei"aainylrest, ein 2-,3-»5-» oder 6-Mono- oder Dialkyl^-pheaylalkyl-i-piperasinylrest, der gegebenenfalle am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen,

10 9 8 ν S/1tf 8 4

Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Älkoxygruppen oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 2-Methyl-4-benzyl-1-piperazinyl- oder 2,S-Diraethyl-^-benzyl-l-piperazinyl- rest, ein 4-Phenyl-l-piperazinylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen* HaIo-genatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy- oder Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 4-PIienyl-l-piperazinyl-, 4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl-, 4^(4~Chlorphenyl)-l-piperazinyl;-_i 4-(2-Chlorphenyl)~l-pipera2iinyl-- oder 4-(2-Bromphenyl)-l-pipera-- ^ ainylrest. oder ein l-,2-,5- oder 6-Mono- oder-Dialkyl-4-phenyllr.piperazinylrest, der gegebenenfalls am Benaolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, Halogenatorae, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 2-Methyl-4-pheny3.-l-pipera2inyi~, 2,5-Dimethyl-4-phenyl-l-piperasinyl- oder 2,5i4^l~Trimethyl-4-phenyl-lpiperazinylrest, der Morpholin-orssl;. oder der 1-Azepinylrest) bedeutet, mit der Maßgabe, dass R kein Waaserstoffatom ist,

2 X
wenn R und R^J jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander m

verbunden, eine niedere Alkylsngruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind und dass R kein Chloratom bedeutet,

2 "ί

wenn R und R^J Wasserstoff atome darstellen. .

Wie gefunden vairde, sind die Verbindungen der Formel I durch eine antiphlogistische Wirkung und/oder eine Wirkung gegen Arrhythmie gekennzeichnet. Die folgenden Verbindungen zeigen z.B.besonders gute Wirkungen als Antiphlogistika:

10 9 8 4 5/18 84 .

■■■■■- · Bau

3~ι£Γ-( 2-Hydroxyäthyl) »l-piperasinylcarbonylmethylJ-S- ehlor-2-(3H)-benzothiszolinon, N~(2-Hydroxypropyl)~5-chlor-2-oxo-3-"benzothiazolinacetataid, N-(2-Hyöroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo~3-benzothiaz olinacetamid, N-^2«{ 2~Hydroxyäthoxy)äthyl7-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinaßetamid, N-(2-Hydroxypropyl)-7-chlor-2r»oxo-3-benzothiazolinacatanilid, N-(2-A'thoxyäthyl)-5-chlorg-oxo^-benzothiazolinacetaniid uad N-M©thyl-5~trifiaormethyl-2-oxo-3«benzotiiiaaolinaoetamid« Eine relativ starke Wirkung gegen Arrhythmie zeigen z.B. die folgenden Verbindungen: . ; K-^-(K ,N-Diäthylamino)äthyl7-2-oxo-3-benzothiaaolinacetainid, Hr^r.(N.i N-Diäthylamino) äthyl7~5-ehlor-2-oxo-3-benzo thiazolin-Acetamid, N-^J-(N,N-Dimethylamino)propyl/^r-2-oxo-3~benzothiäzolin acetamid, N-^-(N,N~Diäthylaiaino)äthyl7-6-äthoxy-2-oxo-3-benzo-

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Aminocarbonylalkyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ". .

a) entweder eine Verbindung der allgemeinen JPormel

XI

in der Z und R die genannte Bedeutung haben oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alkylhalogenid der Formel

R²

X-A-CO-N C τ . IV '

10 9 8 4 5/ 188A

in der X ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) bedeutet und A, R und R*³ die genannte Bedeutung haben oder

b) eine Carboxyalkylverbxndung der .allgemsinen Formel

III

in der.Z, A und R die genannte Bedeutung haben oder deren Salz oder ein reaktives Derivat davon mit einem Arain der allgemeinen formel ·.

R² -

in der R und R^-3 die genannte Bedeutung haben, kondensiert.

Die Aminoc arbonylalkylierung des Ausgangsmaterials der Formel II mit dem Alkylhalogenid der Formel IV ist aus J, Pharm. Soc. Japan Bd. 77 (1957)» Seite 347 bekannt. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindungen der Formel II sind deren Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze). Die umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel z.B. Benzol, Toluolι Äther, Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid durchgeführt. Wird die Verbindung der Formel II als solche verwendet, so wird vorzugsweise ein Kondensationsmittel verwendet, z.B. ein Alkalihydroxyd (Natrium- oder Kaliumhydroxyd), ein Alkalicarbonat (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), ein Alkalialkoxyü

1098k5/188Λ "

(e.B, Natriummethogyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd), ein Alkalihydrid (s.B. Natrium- oder Kaliumhydrid), ein Alkaliamid (e.B. Natrium-, Kalium oder Lithiumamid) oder dergleichen .

Wird von der Verbindung der !formel III ausgegangen, so erfolgt die Aminierung dieser Verbindung oder deren Salz oder deren reaktivem Derivat mit dem Amin der Formel

gemäss der britischen Patentschrift Nr. 862 226« Beispiele für Salze der Vexwindung II sind die Metallsalze

ti.

(z.B. das Natrium-, Kalium- oder öalciumsalz), das Ammoniumsalze Salze mit einer organischen Base .(z.B. das Triäthylaminsalz) und dergleichen. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindungen

■■■ '■ -■■■■

III.sind die Säurehalogenide (z*B« das Säurechlorid oder -bromid), die Säureanhydride (z.B. das Alkylphosphorsäureanhydrid, das Dibenzylphosphorsäureanhydrid, das Halogenphosphoraäureanhydrid, das Dialkylphosphorsäureanhydrid, das Schwe£ligsäureanhydrid» das ^hiosetowefelsäureanhydrid, Schwefelsäureanhydrid, das Alkylearbonsäureanhydrid, aliphatische Carbonsäureanhydride), Säure-•amide (z.B. das Säureamid mit Imidazo! oder das Säureamld mit 4-substituiertem Imidazol), Säureester (z.B. der ttethylester, Ithylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentaohlorphanylester, S^.S-Sirichlorphenylester, Propargylester, Carboxyt'äyltlaic ester» Pyrenylest^ri Methoxyme thy !ester oder der

18 8.4

BAD ORIGINAL

·* 9 **■

JPhenylthioester) und Säureaaide. Wird die Verbindung III als solche verwendet, so muss man gewöhnlich die Umsetsung· in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführen. Beispiele für Xondensationsmittel sind N₁W^r~ßieyelohe_<xylcarböäiimid_f N-Cyclohexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiiMid, N-Gyclohejiyl-N' - (4-äiäthylminoöyelQheicyl) carbodiimide !!,N'-Diäthylcarbodiimid, N»N' -Dii8opropylearbodiimi&, K-Äthyl-Ji* -(3«äimethylaminopropyl)-carbodiimid, ü_tH'~Carbonyldi(2~iaethylimida!3ol5, Pentainethylenketen-K-oyclohexylimin* Diphenylketen-W-oyclohexyliiain, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-l-ohloräthyXen, 2etraalkylphosphit, N-Äthyl-0-phenylisGx;aiSQliuiß-*5ⁱ-sulfonat, Äthylpolyphosphat, IsopropylpoXyphosphat, fhosphoroxyohlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylehlorid, Tripheny!phosphin und dergleichen. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, 8«B* in Aceton, Dioxan» Acetonitril_t Chloroform, Xthylenclichloria, fetrahydrofuran, Ä'thylacetat, Pyridin und dergleichen« Palis erforderlich kann ία Heaktionsgemiach eine Base (s.B,.ein Alkalicarbonat, ein AlkalihydrogencarbonatV einTrialkylamin, Pyridin und dergleichen) vorliegen.

Einige der !erbindungen X können gemäss einer besonderen AusfUhrüngsfoa3S| das Verfahrens aus Verbindungen hergestellt werden, die gemäss dien Srundtreaktionesi durch Aminocarboaylalkylierung oder Arainisrung erhalten worden-. dind» Ein Beispiel für eine dtrartige Itmex&ixig gibt das folgeEäe Ee skt ions schema -an:

1098.45/ 18S.4

A-CO-IiHCH₂CH₂X'

wobei in den. Formeln X* ein Halogenatoa (a.B. Chlor oder Brom)

14 5
bedeutet und Z, A, R _t R und R die genannte Bedeutung haben·

Geraäss dieser Reaktion wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung Xa verwendet, die durch Umsetzen der Verbindung IXI mit Assiridin gemäss einer Ausführungsform dee Aminierungsverfahrens erhalten worden ist. Die Verbindung Ia wird durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoff säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure* Jodwasserstoffsäure) zur Verbindung Ib umgesetzt· Die Umsetzung erfolgt jedoch maneh&al aiiachliessend an die Herstellung der Verbindung Ia au© der Verbindung III, w&iin eine Halogenwasserstoffsäure im Eeaktionsgemiaqh vorliegt· Die

8-4

-χι -

erhaltene Verbindung Ib kann mit einem Amin der Formel

»4 .

in der R* und B^ die genannte Bedeutimg haben, gewöhnlich in Gegenwart einer Base (s.B. Natrium« oder Kaliurahydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumäthoxyd) zur Verbindung Ic umgesetzt werden, die auch unmittelbar aus der Verbindung Ia durch Umsetzen mit dem Amin erhalten werden kann·

Ein anderes Beispiel einer AusfUhrungsform des Herstellungsverfahrens wird durch folgendes Reaktionssehema engegeben;

A-CCHT

If

wobei in den .Formeln, X^{s 5} ein fieloge&atom (s.B· .Chlor-oder Brom)

bedeutet und 2, A₁, A% R, E tung haben.'

Ir mm \? ä£@ asgege^ene Bedeu

1 0 S-e /, 5 / 18 3-4

6-emäss diesem Reakt ions schema wird die Ausgangsverbindung Id durch umsetzen der Verbindung III mit einem Amin der Formel

HN

A »-OH

erhalten, in der A¹ und R die genannte Bedeutung haben, wobei diese Reaktion einer Ausführungsform des Aminierungsverfahrens entspricht. Die Verbindung Id kann durch Halogenieren mit einem Halogenierungsraittel in an sich bekannter Weise zur Verbindung Ie umgesetzt v/erden. Die Umsetzung der Verbindung Ie zur Verbindung If kann durch Umsetzen mit einem Amin der Formel

AR ' ''■■'■

in der R^. und R' die genannte Bedeutung haben, gewöhnlich in Gegenwart einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumäthojcyd) erfolgen. .

Ein weiteres Beispiel für eine Ausführungsfona des Herstellungsverfahrens wird durch folgendes Reaktionssohema angegebent

A-CON . ,NK

N-OH₂-CH-OH

■ a 34

wobei in den Formeln R ein Was a erst off atom oder eine niedere Älkylgruppe (ζ,Β« eine Methyl-, Äthyl oder Propylgruppe) und

7 8 - '

R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthyl oder Propylgruppen) bedeuten und Z, A und R die genannte Bedeutung haben.

Die Ausgangsverfoinclung Ig gemäss diesem Reaktionsschema wird durch Umsetzen der Verbindung III mit einem Amin der Formel

HK KH

7 8 ■

in der R und R die genannte Bedeutung haben, gemäßs einer

. r

Ausführungsfora des Aminierungsverfahrens erhalten« Die Verbindung Ih wird durch Umsetzen der Verbindung Ig mit einem Alkylenoxyd der Formel .

OH₂-CH-R⁶

in der R die genannte Bedeutung hat, hergestellt. Die Reaktion kann in einem inerten !»ösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Diojcan, Benzol, η-Hexan, Soluol, Xylol durchgeführt werden. Anstelle des inerten Lösungsmittels kann das "Alkylenojcyd selbst (z«B. Ithylenoxyd oder Propylenoxyd) als .Reaktionsmedium dienen. . '

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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wird durch, folgendes Reaktionsschema angegeben:

wobei in den Formeln R eine niedere' Hydroxylalkylgruppe ' ($#Β. eine Hydroxyäthylgruppe, eine HydroxyIpropylgruppe oder eine 2-Methyl~3-hydroxypropy!gruppe) ist und Z, A, R , R und

. R⁹ die genennte Bedeutung haben· Die Verbindung;Ii kann durch

Umsetzen der Verbindung Ig mit einem Halogenalkane der Formel jC»"-R⁹

in der X* ■ · ein Halogenatom {s.B, Chlor, Brom oder Jod) ist und R .die genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden

(z.Be Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid oder

/Dimethylsulf oxid), falls gewünscht in Gegenwart eines Konden- ;· ·. . einem
sationsmittels wie/Alkalicarbonat (ζ·Β. Natriumcarbonat, Kalium-

carbonat), einem Erdalkalicarbonat (a.B. Magnesiumcarbonat, Oalciumcarbonat, Bariumcarbonat) oder einem Alkalihydrogen-

oder carbonat (a.B. Natriuinhydrogencarbonat/Kaliumhydrogencarbonat),

5/1884

Anstelle des inerten Lösungsmittels kann das Halogenalkanol selbst (z.B. 2-Bromäthanol, 2-Chloräthanol, 2-Jodäthanol, 3-Brompropsnol oder l-Brom-2-propanol) als Reaktionsmediuia verwendet werden«

Zum Nachweis der antiphlogistischen VYirkung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden im folgenden Versuchsergebnisse aufgeführt»

1· Inhibierungswirkung auf durch Formalin» Albumin oder Carraghenin induzierte Schwellungen. ™

a) Wirkung des 3-_(lj3'-(2-Hydroj£yäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl7-5-chlor-2(3H}-bensothiaaoa.inon. ,_t

(Sn t ersuchungsve rf ahr en

Männliche Ratten des Wistar-StejEtaes von je 150-20Og Körpergewicht wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Der ersten Gruppe von 10 Hatten wurde oral 1 ml einer Suspension der Versuchssubstanz in einer l$igen L'oawig von Qarboxymethylzellulose ^e 100 g Körpergewicht verabreicht\ die zv/eite Vergleichsgruppe von 10 Λ

Hatten erhielt 1 ml i^ige Oarboxyiaethylzelluloselösung je 100 g Körpergevächt ohne Zusatz der Yersuchssubstans* Eine Stunde nach der Verabreichung wurde #onaali3ä (2 JS, 0,1 al), Bii?eissalbumin ..(10 $>, 0,1 ml) oder.Garra^ienin 'Il $, 0,1 al) la Me Hinterpfote" - -. injiziert und eins '-Se£rc$Hung hervorgesrisfenc Sie ^ wurde nach der Injeltt/ > ua t; t^J. j9* grtiiabCL· ZeitabstäRiden g-eE^ss¹",- 'Tc ; .'ovu^^i Sc, aentuale lnliibioi^r^ -. f*» * ;«#,

Gleichungen berechnet:

Prozentuale Schwellung JC « Pfotendicke vor der Injektion der entzündungser-

Beugenden Substanz« t « Pfotendicke nach dem wechselnden Zeitraum nach der

Injektion der ent Zündungserzeugenden Substanz* Prozentuale Inhibierung ■ τ,-^Β χ 100 (#)

0 a Prozentuale Schwellung der Vergleichsgruppe . p„ ».Prozentuale Schwellung der behandelten Gruppe.

Einige Stunden nach der Injektion der entzündungserzeugenden Substanz (3 Stunden im fall der Injektion von Formalin oder Albumin, 4 Stunden nach der Carraghenininjektion) wurden die Tiere getötet. Die beiden Hinterpfoten wurden abgetrennt und gewogen» Die prozentuale Schwellung und„die prozentuale Inhi bierung der Schwellung wurden aus folgenden Gleichungen berechnet. .

Prozentuale Schwellung · χ W « Gewicht der unbehandelten Pfote

w ss Gewicht der mit der entzündungaerzeugenden Substanz

injizierten Pfote Prozentuale Inhibierung « π!»ΰ ··"· χ IOO

£?ciiwelluiig der Vergleiohsgruppe

seiit^aXe Schiv_;-llung der aedikamentbehandelten Gruppe je - ,ηά Ui α·.ί.ι folgenden Tabellen aufgeführt:

^ ^i8ö:^A BADORfGlNAL

Täbells	····■"	·· ■" ■	I (Form	aliiiin^ie	let ion}	1 h	3 h	Jtsol · Pfote	3 ii	Isöl. Pfote
Versueiissubgtanz	Versuchssubstsnz				48,1 31,4 21,0	19,6 28,4	8,6 12,0 4.5	59,7 40,6 25,8	71,8 ; •51,2 39,7
ätliy 1) -l~p ipera- zinylcarbouyl- 2(3H)~bensothia- aolinon		Dosis					2&,6 4,7	•	28,6 4,7
Oxyphenyl-/ butason	'3-Z?-(2-Hyäroxy- äthyl)-1-pipera- zinylcarbonyl- 2 ( 3H)-benis othia- zolinon	500 250 125	Ϊ Ja
Tabelle	Oxyphenyl- butason	500 250 125	27,2 27,2 0,1
	Prozentuale Inhibierung	Prozentuale fflnb.ibierun^_
2 ü	2 h
24,0 27,2	56,2 34,2 22,3
II (AlbuEiinintiektion)
Dosis
mg/kg)
500 250 125
500 250 125

109845/1884

Tabelle III (öarragheninin.i ekti on)

Versuehssubstanz Dosis Prpmntuale Inhibierimg.

[fag/kg) lh 2 h 3h 4h !sol.Pfote 500 56,3 57,7 55,9 50,0 57,1

43,2 41,9 42,3 40,9 37,0 thiazolinon 125 39,0 7,9 16,7 12,2 13,1

Oxyphenyl- 500

butaaon ₂₅₀ ^₄

''■y ■■■■' 125 16_?6

Aipaerkung: Bei der Verabreichung von 500 mg/kg Oxyphenylbutazon ^: . . ■ starben fast alle Tiere, so dass keine verlässlichen > . Werte erhalten wurden. _v

.b)'Wirkung weiterer Verbindungen der Formel I«

Die Versuche wurden in gleicher Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle IV angegeben.

109845/1884

Tabelle IV

Vereuchssubstanz

Dosis . mg/kg

Prozentuale InhiTsierung (Isol.Pfote)

Formalin

Albu-I öarra- [ i ghenin " -

min

CH₂CoKHCH₂CHOH

500
250

I

26,5
6,2

57,6

-4.2 0,4

,-•0- ·

CK₀CONHGh₅OH₀OK

17,2
12.0

CH₂COMGH₂Ch₂OOH₂OH₂OH

500
250

125

39.3 17.9 10.3

CH,

500

250
125

26.1

22.4

0,2

■ 500 -13*7

-29.0

-1.2

9.4

3.6

0.4

2I₀O

8_el

>_x-tMA

■.j Kf ■.; s

CH₂CjK'-

2« Inhibierungswirkung von 3-^"-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl7-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon auf ein formalinindusiertes entzündliches Exudat.

Verfahren

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm von je 150-200 g Körpergewicht wurden in zwei Gruppen aufgeteilt» Eine Gruppe von 10 Hatten erhielt oral 1 ml einer Suspension der Versuchssubstanz in 1 feiger Oarbo^amethylzelluloselösung je 100 g Körpergewicht, die andere Vergleichsgruppe von 10 Ratten erhielt 1 al 1 #ige Carboxymethylzelluloselösung je 100 g Körpergewicht ohne Zusätze, Eine Stunde nach der Verabreichung wurde intraperitoneal 1 ml einer 5 jSigen Poraalinlösung zur Induzierung von Peritonitis gegeben« Nach 20 Stunden wurde die Ascitesflüssigkeitsmenge gemessen« Sie Menge induzierter Ascitesflüssigkeit und deren prozentuale Inhibierung wurde aus folgenden Gleichungen berechnet:

Induzierte Ascitesflüssigkeitsmenge « ^x ^^ ^' ""

«Sa Ascitesflüssigkeitsmenge vor Pormalinverabreichung t » Ascitesflüssigkeitsmenge 20 Stunden nach Formalin-

Verabreichung
Prozentuale Inhibierung der Ascitesflüssigkeitsmenge * £jlJL. χ loo

Oe Induzierte Ascitesflüseigkeitsmenge der Vergleichsgruppe

B a Induzierte Ascitesflüssigkeitsmenge bei der behandelten Gruppe*

Me Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

109845 η 83

tS'hj!-:iisrvniiSBtt;!.=..:-!■ .■:.-ι-Ί—B === -■"■:■ ■ ' ■ '»S* '.■■■■■■ '

- 21 -

Tabelle V

Versuchssubstanz	Dosis (rng/k^)	Prozentuale
3-^J- C 2-Hy dro^yäthyl) - l-piperazinylcarbonyl- methyl7~5-cb,lor-»2{ 3H) ~ b'enzothias olinon	500 125	34,7 -0,005
Oicyphenylbut az on	500 250 125	-4,9

Anmerkung; Die mit 500 und 250 mg/kg O^yphenylbutazon behan- M

delten Ratten starben fast ειΐΐβ, weshalb keine « . , Messungen erhalten werden konnten· · · . :

3· Magengesohwürbildung ·

Verfahren

Es wurden Gruppen von . laännlichen Ratten vom Wistar-Stamm aus je we xl s 10 Sieren oral mit 1 ml einer Suspension der Versuchssubatanz in einer Lösung von 1 fa Carboxyraethylzellulose je 100 g Körpergewicht behandelt« Nach 10 Stunden wurde erneut ^ .die gleiche Dosis oral verabreicht und 5 Stunden danach die Tiere-makroskopisch auf Magenbluten untersucht. Je nach dem Blutungsgraä wurde der Zustand der Ratten mit 0 (kein Bluten) bis 5 (äas heftigste Bluten) bewertet. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle angegeben.

109 ^ 4 5/188 4

Tabelle VI

Versuchssubstans	Dosis (mg/kg)	0	1	2	3	4	5
5~ff~(2"Hy drox.yäthyl)- l-piperaiainylcarboayl- "methyl7-5-c!hlor-2 (3H) - benzothiaz olinon	500 250 125	1 5	5 4 4	CM H O	1 0 O	0 0 0	0 O 0
Phenylbutazon	125	0	2	2	1	2	1

Anmerkung: Aus der Gruppe, die mit 500 mg/kg 3-^-C2-HydroxyätJbyl) -1-p iperazinylcarbonylmethyl7~5-chlor-2 (3H) -benzothiaaolinon behandelt wurde, starb eine Hatte aus unbekannten Gründen. Aus der Gruppe, die mit 250 mg/kg behandelt wurde, litt eine Ratte an Lungenentzündung« Aus der mit Phenylbutazon behandelten Gruppe starben awei Tiere nach der ersten Verabreichung.

Wie aus den Versuchsergebniesesi entnommen v/erden kann, sind Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung durch eine starke antiphlogistische Wirkung ausgezeichnet. Sie besitzen ferner geringe Nebenvarkungen und können in der Humanmedizin gefahrlos angewendet werden.

Einige Der Verbindungen der Formel I sind ausserdem als Mittel zur Behandlung der Arrhythmie brauchbar, wie durch folgende Versuche gezeigt wird.

109845/1884

1. Wirkung auf elektrisch induziertes Vorhofflimmern. Verfahren

Die. Versuche gemäss dem Magnus-Verfahren wurden am isolierten Hers des Kaninchens oder Meerschweinchens durchgeführt, das in einer Syrodelösung bei 30° C suspendiert war« In die rechte Vorhofwand wurden zwei Elektroden eines elektronischen Rechteekwelienstimulators eingeführte Von den Elektroden wurde ein jPuIs von 0,5 Millisekunden Dauer bei einer Frequenz von 20 Hz abgegeben und die Spannung allmählich erhöht, bis ein Schwellwert für das Auftreten eines Vorhofflimmerns bestimmt werden konnte. In das Bad wurden wässrige Lösungen der Versuchs-Bubstanzen gegeben. Die Wirkung auf die Schwellwertspannung und auf die Hersschlaggeschwindigkeit wurde bestimmt, Die Werte sind in den folgenden Tabellen aufgeführt» -.

10984 5/1884

Sabelle VII (Kaninchenherz)

CD CD OO

Konsen tration der	K-^-(K, K-Biäthylamino ) - solinacetainid	4 12	•	-Chinidin	O	Procainaraid	•	44	O
Versuchs- sub stanz (g/ml)	Durchsciini tts- Prozentuale änderung des Inhibierung Schwellwerts des Herz- des Vorhof- schlags flimmerns gegen- (#7 über Vergleich (*)	7			ι 31^		91. '
1 χ ΙΟ"6 2 χ 10*"6	O 28	8		Durchschnitts- Prozen- änderung des tuale Schv/e3.1werts Inhi- des Vorhofflim-bierung mems gegen- des Hers über Vergleich schlags	39	Durchschnitts- Prozentuale änderung des Inhibierung Schwellwerts des Herz- des Vorhof- schlags - flimmerns gegen- (^) über Vergleich	317	12
5 x ΙΟ-6	' 117				54		1300	18
1 χ 10~5	893		O	40			18
-2 χ 10~5		84		6 "		21
5 x 10""5	•	146
1 χ 10~4		510
lf5xl0~4		600
5 x 10"4

Tabelle VIII (Meerscb.wein6h.en)

	χ ΙΟ"6	i~</2~(N, N-Diathylamino) αthyl/-2-Qso-3-benso- thiaüolinacetaaid	Chinidin	Tproaent* bierung des Hera- sohlass	Procainamid	45	Inhi bierung des Hera schlags.	Ajmalin ;	25 , ^
ation	χ 1Ο~β	Durchs'chTiittiS-«· i^rozen^a änderung des Inhi-» Sehv/eliv/erts · bierung de3 Vorhofflim- des mems gegenüber Hera- Vergleich (Jt) schlage	3urch'scSnitis~ änderung des Sehvveilwerts des Vorhof τ. f limmems gegenüber Vergleich(^)		änderung des Schwellvierts des Vorhof- fliaraerns gegenüber Vergleich(^)	.		iJurehschnitts- Prozent;· ; änderung des Inhi- '· Schwellwerts bierung · des Vorhof·» des f liiiaaerns Herz gegenüber schlags .. . Vergleich^) (<fo)	28
' Versueös- sxanss	icXO"6	U 6				135			55
• 1	χ 1O~5	25 · "5			A		' ■ ' " ' ."
2	^ XO"*5	X67 ■ · .·, ■ 7 '		21			. ' 33
1 5	χ 1Q~5	112 5	85	21			205
ΛΪ-3,	3ClO"*4		164	. 69			400
'. 2	χ 10"4		251			29
5	- ar*
1	...			23
	■ ■ ' ■ ■

057

2. Wirkung auf eine durch, !»anatosid C hervorgerufene Arrhythmie.

Verfahren

Di© Versuchssubstanz wurde intravenös oder oral durch Urethan

anästhesierten Meerschweinchen verabreicht. Nach einer bestimmten

Zeit (5 Minuten nach der intravenösen Injektion oder 1 Stunde nach der oralen Verabreichung) wurde begonnen, Lanatosid C in die Halsvene kontinuierlich zu injizieren. Durch die Injektion wurde bei einer Dosis von 600 pg/kg eine Arrhythmie hervorgerufen und bei weiterer Verabreichung trat Herzstillstand ein, wann nicht.vorher das Medikament verabreicht wurde. Die Wirkung der .Versuchssubstanz auf den Herzschlag und die durch Lanatosid G verursachte Arrhythmie und der Hersstillstand wurden aufgezeichnet und die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte erhalten.

Tabelle IX (Int.rs-venöse Verabreichung)

	Dosis (dg/ kg)	Zahl der Tie re	Herzschlag	Lanatosid G (\xg,/Y.ß}
		7	Vor Jäs- i-iacii Be- aandlung handlung (Schläge/ (prozent. Min.) Inaibierung	Arrhythmie Herzatill- liittel + stand übl.Fehler Mittel + übl.Fehler
Vergleich*	2 5 10	4 5 8		3Ö'7+73 bBö+X4ü
Ü-/2'-I N, N-Di- ätnylämino )- äthyl/^-oxo- 3-rbenzobhia- zclinacßtaaiid	10	3	262 13 267 17 258 14	438+115 * 989+259 634+155 920+80 719+171 987+183 ·
UüinicLltt	5 10	3 4	25Ö 1Ö	423+136 ÖÖ4+114
JProeäinamid		5	212 6 252 17	^00+43 t75+2O^ 480T92 866?173
Vergleich*	0,5 1,0 2,0 5,0 10,0	.5 5 5 5 5	256 O	404+64 1199+103
Ajmaiin	25Ö +0,4 262 4 263 3 266 1,5 276-8	539+103 10l3+2/9 618+302 1043+91 417TIO7 II55T304 448+132 1013+341 579T236 11357456

* Physiologische Kochsalzlösung (Oi

109845/1884 BAD ORIGINAL

Tabelle X ( Orale Verabreichung)

Versuchs- Dosis
substanz (rag/kg)

Vergleich*

N-Z^-(N,N- 4
Diathylamino)- ■««
äthyl7~2-oxo-3-benzothiazolin-20
acetamid cq

Lanatosid G

Arrhythmie Mittel + ttbl.-Fehler

Herzstillstand Mttel + übl. Pehler ""

402 +

419 + 37

606 ± 236 988 + 209 548 + 215

857+133

1124 + 192 1002 + 81 1470 +,,282 1350 +156

»Destilliertes Wasser (2 ml). ..,·.'

3· Verhütungswirkung für durch Acetylcholin hervorgerufenes Yorhof flimmern. Γ ^:.

Verfahren ' .

Es würde Acetylcholin kontinuierlich in die Halsvene von durch Pentobarbital anästhesierten Hunden anvisiert und während dieser Zeit 1 Minute lang die rechte Hersvorkammer elektrisch stimuliert, so dass über einige Zeit ein Vorhofflimmern erzeugt wurde. Die minimale wirksame Dosierung der Versuchssubstanz wurde dadurch bestimmt» dass das Verschwinden der f-Zacke und das Wiederauftreten der p-Zacke auf dem Elektrokardiogramm beobachtet wurde. Es wurden die in der folgenden !Tabelle angegebenen Ergebnisse

erhalten·

Tabelle XI ■ . ■

yersuchssubstanz Zahl	der 'fiere	Mni'male wi'ritsame Dosis (ms/kg)
to-j/E-pi ,il-DiätJa.yiemino) - äthyl/-2-0 xo-3-b enao thia- zolinacetamid	5
Chiniam	.0
Ajmaiin	ö	""""■ ""n "-"""61U

109845/1884

_BAD

4. Toxizität

Die Versuchssubstanz wurde Mäusen intraperitoneal oder oral in verschiedenen Dosierungen verabreicht. Die auftretenden Symptome sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle XII

Versuchs substanz	Art der Verab reichung	Oral	*	Dosis (mg/	Symptome
h-/2. -^K ι Ιί—	in'cra-			25	unverändert
Diäthyl- peri- exaino)äthy3L7- toneal 2-oxo-3-benzo-		50	iäuskeirelaKation, leichter Abfall der Bewegungsaktivität, Atniungs-
thiazolin- acetamid		100	in 30 i'ii'n. .4 von 7 Tieren gestorben.
.-	Intra peri	50	Muskelrelajcation, leichter bis . mittlerer Puüillenreflexabfall.
	toneal	ioo '	HaitOiigssTJÖrüngen, Greijt'fefiex- abfall, Atinunigsverlansjsanii.m^.
		200	Ptosis.
		400	in 15 Min. 6 von 7 Tieren ge storben.
Chinidin	Oral	50	leichte bis mittlere Muskel relaxation, PtO8iS.
		100	eindeutige Störungen von Bewußt sein, Bsvvsgungsaktivität und Greifreflex.
,··■ · .-·»'. .' ■ ·		200	massige Atmungsverlangsamung, in 24 bis 48 Std. 2 von 7 Tieren gestorben.
'. * · ?.' *	400	in 30 idin. 4 von 7 Tieren gestorben.
	100	massige bis starke Ptosis,
■' · ' ' i	200	massige bis starke Störungen vor Bewußtsein und Bewegungsaktivitst Muskelrelaxation.
	•400	wie oben, aber stärker
	800	Haltunfjsstörungen.
	1000	in 30 ßin. 3 von 7 Tieren gestorben.

1 (1 9 8 Λ 5 / 1 PSZ₁

BAD ORIGINAL

Fortsetzung der Tabelle XII.

Versuchssubstan« Art der Verao- reicnun^	Oral	■	Dosis Symptome
Procainamid . Intra- ·			100 Ptosia.
peri toneal ■ * ·.	Ajmalia Intra- peri- toneal	200 deutliche Störung von Bewußtsein, Bewegungsatti- vitat und Soannkraft.
■		400 in 30 Min· 7 von 7 Tieren gestorben
Oral	100 Ptosis.
	200 deutliche Störung von Bewußtsein, Bewegungsarti- vität und Spannkraft.
400 . "
800 in 15 Min. 1 von 7 Tie-reu gestorben·
100 Ptosis, r Muekelrelaxati ^n, in 15 fllin. 1 von 7 Tieren gestorben
200 in 15 Min. 5 von 7 Tieren gestorben«
ίίΟΟ Muskelrelaxation, S to ι mg der Bewe^uni?s£ktivität.
300 in 15 Min. 4 von 7 Tieren gestorben.

Aus dieeen Versuchen-kann entnommen werden, dass die Torizitsü der Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung fUr ein kraftj jeβ Kittel gegen Arrhythmie sehr niedrig ist. Sie können daher mi ε hohem Sicherhe^tsgrad Xa der Humanmedizin Verwendung finden.

1098

1 88

BAD

Die Verbindungen der Formel I zeigen antiphlogistisohe und bzw; oder antiarrhythiaisoSie wirkung. Beispiele für Verbindungen mit verhält nisßäiiig hoher antiphlogistisaher Wirkung sind:" 3- 4-(2-Hydro;iyäthi'l)-1-pi?oraj3inylcarbonylQethyl

K-{2~Hydro3:ypropyl)«5-K-(2-Hydrosyätiayl)-, H- 2-(2-Hydroxy-

H-(2-Hydroxypropyl)-7"Ohlor-2-o:iO-3-benzothia2olinaoetanilid, K-(2-/ith.oryä.thyl)~5«*chlor-2-ox.o~3-ben£sotb.iasoiinaoetamid und N«*Mettiyl-5-trifluormethyl-2-oxo~3-benzothiazoXinaoetaiaid, •Die nachetehenden Verbindungea zeigen verhältnismäßig starke an.tiarrhi'tbjaische Aktivität: K- 2~(N,H-Diäthylamim>)-äthyl -2-oxo-J-bensothiazolinacetamid, H-2-(H_vN-3>iätbylamino)-äthyl -S-ohlor-S-oxo-^-bensothiasolinacstsniid, M- 3«(N»M-Dimethylataino)«-propyl ^-oxo-Vbenzothiazolinacetamid und K- 2-(RfK-Diäthylamino)-ätayl -6-atho3:y~2-oxQ-3~benzotaiasolinaoetacild·

Sie können weiter zur Behandlung entzündlicher Zustünde, die mit.Schmerzι Rötung und/oasr Schwellungen infolge von Änderungen der Durchlasβigkeit von Geweben und Gelassen, einer Gewässer-Weiterung, einem Austreten flüssiger Blutbestandteile und Zellbeetandteile und/oder der BUokbildung von zusammenhängenden

1098 A 5/ 18 8:4

ßAD ORIGINAL

Gewebe zellen und der Bildung von GranulatlionsgeY/ebe zusammen auftreten, verwendet werden.

Sie sind ebenfalls bei der Behandlung'.bestimmter Arrythraien brauchbar. Beispiele für die therapeutische Indikation sind die Behandlung von Vorhofflimmern, die Aufhebung von in Paroxysmen auftretender Vorhoftachycardie und die Beherrschung von ektopißchen Herzkammerschlägen. - . '· .

Die Verbindung der Formel X können in üblicher Weise in Üblichen Dosierungseinheiten oder mit den bekannten Trägern als Antiphlogistika und Mittel gegen Arrhythmie verabreicht werden« In Form therapeutischer Zubereitungen können sie zusammen mit einem organischen oder anorganischen für die enterale, pärenterale oder örtliche Anwendung geeigneten Trägermaterial verwendet werden«) Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von-Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensipn, Lösung oder Emulsion. Bei der Tablettenherstellung können die bei üblichen therapeutischen Dosierungseinheiten verwendeten Binde- und Zerfallsmittel verwendet werden, Beispiele für Bindemittel sind Glukose, lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talkum. Beispiele für Mittel zur Förderung des Zerfalls sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Bei der Verabreichung in flüssiger Form können die üblichen flüssigen Träger verwendet werden.

109 845/18ÖA

Die Dosierungseinheiten oder therapeutisch wirksamen Mengen der Verbindungen I in der Humanmedizin können in breiten Grenzen schwanken, etwa zwischen 6,5 mg bis etwa 1,6 g oder mehr, z»B· 3,2 g# Die obere Grenze ist nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und wirtschaftliche Gesichtspunkte begrenzt. Zur oralen . Verabreichung werden vorzugsweise etwa 65 mg bis etwa 650 rag des Wirkstoffs je Dosierungseinheit verwendet. Aus Tierversuchen ergibt sich, dass die orale Verabreichung von 65 bis 650 mg

4 mal täglich nach Bedarf eine bevorzugte tägliche Dosis darstellt. Die Dosierung des bestimmten verwendeten Wirkstoffs kann jedoch erheblich schwanken, je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen Effekt, Jede Dosierungseinheit der neuen Verbindungen geraäss der Erfindung kann von etwa

5 Gew#-$ bis etwa 95 Gew.-Jb, bezogen auf die Zubereitung, des Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus üblichen Trägern besteht. Als. Träger sollen auch therapeutisch inaktive Materialien bezeichnet werden, die üblicherweise zusammen mit Dosierungseinneiten verwendet werden und Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsbeschleuniger und Lösungsmittel mit umfassen. Natürlich ist es auch möglich, die reinen Verbindungen ohne Trägerstoffe zu verabreichen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung besonders bevorzugter Verbindungen gemäss der Erfindung erläutert.

109845/1854

Beispiel X

(Α) Ein Gemisch aus 5 6 5-Chlor-2(3H)»ben20thiazolinon, 5i54 £ 4ⁱ-Jtydroxy-2~Qhloracotanilid, 3«75 g Kaliumcarbonat, und 20 ml Aceton wird am Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Das Beaktioneg «siech wird heisa f «titriert und das Piltrat zur Trockne eingeengt· Dar Rückstand wird aus Äthylacetat umkrietallisiert und ergibt 4,2 g kristallines 4^l-Hydroxy-5-chlGr-2-oxo-3-benaothia8olinaöetanilid vom F· 249-251° C.

(B) Ein GeaiBCh aus 4|O g 5-Trifluormethyl-2(3H)-ben55othiaeolinon, 4 ,01 g 4^l-Ätho^y-2-ehloracetanilid_f 3,5 g Kaliumcarbonat, einer Spur Natriumiodid und 120 al Aceton wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Acetone wird der Rückstand mit 200 ml '.Yasser Vermischt und filtriert. Die gesammelten Kristalle werden aus Äthanol umkrietallieiert und 3,4 β Kristallines 4*-Äthoxy-5-trifluoraethyl-2-oxo-3*ben2othiaaolinacetanilid vom P, 252-254° 0 erhalten·

Weitere Beispiele von iagleicher Weise herstellbaren Verbir· düngen unter Verwendung von in 4-_t 5-i 6- oder 7-Stellung substituiertem £(3H)-B&&zothia2olinon als Ausgangsmaterial Bind: 4^t-Acetyl-5-chlor-2-oxo-3*"benaothiaaolinacet£nilid (F· 282'■■- 283° C)» 4* ,S-Dichlor^-oxo^-benzothiazc-linacetaT. Uli (Ρ* 241 - 242° C) i J-Triflttoriaethyl^-oxo-S-benzotliiaBolinacetamid (F. 227 - 229° C), 2»■_|6^l-i>imethyl-5-eh:eiv-?.-pxo-; 3-benKothiazolinaoetanilid (F. 284° G), _: ^:

109845/18ÖA

3-^4-( 2-Hy droxyäthyl) -1 -piperezinylcar'bO2iylraethyl7-5-chlor*2 (3H)-benzo thi aso linon. (P. 159-161⁰C), 3~(4"Hydroxypiperazinocarl)onylmethyl)-5~ehlor~2(3H)-ben3otMazolincm (F. 178-181⁰G), Ji-^-

F. 138,5-139,5⁰C), 3-Z4"·(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyloarboftylnethyl7-2(3n)-benepthiazolinon (äaleat, F. 197-19O⁰C), 3-(4-Methyl-1-piperaainylcarlionylmethyl)-5~chlor-2(3H)-benzothia3oli'*

p non (ΙΌ 178-179⁰C), 3-Morpholinocarbonylmethyl-5-chlor~2(3H)-benzo-thiaaolincn (P₀ 199-200⁰C), 3-(4~Plienyl-1-pIp8razinylcarbo- «yamethyl)-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (F, 188-190⁰C)₉ 3-(4~Me thy 1-1 »piperaziny Ic arbony lme thyl)-*5'-jfcrif luorme thyl-2 ( 3H) benzothiaaolinon (Fo 193-195⁰C), 3-Z?-(²~^Hy^^roxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl7"5-trifluormethyl-2(3H)~benzothiazolinon • (Po 166-167,5⁰C), 3-(4~Methyl~i-diazepinylcarbonylmethyX)-5-ohlor-2(3H)-benaothiazolinon (F. 136-137,5⁰C), H-(2-Hydroxyäthy3)-6-chlor-2"OXo-3-benzo1:hiazolinacetamid (F. 222-223⁰C), H-Hathyl-

^ 5-vrifluortnethj^rl-2-oxo-3-benzothiazolinacetaäiid (F. 223-224⁰C), 5-Chlor«2~o>:obenzothiaaolin"-3-ylacetylglycinäthyleeter (F. 194,5-195 95⁰C), 5~Chlor*-2"OXobeazothiazolin~3-ylacetylglycin (Po 246-247°c), 3-(4-Acetylmetliyl~1-piperazinylcarl)onylmethyl)-5-chlor-2-(3H)-benzothiazolijion (F. 158-160⁰C), 3-^»5-Biraethyl-4-(2~propinyl)-1-piperazinylcarbonylmethy3j⁷'-5-chlor-2(3H)-bensothiazQlinon (F. 145-146⁰C), 3~Z2»5-Dimethyl-4-(1-äthoxycarbonylme thy1)-1-piperazinylcarbonyIraethy 37~5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 131«138°c), 3-^,5-2imethyl-4-(2~hydroxyäthyl)-.1-piperaziiiylcarbonylmethyl7-5-chlor-2(3H)-.benzothiazoli-

1098A5/188A

non (F*. 139-141°C), ^-(^
5-1?rifluoraietliyl-5(2E)-»bensci:hiasolinon (P. 183-184 )»

chlor-bensothiazolinon (P, 89-92⁰C), 1-*^4-(2-Hydroxyäthyl)-

imidazoliiioii (Ρ* 172-174), 1-_</4-(2-Eyaroxyä1;hyl)'-l-piperazinyl-

(K 171.-173⁰G/,- 1-^J-(2-Hyäroxypropyl)-1«piperazinyacar"bonylraethyl7-3-raethyl^6-chlor"2(3H)-bensoimidazolinoil (Po 202-206⁰O)ρ 3-^P°(2-Hydrosypropyl)-1-piperasinylcarbonylmethylT-* 5-chlor"2(3H)-benzotMazolinon (?.'■ 1O4-1Ö5°O und 3

(2-Hydroxyäthy1)~1-piperasinylearbonylmethyl7~6~äthoxy~ 2(3H)-benzothia2soliaon (P· 154-155°C).

10-9 8-45/1884

Beispiel 2 · '

(A) Ein Gemisch aus Äthyl-2-oxo~3-benzothiazolinacetat (1,2 g), 2-(N,N-Diäthylsmino)äthylamin (1,0 g) und wasserfreiem Äthanol . (1|O g) wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit verdünnter Salz-. säure extrahiert. Der Extrakt wird alkalisch gemacht unter Verwendung von einer 10 #igen ilatriu-uhydroxydlösung und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroforraschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und farblose Kristallsehuppen von N-/2*"-(N,N-Diäthylamino)äthy37-2-oxo-3-benzothiazolinacetaiaid (2,0 g) vom F.

338,5 - 139»5° C erhalten. Die Base wird mit Maleinsäure in üblicher Weise in das Maleat umgewandelt, das einen P. 125 128^.C hat.

(B) Eine Lösung, von 600 mg Äthyl'~2~oxo-3-benzothiazolinacetat ·".·'.'■ .

wird mit. überschüssigem l-(2-Hydroxyäthyl)piperazin etwa 20

Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine grosse Menge Wasser zugefügt und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen und mit 10 jSiger Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Äther gewaschen, mit einer 20 #igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und ergibt Kristalle von 3-_<£f-(2~Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl7'-2(3H)-benzothiazolinon. F. des Maleats 197-198⁰C.

109845/1884

(C) Ein Gemisch aus 1,5 g Äthyl-5~trifluormethyl-2-oxo=*-3-benzothiazolinacstat und 6,0 g Morpholin wird unter Rühren 15 Stunden auf 110° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt und mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. 3)ie Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und O|65 g. S-Morpholinöcarbonylmethyl-S-trifluormethyl^CiHj-benzo-

thiazolinon als weisse. Nadeln vom F. 188-190° C erhalten.

.,--'■■ Äthyl~

(D) Eine Lösung von 4,0 g/p-Chlor^-oxo^-benzothiazolinacetat in 1~(2-Hydroxyäthyl)piperasin wird 24 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Y/asser gewaschen und mit 10 $iger Salzsäure geschüttelt. Der Salssäureextrakt wird mit Chloroform gewaschen, mit 10 $iger Natriuiahydnjxyalösung alkalisch gemacht und mit Chloroform •extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl (5,5 g) wird stehengelassen bis zur Kristallisation und aus einem pemisch aus 40 ml Äthyiacetat und 15 ml Äthanol umkristallisiert und 3»2g farbloser Kristalle von 3-^-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl7-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon vom P. 159-161° C erhalten» · .

^eitere Beispiele von Verbindungen, iie in ähnlicher Weise aus in 4-, 5-, 6- oder^ ?-Stellung durch niedere Alky!gruppen substituiertem oder unsubstituiertem 2-Oxo-3-benzothiazolinacetat

als Ausgangsmaterial hergestellt werden können, sind: .

■ ■."■'.

109845/1 88k

M-Z?-■ (tf > N-DIatbylamlno) äthy l7-5-chlor-2«oxo-ben2!O thiazoline acetamid (3?. 127-128⁰Cj Male at P. 119-121⁰O), H-(2-MorphoXinoäthyl)~2-.ojio~3~ben3othiasoliiiacGtainid. (P* 169-170⁰C), H-^T-(N, H-

(Maleat

2(3H)-benzotfciasolifloa (F₀ .178-179⁰C), 3"(4-Pneayl"1- piperasinyl

(Pi 199-20O⁰G), £^

benzothiaaolinace-fcamid (alaleat P₀ 113-114,5°O)_t H-^sF«(1?,IT-Bi-

äthylamiiiio) äthy l7-^6»äthoxy«<2-oso-3"benzothiaai>liaaoe tamid

(P. 131⁰C)ρ 3--(4-Piienyl-1-piperaziny5.carOouylEiöthya.)-5-trifluornethyl-2(3H)-b8naothiaKolinon (Po 188-190⁰O), 3-(4-Methyl-1-

non (Fo 193-195.⁰C)., 3-£4-(2"Hydroxyäthyl)~1-piperaziny!carbonyl-5"tyifluorniethyl-2(3H)-»benzo-i;hiaaoliiiOii (P, 166-167,5°C), (2-Hydrosyäthy1)~1-piperazinylcarbpnyliaethyl7^4-ohlor-2(3H)~ bensothiazolinon (P. 189-191⁰C)", 3-_</4»(2-Kydroxyä1;hyl)-1-pip8razinylcarbonylmethylj-ö chlor-«2{3H)-bQrL2othiasoliiion (P₀ .171-173⁰O)

136-137,5°C), 1-^-.(2-IIydrosyäthyl}-.1-piperaBiaylcarbonyl-

(?=» 171-173⁰C),

benzo thiaz&iiion (P* 197-199°C), 3-,/4-(2~Hydroxyäthyl)-1-piperaai.

4^f "Hydfo3iy-5~chlor-2· -oJco-3-benaotliiasolinacetanilid (Po 249-251°C)_V 5-Trifluormathyl-2-oxo»3-bensothiazolinacetamid (Po 227»

(Pe 222-223⁰C)_s 3~(i-?iperaEinyl)-oarbonylme1:hyl'»5"Ohlor-2(3H)-. benzothiazolinon (Po 211-212⁰C), 3~Z4~(2"Hyäroxypropyl)-1~ ppyy^
(Po 104-105⁰C)_t 3-(4-Aoetylmetbyl«1»pipera8iaylcarboiiylBiethyl)-> 5-ohloip-2(3H)-benaothiaaolinon (P= 158~160°c), 3-^,5-Maethyl-4-(2~propinyl)-i"piperazinylcarbonylinethyl7-5-chlor-2(3H)-benzo thiaaolinon (P_n 145-H6°O), 3-Z4"(3-^Hydroxypropyl)-1-piperaziny carbonylmethyl7-5"Chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Po 118-120°C),

1 O 9 8 4 5 / 1 8 84

BAD ORIGINAL

59 -

3-(2,4t 5-

benzothiasolinon (P. 167-173⁰C, 3~(4~Bsnsyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor~2(3Ii)~benzothia3olin (F* 152-154⁰C), 5-(4-3snzyl-1 -piperaZinylcarbonylraethyl) -5-tri fluorinethy i-2 (3K) -benzo thiazolinon .(F. .183-184⁰G), 3/^4-(2-KydroryMthyl)-1-piperazinyloarbonyl-' methyl7-7-chlor-2(3H)-bensothiazoUnon.(P.170-172°C), ^βλ^ (2-Hyäroxyäthyl)-1~piperazi^

2(3H)-ben3othiazolinon {Po Ö9-92°C), M-^-^-HethyX-U-C2-hydrbxyäthyl)-"aiaino7-»äthyl7«-5-ciilor--2-oxo--3~benaothiazolinacetamid (Po 120-122⁰G), K-(2-Byärosypropyl)-6-ehlor-2-oso«-3~benzothiazolinacetamiö (3?» 169-173⁰G) und 3-^4*~(2-Hydroxyöthyl)-1-piperaziH'-ylcarboiiylraethyl7"6-äthoxy-2(3H)»benzo^:thiazolinon (P* 154-155⁰C)₀. . -■■ ' . * "■'■ '"'".■ -'■.'.; .' ■

(A) Bin Geiüißch aus 5_f04 g eeäure und 50 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden am Hückfluee erhitzt und das Thionylchlorid abdestiliierte I)aa erhaltene 6- " Chlor^-öxo^-bensothiazolinacetylchloriä wird in einem Gemieoh sue 60 ml V/asserfreieia Benzol und 30 ml v/assorfreiöia Chloroform '.· M gelöst .und die Lösung tropfenweioe zu einem Gemisch aus 12 ml Benzol^ 3i4 g 2-Aiainoätaanol_p 5#6 ial T/aseer und 1„4 g natrium- [ carbonat unter Kühlen und Rühren im Eißwaseerbad zugegeben» Das erhaltene Gemisch wird 40 jäinuuen bei Raumtemperatur gerührt und nach "Zugabe von 70 ml Viasser noch einig© Minuten weiter gerührt« Die auBgefalienen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaechen und aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkrißtallisiert und 2,0 g weisae baumwollartige Kristalle von

109845/1884

N-^-Hydroxyäthyl^-ehlo^-oxo^-benzothiazolinacetamid vom Ρ» 222-223° 0 erhalten·

(B) Ein Gemisch aue 4.4 g 5-Chlor~2-oxo-3-benzothiazolinessigsäure und Thionylchlorid wird einige Stunden am Rückfluss erhitzt und Thionylchlorid abdestilliert· Das erhaltene 5-Chlor-2-oxo-3-benzothiazolinylacetylchlorid wird in Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch aus 4,0 g 2-(2-Aminoäthoxy)äthanol, 2,2 g Natriumcarbonat, 12 ml Wasser und 40 ml Benzol zugegeben und unter Kühlung in einem Eiswasserbad gerührt» Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 60 0 gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert und 3,6 g farblose Schuppen von K-^-(2-Hydroxi-äthoxy)ätfayl7-5-. chlor^-oxo-S-benzothiazolinacetamid vom F. 133-134° 0 erhalten.

V/eitere Beispiele von Verbindungen, die in ähnlicher Weise unter Verwendung von in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung substituierter oder unsubstituierter 2-Oxo-3-benzothiazolinessigsäure oder deren Säurechlorid als Ausgangsmaterial hergestellt werden können, 3ind* N-Methyl-5 -trifluorjnethyl-2-oxo-3-hen2othiazolinace-;a^raid (F. 223-224° C)₁ N^-Diäthyl-S-chlor^-oxo-S-benaothiazolinacetamid (F. 148-149° 0), N-U-HyärojcypropylJ-Y-chlor^-oxo-B-benzothiazolinacetamiö (F* 189-191° G), R-(2-Hydroxypropyl)~5-ehlor-2-3XO-3-lienzothiaaolinacetaiBid (F. 155-156° C), N-(2-Hydroxyäthyl)-5~

⁰C) _f H-(2-

25-11T⁰C) 3-(l-?ipepa«inyl)carbonylmethyl-5-chloj^

Ο), S-Chlor-S-oxo-benaothiaeolin *- 19^-195,5° Ο» 5-Chlor- '

BADORiGINAL

alanin-Sthy!ester (P. 15O-151°C), S-Chlor^-osobensothiasolin-3-yiacetylglycin (P.2Η6~2%7°0, S-Chlor-ä 3-ylaeetyl-ß-alanin (P. 187~139°C), J-^-ia-

(P. 1T*-I76°cy-, S-^-CZ-5-chlor-2(3H)-Bansothlasolinon (P.

. »lnocapbonylmöthyl)-5~Chlor-2(3K)-bsnEOthiai5olincn (P. 178-l8l°C)_e N-^a-(N,K-Diöthylaaino>-äthyl7'-2-o3to-3-bensothiasolinacctamld ; ^; (P. 138_#5 - 13S»5°C), 3-^i™(2-Hyäroxyiithyl)-l-piperaalnylcapbonyl-. uethy3./-2(3n)-b©nsothiasolinon (Malcat, P. 197-19S⁰C), 3-Worphollnooarbonylmsthyl-5-t2*i?luosra!othyl-2(3H)-ben!5othiasolinon (P. 188 bia 19O°C), ^-(^-Methyi

2C3H)-benzothiasolirion (P. y

bonylraet;hyl)-5-trinuoi?s5ethyl-2C3H)-bensothiazolinfon (P. 188-19O°C),

1In (P. 136-237,5⁰C)J U-(2-Xtho5tyäthyl)-5-chlor-2-o3EO-3-bensothiasollnstcet&nld (P. 171-173⁰C), ^'^-(^-Bydro'zyprop cai?bonyliBßthyl^'-5-ohlo2^Io2(3K)«bensothiazolInoR (P 1-^-(2-HydrosySthyl)-l-piporasinylearbonylaathylJ-S-methyl-S-ühlor-2(3H)-banzimldasolinon (P. 171-173⁰C), 1-/ί-(2-Hydrosyäthyl)-l-piporazlnylcarbonylraethy^-S-Biethyl-ß-chloj·^ (3H) -benzoimidazolincn (P. 172-17¹I⁰C), 3-Z^|i-(2-Hydro2yprⁱopyl)-l-pipera3inylcarbonyl-BWthyÜ^r-3-m8thyl-6-chl©r-2(3H)-ben3olmläazolinon (P. 2O2-2O6°C), 3-(i-Aöetylm»thyl-l-piperazinylcarbonylaiethyl)-5-chlor-2(3H)-ben-Bothlasolinon (P, 158-160° C),. 3-i^,5-Dimothyl-il-(2-propinyl)-lpiperaainylcas*bonylEethy)J-5'-chlor-2(3K)-benzothiasolinon (F. -145 bie

(P.

10 984.5/1884

l-piporazinylcarbonylniathyl)-5-chlor-2(3K)-ben5OthiGS5ollnon CP. 167-173⁰C), 3-(3-Bfin3yl-X-pip3rasinylcarbonylinQthyl)-5-ehlor·"

n (F· 3.52-15¹J⁰C)* 3-(^-Bensyl-l-piporazinyl-

u3n50thyl-2(3H)-bcnsöthiaaolInon (?· bio X81°C), 3-.(?i-(2«Hyä?ORyäthyl)«*lpp 7-ohlor-2(3H)-bonsothißs5olinon (P. X7O-X72°C), 3-

(P. 89-92⁰C), H-/2-#l-HathyX-iM2-hydrozyäthyl)-amino? ·

S-oxo-jJ-'ocKzothiaziolinacotaEild, (P. X2O-X22 C), % H->C2~Hydro3cyprupyX)"6*chlor»2*-oso-3^Mben2othiasoXinacetamict (F· X69-X73°C) und 3-^-(2-Rydrosy3thyX)-X-pipörasinylcarbonyl-

(A) Bin.Gemisch aus 5,0 g 5-ChXor-2-oxo-3-ben8Othi&zoXineasigsBure und 50 ml ThionyluhXorid wis-d 2 Stunden am RöcfcfXuso er.-hitst und da3 nicht umgGüetzte Thionylchlorid abdes&ilXiert. Das «rhaltena 5-Chio3?^>-2-ozo-3-benzothiaaolinacötylchlorid wird in 50 JiX waaserfrölaai BensoX gelöst und die erhaltene Lösung tropfen weise su eine» Gemisch nua IOD ml vassorJVeiem BSnsoX» 2,3 e Aiiridin, 5 »03 g KaXiUffluarbfTnat und 15 raX Wasser unter Kühlen auf 5-10°C und Rühren gsgiben. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgestisch 10 Minuten gerührt und anschließend mit NätriumearbenatlSsung und dann mit Wasser gewaschen und über HagenoiuiQSuXfat gatroeknet · Nach ABziehen des LQoungsciittela wird der Rückstand aus wauoerfrelem Benzol umkristallisiert und 5»0 g weioses körnigea 5-Chlor-3-(l-aairidinylcarbönylm3thyl)'-2(3H)-b«n2othiar,olinsn vom P. 137"139°C erhalton.

109845/1884 ^W °^RIGINAL

-.43 Λ«

(B) Es werden 5,2 g $~C
bensothlazolision s« 60 nl 992.1 gem Ethanol gegöbeß tinä das Gealsch IG Hinut^n Ea-ROeiefluss erhltst. Das Hsaltfcionsgemisch ebkühldis gelüGoon und ti la misgefallongtt Krlotnlle abfiitrlari «nfi 5,2 g wsiÄo Schuppen von N-(2-?.

5*bensothiar.olinaeet&zsid ven F. 171-173⁰C erhalten·

Si 8/18g

(C) Es werden 0,7 g 5~Chlor-3-(l-aziridinylcarbonylmethyl)-2(3H)-benzothiazolinon zu 1,5 g NjN-Dicyclohexylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch 20 Stunden auf 110° 0 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden äbfiltriert, mit Benzol und danach mit Petroläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und 0,5 g Kristalle von N-^jN-DicyclohexylaminoJ-athyl/^-ehlor-

2-oxo-3-benzothiasolinacetamid vom P. 209-210° C erhalten.

(D) Ein Gemisch aus 2,0 g 5-Chlor-2-oxo-3~benzothiazolinessig- ^ säure und 20 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und das nicht umgesetzte !Thionylchlorid abdestilliert· Das erhaltene 5~Chlor-2-oxo-benzothiazolinacetylchlorid wird in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch aus 0,424 g Aziridin und 10 ml wasserfreiem Benzol, bei 10-15° C unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen· Nach Entfernung des Lösungsmittels v/ird der Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 80 ml einer 10 #igen Katriumhydrogencarbonatlösung gelöst und einige Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen, in einem Gemisch aus 70 ml Äthanol und 30 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Anschliessend wird die lösung auf etwa 60 ml eingeengt und über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert und 1,2 g weisse Kristalle von N-(2-Chloräthyl)-S-ehlor-^-oxo^-benzothiazolinacetamid vom F. 192-194⁰C erhalten·

109845/18 8*4

(E) Es wird wie oben 2-Oxo-3-benzothiazolinessigsäure zu K-(2-0hlorätliyl)-2-ojio-'3-benzotliia3olinacetamid vom P. 159-162° C umgesetzt,

Beispiel 5

(A) In ein Boabenrohr aus Stahl v/erden 1,0 g N-(2-Chloräthyl)-S-chlor-^-oxo^-bensothiazolinacetamid und 1,62 g N-Methylanilin eingebracht und 5,5 Stunden auf 90° 0 erhitzt. Anschliessend wird zum Reaktionsgeraisch 10 #ige Salzsäure und Äthyiacetat gegeben und die Äthylacetatschicht mit der Salzsäure extrahiert« Der Salzsäureextrakt und die Salzsäureschicht werden kombiniert- und mit Äthylacetat gewaschen und anschliessend mit 10 $iger Katriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Sie ausgefallenen Kristalle werden mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert und 0,45 S weisse Kristalle von W-^-CK-

oxo-i-benzothiaäolinace'taiQid vom F. 155-157° C erhalten«.

(B) Es, werden 3iO g ß-(2-Chloräthyl)-2-oxo-3-benzothiazolin* acetamid und 4,75 g K-Methylanilin in ein Borabonrohr aus. Stahl gegeben und 515 Stunden auf 110° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben weiter behandelt. Die erhaltenen braunen Kristalle (6,7 g) werden aus Äthanol umkristallisiert und 2,5 g weisse Mädeln von N-^-iK-Methylanilino)äthyl72-oxo-3-benzothiazolinaJCietamid vom P. 143-145⁰C erhalten. ■ :'"'^

109845/1884

Beispiel 6

Zu einer LSsung von O,ή5 ε 3-(l-Piperasinylcarbonylin2thyl)-5-chlor-2(3H)~bönsothiasolincn in 30 nl !!ethanol wird 0,25 g Fropylenoxyd zugegeben und das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 50⁰C erwärmt, während welcher Zeit zweimal 0,3 K Propylcnoxyd sugefOgt wird. Das Roakäionsccnisch wird unter verminderten Druck eingeengt.· Das als Rückstand erhaltene Ol wird au3 Patrol-Ither kriotallisicrt und aus elnom öeriisch von Xthylaeetat und Petrolöthor usücristallisiert und 0,^3 ζ farblose Nadeln von

2(3H)-bensothlasollncn vca F. 112-11S⁰C erhalten· Weitere Boi-Bpiele fflr Shnllch herstellbare VErbindungen sind 3-^-(2-ethyl)-l-piperasin7lcnrbonylBW5thylJ-5-chlor-2(3H)-benzothla2olinon (P. 159-1^1⁰C), 3-£fi-(2-Hydrosyäthyl)-l-piperaiinylcarbonyleethy^J-6-chlor-2(3H)-ben8othiasolinon (P. 175-177^OC), 3-P»-(2-

bensothlasollnon (P. 165-167,5⁰C), 3-£^-(2-!iydroxyathyl)-l-piperjtslnylcarbonyli38thy%7-4-chlor-2<3H)-b9nzothlasolinon (P. 189 bis 191°C), H-(2-Hydro3E7ilth2rl)-6-ehlor-2-ozo*3'-bensothia2olin&cet aisid (P. 222-223⁰C), H-(2-E7droxypropyl>-7-chlor-2-o«o-3-l»ensotbl&solinacet&mid (P. 189-191°C), H-(2-Hydi"Oxypropyl)-5-chlor-2-^loxo-3-bcn2othiÄ20linac9tErald (P. 155-156⁰C), iJ-(2-H2rdroxyathyl) 5-chlor-2-oso-3-bDn2othiasolinacetcuald »(P. 223-224⁰C), 1-Ch-(2-Hydrosyathyl)-l-piperaalnylca?bcnyl-3-Bsthy5-6-chlor-2(3H)-bensinidazollnon (P. 172-171⁰C), l-£fJ-(2-Hydro7.ypropyl)-lrPipera*

(P. 2O2-2O6°c), 3-i3-(2-H 6-flthoxy-2(3H)-bsn'j0thiazolinon (P. 15^-155⁰C) und 3-^r(2-K

butyl)-l-piperezinylcai^fbon3flB5ethyl?-5-chlor-2(3Hy-benzothiüSO

109845/1884

linon (F. 95-98⁰C). ·

Beispiel 7

Ein Gemisch au« 500 mg 3-(l-Piperaßinylearbonylinefehyl)-5-ehlor-2(2H)-benzothiasolinon, '100 mg trasBerfreiera Kaliumcarbonat, 300 ng 2-Hydroxyäfchylbroinid und 20 al waooepfraiem itthanol wird 5 Stunden am Rückfluß οrhitst, Das ResktionBgenlach wird unter verminderten Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. DIo Chloroform chi cht tii?d Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rßcksfcand wird aus einem Gemisch auo Xthylacötat und Kthanol krictallisiert und 370 ms Krietalle von S-i^l-C^-HydyosyäthyD-l-piperazinyloarbonyiiaethfJJ-S-ehlor-2<3H)-bönsothiasolinon von P. 159-1ßO°C erhalten. Weitere B&ispiule für ghnlich herateilbare Verblntfyngen, ausgehend van i-, 5-» 6- odär T-subetituierten oder nicht oubstituierten 3-< 1-Piperasinyl) -carbonyl-nieder-alkyl-!2 (3R) -bensothiazolinonen sind J-^-d-ÄthosycarbonyiathyD-l-piperasinylearbonyl:n&thy#-5-chl«r-2(3K)-bQns0thia2olinon (Haleat, F. 152 bis 15¹I⁰C), 3-(¹*-Acetyliasthyl-l-pipexmsinylcarbonylaethyl)-5-ohlor-2(3H)-b«nzofchiazolinon (P. 158-16O⁰C), 3-/©-(3-Hydroxypropyl)-l-pipsrasinylcarbonyi£a£thy^-5-chlor-2(.3H)-benzothiazolinon (F. 118-12O⁰C), 3-Äp5-DiESthyl-l|-(l-Sthoxycarbonylia3thyl)-lpiperasin2rlearbonylEathylJ-5-ehlos*-2C3H)-bcnzothiazolinon (P. bis 138°C), 3*/2,5-Diissthyl-ii-(2-propinyl)-l-piperazinylcarbonyl- *ethy2j-5-chlor-2(3H)-ben2othiazoliRon (P. 1^5-1W⁰C)₉ 3-(2,5-Diaethy1-ft-allyl-l-^iperasinylc&sbonyImathy1)-5-chlor-S(3H)-ben- »othiazolinon (P. 136-137°C), •3-(2,n,5-Triniethly-l-piperazinyl- J

5-chIor-2(3H)-bsnzoi;hiasolinon (P. l6T-i73°C), yI-¹J- (2-hydrosySthyl) ^l-pipörasinylcarbonylm3thyi7*

10984.5/1884

5-chlor-2(3H)-bon2oth£azolinon (?. 135-1^0⁰C), 3-£^J»-(3^l,ⁱ«^l-Diatthoxyphsntlthyl) -l-piperasinylca?b©nj*lir«sfch70-5-chlo?'-2 (3H)-bensothl&zolinon (P. 189-192⁰C),und 3-(^-A<ssiylnsthyl-l-pipepasinylcorbonyliaGthyl)-5-fc?ifluop-i38*hyl-2<3«)-benzothiasollnon (P. 170-172⁰C)

109845/1884 bad o_RIG,nal

Balopiel 8 . .

(A) Ein Gemisch aus 0,5 δ ö-Chlor^-Rethyl^-oxo-l-benziinidasolintthylaoetat und 2,5 g 2-(!i,N-Diät;h5^tleiaino)äthylaniin wird 20 Stunden auf HO⁰C arhitst. Das Re&ktionsgeßsieh wird In 100 ml Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wir-d mit lOjCigor Salzsäure extrahiert. Die Salss3uresohicht wird mit Chloroform gewaschen, alt'lOftlgar Naferiui2hydr©:iyQlß3uns alkalisch gemacht und alt Chloroform entrahiei^t« Dar Chlerofonnesttrakt wird mit Waseer gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und

unter verraindertora Druck eineeengt, Dsr Rüelcstand wird mit Petrol-

• ■ · .··■·.

fither gewaschen und aus einem Gemisch aus Bensol und Petroläther

kristallisiert und 0,2 g weißa Kristalle von N-^2-(N,M-Diäthylamino)-äthy\J-6-chlor-3-methyl-2-oso«l-bensiraidazolinacetainid vom F. 12i|-126^oC erhalten. r

..(B) Ein Gemisch aus 0,3 β S-ätbylacetat und 1,0 al l-(2-H7d?oxjethyl)piperazin wird 15 Stunden auf HO⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Xthylacetat versetzt, mit Wasser gewaschen und mit lOJiiger Salzsäure extrahiert. Der Salzsaareextrakt wird mit Chloroform gewaschen und ^! siit lOiiger NatriumhydroxydlSsung unter Eiskühluns alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert, M der Chlor©forzastraHt Übar Magneeiumeulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt· Der Rückstand wird aus PetrolSther kristallisiert und aus Jithylacstat urJcristallislert und 0,3 g farblose Nadeln von l-^l7(2-Hydrosyäthyl)-l-piperazinylcarbonyl- «ethyX7-5~chlo?-3-Kathyl-2-oKobensimidasolin vom P. 173-17¹^⁰C .; erhalten» Vielter© Beispiele für ähnlich herstellbare Verbindungen sind 1-^1-(2-HydjfoxyäthyX )-l-piperazinylearbonylEethy 2,7-5-B»thyl-6-chlor-2C3K)-bQnslraidasolinon (F. 172-174⁰C), und

6-ohior-2(3H)-bsnEiraidssoliii©n

5/1 8 84 BADORiGtNAU

Weitere Beispiele von Verbindungen, die in der in den Beispielen genannten Weise hergestellt werden können, sind die folgenden: 3-^<f-( 2-Hydroxybutyl) -Ipiperazinylcarbonylraethyl/-5-chlor-2( 3H)-bensotliiazolinon, 3-^-(3-HyArOXyPrOPyI)-I-piperazinylcarbonylQethyl7~5-chlor-2(3H)-benzothias5olinon, 3-^,5-Dimethyl-4-(2-hydroi:yäthyl)-l-piperasinylcarbonylmethyl7-5-chlor-2( 3H)-benaotMaaolinon, 3-(4"Benzyl-l-piperasinyloarbonylme thyl)-5-chlor-2( 3H) -bensothiazolincn, 3-</T-( 2-Hydroxyjäthyl) -1-p iperaainylcarbonyline tiiyl7-5-trif luormethyl-2 (3H) bensothiaaolinon, 3-(4-Kydroxypiperidinocarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benaothiazolinon, 3-_<jf"²""i2-Hydroxyäthyl)piperidinocarbonylmethyl7"-57Chlor-2(3H)-benaotliiasolinon, 3-^2"-(2~Kydroxyäthyl)piperidinocarbonylmetiiyl7~5~fcrifluorsaethyl°2(3H)-b8nzothiazolinon, 3-(l-Aziridinylcarbonyliasthyl)-5-trifluoriaethyl-2(3H)-benz othiasolinon, 3-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonylmethyl)-5.-'trifluoriB3thyl-2(3H)-benzothiaaolinon, 3-(4-Pnenyl-l-piperazinylcarbonyliGethyl) -5-trifluonaethyl-2( 3H)-benzothiazolinon, 3-^^>-(4-Chlorpiienyl)-l-pipera2!inylcarbonyliQethyl7^r-5-trifluormethyl-2(3H)-benzotiiiazolinon, 3-_i/?-(4-Methoxyphenyl)-l- .. piperazinylcarbonylae thy]L7-5-trif luoraiethyl-2( 3H) -benzothiazolinon, 3-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonylinetliyl)-5-trifluormethyl-2.( 3H)-benzotiiiazolinon, 3-Piperidinocarbonylraethyl-5-. trifluorme thyl-2 (3H) -benzothiazolinon, l-^?-(2-Hydroxyäthyl) l-piperazinylcarbonylmetJay^y-ö-cJilor^i 3H)-bensimidazolinon, l-(4-Pnenyl-l-piperazinylcarbonyliaethyl)-6-ciilor-2( 3H)-benzimidazolinon, N-^-i 3-Hydroxypropoxy)äthyl7-5-chlor-2-oxo-3-banzothiazolinacetamid , . .■

1098A5/1.88A BAD ORlQiNAl

M, N-Diäthyl-5-trif luoxae thyl-2-oxo-3-benzq*Iiiaaolinace tamid, K-Methyl«-N-( 2-hydroxyätliyl) -S-acetaiaid,N ,K-DiCE-hydroxyäthy

aeetamid, N-^2-(4-Me-fehyl)-l~piperasinyläthyl7-5-chlor~2-oxo~3~ benaothiaaolinacetaiaid, N-^-C4-Benzyl)-l-piperazinyläthylZ-S-cülor-2--oxo-3~bensothiazolinacetamid , K-(2-Clilorätliyl)-5-trifiuonQ8tliyl-2-oxo-3~ben3othiazolinacetamid, K-(2-Morpholinoäthyl) ~5-trif luormethy3.-2-oxo~3-bensotiiiasolinacetamid, N-^2"-{ N, ??-tiiäi;iiyla!ainoätiiyl27-5~trif luormstiiyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid, K-/2'-{4-Methyl)-l~piperasinylätliyl7-5-trifluormethy 1-2-oxo-3-l3enso1;iiia3olinacetamid , N-^2*-(4-Ben2;yl) -1-piperäzinyläthyl7-5-t;rifluoriaethyl-2-oxo-3--bqnzo1;b.iasolinacetämid, K-^2~( 4-Ph.enyl 5-l~piperasinylätliyl,7-5-trifluormethyl-2-oxo-3-ben2othiazolinaceteiüid, K-^2^>-₍£j-(4~Metho_<xyphenyl) -1-

äcetamid,

fluormethyl~2-oxo~3-bensothiasolinacetamid, W-(4-Chlorph.enyl)-5"trif"luorffiethyl-2-oxo-3-"bensotIiiazolinacetamid, N-(4-Äthoxyphenyl)-5-trif luorms thyl-2-oxo-3--benzothiazolinacetamid, N- (4-Hydroxyphenyl) -5-trif luorraethyl-2-oxo-3-ben3othiazolin-' acetamid,. N-(4~M8thoxybenzyl}-5~trifluonaethyl~2-oxo-3-benzo- " thiazolinacetamid- , N~^2-(N_fii-Diä-fchylaiaino)äthyl7-3-methyl-6-chlor-2~oxo-1-benzImidazolinacetamid, N-v/2"-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-3~methyl-6-chlor-2-oxo-l~benzimidazolinacetamid, N-(2-Hydroxypropyl-3-methyl-5-chlor-2-oxo-l-bensimidazolinacetamid,N-(3~Hydroxypropyl)~3»]aethyl-5-chlor-2-oxo-l-benz-

¹⁰⁹⁸⁴⁵(^r884

imidazolinacetamid, K«(2-fiydro^äthyl)~3-äthyl-5-chlor-2-oxol-bensimidasolinacetamid, N-(2-Hydroxyäthyl)~3~äthyl-5-broin«- 2-oxo-l-bensiraidazolinacet&Tiid und H-(2-Hydroxyäthyl)~3-methy 1-5-t rifluonne thyl~2-oxo-l-ΐ ensimi daaolinace t amid.

Beispiel 9
3Es werden Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt; N-/2-(N ,N-Diäthylamino)äthyl7-

2-0X0-3-benzothiazolinaeetamid 12,5 g

' Lactose 80 g

\ Stärke > 5g

Magnesiunstearat , 2 g

Der Wirkstoff, Lactose und Stärke vferden gründlich gemischt und granuliert. Zum Tablettieren wird das Magnesiumstearat zugefügt, mit dem Granulat vermischt und das Gemisch aus einer Drehpresse tablettiert. Es werden 100 Tabletten von je 125 mg Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 10
Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt:

N-^-(N ,N-Diäthylamino)äthyl7~

2;-oxo-3 -benzothiazolinacetamid 175 g

Mannit 14 g

Stärke 5g

Magnesiumstearat 1 g

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2)er Wirkstoff) Mannit j Stärke und iäagnesiumstearat worden gründlich g&mischt und granuliert. Zum Tablettieren wird das restliche Magnesiumstearat zum Granulat zugemisoht, und das Gemisch auf einer Drehpresse tablettiert» Nach diesem Verfahren werden 100 Tabletten mit je 50 mg des aktiven Bestandteils ■ hergestellt«

Beispiel 11

Eine geeignete Formulierung für Dragees besteht aus folgenden. Bestandteilen: .

carbonyajnethylZ-S-ch]	Lor-2(3H)-benzo-	160 000 g
thiasolinon		4 500, g
Aerosil		4 500 g
Maisstärke		700 g
Stearinsäure		6,0 liter
Äthanol		1 800 g
Gelatine		.20,0 Liter
gereinigtes Wasser		600 g
Talkum		375 g
Hagnesiumstearat

Aus diesen Bestandteilen werden 600 000 Ksrne.· mit je 100 .mg des aktiven Bestandtei3.s in üblicher Weise hergestellt.

TQ 9845M88 4

Beispiel 12

Eine geeignete Formulierung für SuppÖ3itorien besteht aus folgenden Bestandteilen:

4r/$-( 2 -flydrojcyäthyl) -1-piperazinylcarbonylraeth5^rl/-5¹chlor-2 (3H)-benao-,. taiazolinon 25 OOO g

Dinatriumsalz von Äthylendiamin-

:. tetraessigsäure-dihydrat 900 g

' Witepsol H 12 124 100 g

Aus diesen Bestandteilen v/erden 100 000 Suppositorien mit je 250 mg des aktiven Bestandteils in üblicher Weise hergestellt·

, . - Patentansprüche -

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Claims (1)

1. Patenten s ρ r ü ο h β 1. ArainoearDonylalkylverbindungen der allgemeinen Formel..

   in der Z ein Schwefelatom oder eine niedere Alkyliminogruppe, A eine niedere Alkylengruppe,

   R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die irifluorisethylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-

   oder Hydroxyalkylgruppe und

   R·³ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Haiogenalkyl— oder Hj'dro3cyalkylgruppe, eine niedere .Alkoxyalkyl-, ^droxyalkoKyalkyl-, Hydroxycarbonylalkyl-p ' oder Alkosycarbonylalkylgxnzpps oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrerer niedere Alkylreste, Halogenatomen Hydro3:yl-, niedere Alkoxy-. oder Alksnoylgruppen substituiert sein kann, oder einen niederen Bienylalkylrest, der am Benzolring . durch ein oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder

   Alkanoylgruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen .^: '--. substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel

   p4

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   4 5

   in der Α· eine niedere ÄlkyXengruppe und R und Ir niedere

   Alkyl- oder Cyoloalfcylgruppen oder Phenylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, oder Öle Gruppe der Formel . ·* ·

   einen 3- biB 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet,

   1 2

   mit der Maßgabe, daß R kein Wasser stoff atom ißt, wenn R und R^ jeweils niedere Alkylgruppen sind oder, miteinander verbunden

   eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe

   1 2 ? '

   sind, und daß R kein Chlor atom bedeutet, wenn" R und R^J Wasser-

   . stoff atome darstellen« . :.

   ßäureitmiäverWaidungen nach Anspruch.

   .3.« H-(N_iK-Diäthylaminoäthyl)--2--oxo-3-benaothiasO_K;linacetamid_e

   --44.. .. 3-^T-Hydroxyalkyl-1~piperaainylcarbonyXalkyl7~4-, 5-, 6- oder 7-chlor-2(3H)^)snaothia2olinonverbindungen nach Anspruch 1»

   5· 3-^JF-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperaainylcarbonylmethyl7~5-chXor-2(3H)-bensothiazolinon. ..'·.

   6» N-Hydroxyalkyl-4-, 5-, 6- oder 7-linalkancarbonsäureamidverbindvmgen nach Anspruch 1 ·

   109845/ 188k

   • · 177Q571

   N-Hydrp2^alls:oxyal3:yl-4-» 5-> β- oder 7-Ghlor-2*oxo-3-

   naoh Anspruch 1 ·

   <$. $-Alkox^Bll:yl-4-·, 5-_f 6- oder 7-chlor-2~o3CO-3-benzpthia-" aolinalkancarbonsäureaiaiäverbindvaisen nach Anspruch 1.

   9* S-iiydroicjrphenyläiainocarbpnylalkyl-^i 5-1 6- oder 7~chlor-2(3i|)-ben3othiazolinonverbindungen nach Anspruch 1.

   10. N-Älkyl-4-, 5-» 6- oder 7-trifliiormethyl-2-oxo-3~benzothia2Olinalkancarbonsäursamidverbindu!?^en nach Anspruch 1.

   .11. K-^_fK-Dialkylaiainoalkyl7-4-,-.5-, 6- oder,7-chlor-2-oxo-B-bensothiazolinalkancarbonsäureamidverbindungen nach. Anspruch 1,

   Ϊ2. N-^,K~Dialkylaiainoalkyl7-4-> 5-, 6- oder 7-a3.koxy-2~oxo« S-benaothiazolinalkancarbonaäureamidverbindungen nach Anspruch 1·

   13· Verfahren zur Herstellung der Arainocarbonylalkylverbin-

   ■ - ■ ■ ■ # .

   düngen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   In der Z und H die genannte Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alky.!halogenid der Formel ■

   109845/1884

   H²

   X - A - CO - N^X IV

   in der^ X ein Halogenatem bedeutet und A, R und R- die genannte Bedeutung haben oder

   b) eine Carbbxyalkylverbindung der allgemeinen Formel

   in der Z, A und R die gemannte Bedeutung haben,· oder deren Salz oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel ο · · ^:; / ·

   y " ' ■' ■

   ' ' ^XR³ ' ' ' ^V '■ ■ '■ in der ΈΤ und R^J.die genannte Bedeutung;Juäben, kondeJMiifert.

   14« Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der-"Formel I, in der R ein Wasserstoff atom und Br ein HalogenäthylreBt ist, als Aikylhalogenid bsw. ale Amin eine Aziridinylverbindung der ' Formel X-A- CO- H. J , in der X und A die genannte Bedeutung haben,"bzw;, Aziridin verwendet'und die erhaltene Verbindung deri.Formel · ^_ ;- -

   ■ ^ ■ V7

   A-CO-ϊί -

   in der Z, A und R die genannte Bedeutung haben, mit einer Halogenv/asserstoffsäure umsetzt. ., *

   Λ 1098Α5/1884 t

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch g e k e η η ζ e i c hn e t, dass man zur .Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forms! I. in der R Wasserstoff und E^ ein Rest CHpCHgiC 5 ^iB*» ^fias üiseel eungeprodiikt der Formel Ia mit der Halogenv/asserstoffsäure oder die Verbindung der Formel Ia _: eelbBt in Gegenwart einer Halogenwasserstoff säure mit einem Amin der allgemeinen Formel .

   : \⁵ ; · ■■;·■■ ' :

   wobei in den Formeln R^ und R^ die genannte Bedeutung haben, umsetzt.

   16.' Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e k e η η ζ e i c hn e t, dass man die Kondensation mit einem Alky!halogenid bsw. Affiin der allgemeinen Formeln

   R² · · R² X-A -CO-N^ bzw. HN^"

   ^XA'■■- OH A« - OH ■ ' ' ': --'".

   2 ■

   in denen X, A, H w& A¹ die genannte Bedeutung haben, ^

   vornimmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   . R²

   A-CO-N^, ^

   in der R ., Z , A, A· und R² die genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise halogeniert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   1098 45/1884

   - Χ

   1 2

   in der R , 2, A, A¹ und R die genannte Bedeutung haben und X¹¹ s: ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   4 . ■ HN S

   in der R und R** die genannte Bedeutung haben, umsetzt.

   ' f ■ .

   17· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn.aeic.h-«, η-.et, dass man die Kondensation mit einem Aiky !halogenid bzw. Amin der allgemeinen Formeln " :

   χ -A- CO

   - W \e

   bzw, HN NH

   ,8

   7 in denen X und A die genannte Bedeutung haben und R und R Wasserstoffatoms oder niedere Alkylreste sind, vornimmt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   T "7*

   im dter H. V Z und A die geneßate Bedeutung hab©Ä un& R' und

   Wasser3"Sorratome oder niedere Alkylraste sind, entweder rait sEJ Alkylenoxyd der allgemeinen Formel

   CH₉ - CH - H⁶ ■■

   in der E ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alky !rest

   oder rait einem Halogenalkane! der allgemeinen Formel

   X'"~ R⁹ ;

   in ösr X^MI ein Halogenatoni χω.& E^J eine niedere Hydrojcyalkyl gruppe ist, ius3etzt_e ■ ·

   18c Affsnöipräparat mit eineia Qehalfc an einePf Amlnocarbonylallqr!verbindung naeh Anspruch 1 als Wirkstoff.

   BAD ORIGINAL .10 9 8Λ5/-1 8 8*A