DE1963205B2 - Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents
Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser VerbindungenInfo
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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Description
Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzo[b]benzofurano[2.3-e]oxepine
der allgemeinen Formel
(I)
CH R
in der R den /f-Dimelhylaminoäthyl- oder ti- Piperidinoäthylrest
bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mii
einem Gehalt dieser Verbindungen. >
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
wertvolle pharmakologische Wirksamkeit. Sie sind nämlich Antagonisten des Serotonins und Histamins,
von denen man annimmt, daß sie eine biochemische Rolle bei der Entstehung und des Andauerns von
Cephalalgia verschiedenen Ursprungs und insbesondere von Migräne spielen. Daher weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen die notwendigen biochemischen Eigenschaften auf, die sie zu einem wertvollen
Mittel zur Behandlung von solchen phathologischen Zuständen machen.
Zusätzlich zu dieser etwas spezifischen Wirksamkeit, ergeben pharmakologische Versuche, daß die erindungsgemäßen
Verbindungen, wahrscheinlich teilweise auf Grund ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem analgetische (schmerzlindernde) Eigenschaften
besitzen. Tiere, denen man die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht hatte, zeigten
eine bemerkenswert verringerte Reaktion gegenüber schmerzhaften Reizen im Vergleich zu unbehandelten
Tieren.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiemetische Wirkung, was eine wertvolle
Bereicherung neben den analgetischen Eigenschaften ist.
Bei pharmakologischen Versuchen wurde die inhibitorische Wirkung auf Serotonin und Histamin
von 6-(3-Dimethylaminopropyliden)-benzo[b]benzofuranoL2,3-e]oxepinfumarat
(Verbindung A) und von 6 - (3 - Piperidinopropyliden) - benzo[b]benzofurano-[2,3-e]oxepin-oxalat
(Verbindung B) gegenüber dem bekannten 10 - [2 - (Dimethylamino)propyl] - N,N - dimethylphenothiazin
- 2 - sulfonamid (Vr bindung C), das ebenfalls eine An ti-Serotonin- und A 4istamin-Wirksamkeit
besitzt und sich bei det -lehandlung von mit Migräne bezeichneten Zuständen als besonders
nützlich erwiesen hat, geprüft.
Für den Anti-Serotonin-Versuch wurde die Methode
von G a d d u m und H a m e e d (Brit. J. PharmacoL, 1954, 9, 240—248) angewendet, wobei ein isolierter
Uterus einer Ratte in ein 50-ml-Bad von Lockes Lösung gelegt wurde und verschiedene Serotonindosen
angewendet wurden, um zu untersuchen, bei welcher Serotonindosis ein mäßig intensiver Spasmus
des Uterus erreicht wird. Nachfolgende Versuche wurden dann mit jeder der zu testenden Verbindung
durchgeführt, um zu untersuchen, welche Konzentration von jeder Verbindung im Bad erforderlich
war, um einen 50°/Oigen Zurückgang des Spasmus,
der durch die vorherbestimmte Serotonindosis hervorgerufen wurde, zu erreichen (AD50). Die Versuchsergebnisse basierten auf zwei Faktoren, nämlich der
Intensität und der Dauer der anti-spasmodischen Wirkung.
Die folgende Tabelle zeigt die erzielten Ergebnisse:
35 \ erbinduiu'
A
B
C
AD,,, (in 100 ml Badl
0.7
0,7
Dieser Versuch zeigte, daß beide Verbindungen A und B eine Anti-Serotonin-Wirkung besitzen, die
etwa das eineinhalbfache derjenigen der Verbindung C ausmachen. Weiterhin wurde gefunden, daß die
Wirkungsdauer der Verbindungen A und B zweimal solange wie die der Verbindung C war (2 Stunden
gegenüber einer Stunde).
Für den Anti-Histamin-Versuch wurde die McKeons Methode (Arch. int. Pharmacodyn., 1963, 141, 565 bis
576) in vivo an Meerschweinchen angewendet. Nach dieser Methode wurden Meerschweinchen Histamindosen
intravenös verabreicht, bis die Dosis bestimmt war, die zur Tötung des Tieres innerhalb von 3 Minuten
erforderlich war. Danach wurde diese Dosis anderen Meerschweinchen intravenös verabreicht unter
gleichzeitiger Gabe von variierenden Dosen der zu untersuchenden Verbindung, um zu testen, welche
Menge der letzteren erforderlich ist, um den Tod innerhalb von 6 Minuten bei 50% der Tiere zu verhindern
(AD50).
Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Verbindung
A
B
C
B
C
AD50 (in mg/kg)
0,3
Dieser Versuch zeigte, daß beide Verbindungen A und B, aber insbesondere Verbindung A. aktive
Histaminantagonisten sind.
Schließlich wurden analgetische Versuche rein physiologischer Natur nach der Methode von
Lund Nilsen (Acta Pharmacol, et Toxicol., 1961,
18, 10—22) durchgeführt. Für diese Versuche wurden
männliche Mäuse verwendet Zwei Elektroden wurden subkutan in ihre Schwänze in der Nähe der Spitze
eingeführt. Die zur Erzeugung einer schmerzhaften Reaktion notwendige Voltzahl wurde für jedes Tier
bestimmt. Variierende Dosen der zu untersuchenden Verbindung wurden dann durch intragastrische Intubation
den Mäusen verabreicht, bis die zum Unterdrücken der schmerzhaften Reaktion bei 50% der
Tiere erforderliche Durchschnittsdosis bestimmt war (AD50).
Es wurde gefunden, daß der AD50-Wert bei Verbindung
A 12 mg/kg Körpergewicht und bei Verbindung
B 75 mg/kg betrug, während derjenige für die Verbindung C 80 mg/kg betrug. Hieraus ergibt
sich, daß die Verbindung A eine analgetische Wirkung zeigt, die etwa das Siebenfache von Verbindung C
beträgt, während Verbindung B der Verbindung C etwas überlegen ist.
Da die freien Basen der Verbindungen der Formel I normalerweise ölige Flüssigkeiten darstellen, werden
bei der therapeutischen Verwendung im allgemeinen dir pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze
verwendet.
Die Verwendung erfolgt in Form eines pharmazeutischen
Präparats, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit
einem üblichen inerten pharmazeutischen Träger enthält. Der Träger kann ein festes oder flüssiges
Verdünnungsmittel sein oder ein Arzneimittelträger, wie er normalerweise bei der Herstellung von gebrauchsfertigen
Medikamenten verwendet wird, wie Laktose, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat,
Gelatine, Natriumchlorid oder destilliertes Wasser.
Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen, z. B. in Form einer Tablette, Pille, eines
abgepackten Pulvers, einer Kapsel, als Sirup oder Tropfen für die orale Verabreichung oder als Suppositorium
oder einer sterilen Lösung in einem dicht verschlossenen Behälter, wie einer Ampulle, zur
parenteralen Verabreichung.
Die basisch substituierten Benzo[b]benzofurano-[2,3-e]oxepine der allgemeinen Formel I und deren
pharmakologisch verträglicheSäureadditionssalzewerden
dadurch hergestellt, daß man 6-Oxo-benzo[b]-benzofurano[2,3-e]oxepin
der Formel Il
(II)
55
60
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Äthers als Lösungsmittel mit einer Organo-Magnesium-Halogen-Verbindung
der allgemeinen Formel
HaIMg-CH2-R
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist und R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das gebildete Organo-Magnesium-Derivat in üblicher Weise zum 6-Hydroxyoxepin der allgemeinen Formel III
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist und R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das gebildete Organo-Magnesium-Derivat in üblicher Weise zum 6-Hydroxyoxepin der allgemeinen Formel III
-0-
(IH)
HO
CH2-R
in der R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, dieses anschließend
in an sich bekannter Weise mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer pharmakologisch verträglichen organischen
oder anorganischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
Als Äther eignet sich für die erste Stufe des Verfahrens z. B. Tetrahydrofuran. Diäthyläther Propyläther,
Isopropyläther oder Butyläther.
Geeignete Dehydratisierungsmittel für die letzte Verfahrensstule sind beispielsweise Schwefelsäure,
Chlorwasserstoffsäure. Phosphorsäure oder p-ToluoI-sulfonsäure
oder ein anorganisches oder organisches Säurechlorid, wie Thionylchlorid, Acetylchlorid oder
Tosylchlorid.
Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
kann hergestellt werden, indem man Äthyl-3-brommethyl-cumarilat
(3 - Brommethyl - cumarilsäureäthylester) mit Phenol umsetzt, das gebildete Äthyl-3-phenoxymethyI-cumarilat
z. B. mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd zu 3-PhenoxymethyI-cumarilsäure
verseift, diese dann z. B. mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umwandeh und letzteres
direkt in einem entsprechenden Lösungsmittel z. B. Dichloräthan, bei einer Temperatur unter 20° C und
in Gegenwart von Zinn(I V)-chlorid zum 6-Oxo-benzo-[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
der Formel II zyklisiert.
In einem 250-ml-Kolben, der mit einem vertikalen
Kühler, einem Tropftrichter, einem Tauchthermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 1,5 g
Magnesiumdrehspäne und ein Jodkristall bis zur Verdampfung des Jods erhitzt, dann abgekühlt und
danach 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben.
Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von 0,2 g Äthyljodid in 5 ml trockenem
Tetrahydrofuran in das Reaktionsmedium zufließen gelassen. Nachdem die Umsetzung begann, wurde eine
Lösung von 6,2 g y-Dimethylaminopropylchlorid in
20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluß bis zum vollständigen
Verschwinden der Magnesiumdrehspäne erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem
Eisbad abgekühlt und danach eine Lösung von 7 g 6-Oxo-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin in 45 ml
Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 20 Stunden bei einer Temperatur von
200C stehengelassen und dann in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, die bei
5" C gehalten wurde. Die Mischung wurde hierauf mit Äther extrahiert und der organische Extrakt ge-
waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
wurden 9,4 g Rohprodukt erhalten, aus dem nach der Umkristallisation aus IsopropanoL, 6,7 g reines
6 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 6 - hydroxy - benzo[b] benzofurano[2,3-e]oxepin vom i\ 160C (Ausbeute
71% der Theorie) erhalten wurden. Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung
der entsprechenden Organo-Magnesiumhaiogenid-Verbindung
das 6-(3-Piperidinopropyl)-6-hydroxy- ι ο benzo[bjbenzofurano[2,3-e]oxepin vom F. 162 bis
163C C erhalten.
In einem Erlenmeyer-Kolben wurden 6,2 g des oben
erhaltenen 6 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 6 - hydroxybenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepins
in 108 ml einer 10%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten auf den
Siedepunkt erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Chloroform zugegeben und die Lösung mit
einer 5%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wurde dann mit Chloroform
extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde eingedampft, und der erhaltene ölige Rückstand aus 6-(3-Dimethylaminopropyliden)-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
wurde dann direkt mit einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol behandelt, wobei 6,5 g6-(3-Dimethylaminopropyliden)-benzo[b]-benzofurano[2,3-e]oxepinfumarat
(Ausbeute 85% der Theorie) erhalten wurden. Nach der Umkristdlisation
aus Isopropanol schmolz das Fumarat bei 160 C.
In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von 6-(3-Piperidinopropyi)-6-hydroxybenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
und von Oxalsäure das 6-(3-Piperidinopropyliden)-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepinoxalat
vom F. 199 -201 C erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
ist wie folgt hergestellt worden:
In einem 3-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem
vertikalen Kühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 93,2 g Phenol in 270 ml Methylethylketon
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,8 g Kaliumjodid, 2 ml Dimethylformamid und unter
Rühren 136,8 g feingemahlenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter 30minütigem
Rückfluß erhitzt. Ohne Kühlen wurde eine Lösung von 255 g Äthyl-3-brommethylcumarilat in
630 ml Methyläthylketon durch den Tropftrichter zufließen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde
6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, der anorganische Niederschlag abfiltriert und mit
Methyläthylketon gewaschen. Der organische Anteil und die Waschlösung wurden vereinigt und das
Lösungsmittel eingedampft. wobei 306 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, welcher durch Erhitzen
mit einer Lösuni1, von 118,8 g 85%igem Kaliumhydroxyd
in 600 ml 50%igem wäßrigem Äthanol unier Rückfluß verseift wurde. Die hieibei erhaltene Lösung
wurde abgekühlt, dann mit Salzsäure angesäuert, der sich bildende Niederschlag abfiltriert, über einem
Filter mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet. Man
erhielt 224 g 3-Phenoxymethyl-cumarilsäure (Schmelzpunkt
194 196 C: Schmelzpunkt aus Isopropanol: 199 C), was einer Ausbeute von 92,9% der I heorie
entspricht.
Dann wurden in einem 10-1-Kolben, der mit einem
Rührer und einem Tropftrichter ausgestattet war. 142 g der oben erhaltenen umkristallisierten 3-Phenoxymethyl-cumarilsäure
in 1000 ml Thionylchlorid, das 2 ml Dimethylformamid enthielt, suspendiert
Die Suspension wurde 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 C gerührt, wobei eine klare Lösung
entstand. Das Thionylchlorid wurde dann unt;r Vakuum eingedampft und der feste Rückstand,
unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand, der 138 g 3-Phenoxymethyl-cumanlsäurechlond enthielt,
in 1820 ml Dichloräthan gelöst. Diese Lösung wurde nun durch einen Tropftrichter in einen Kolben
gegeben, in dem zuvor 255 g in 1820 ml Diehloräihan
gelöstes Zinn(IV)-chlorid gegeben worden waren. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf — 5 C
gehalten und danach 1 Stunde zwischen - 5 und 0 C und schließlich für 20 Stunden auf 20 C gebracht.
Anschließend wurde die Temperatur herabgesetzt und bei 0 C gehalten und eine 5%ige wäßrige Lösung
von ChlorwassersUiffsäure zugegeben, um den gebildeten
organischen Komplex aufzulösen. Die erhaltene organische Lösung wurde abdekantiert, mit
Wasser und dann mit einer 2%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und hierauf wieder mit Wasser gewaschen.
Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 111g rohes 6-Oxo-benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin. Dieses
Rohprodukt wurde aus 350 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei eine erste Fraktion von 60 g
und eine zweite Fraktion von 10 g reinem 6-Oxobenzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin
vom F 152 C (Ausbeute 58% der Theorie) erhalten wurden.
Claims (2)
- Patentansprüche:I. Basisch substituierte Benzo[b]benzofurano-[2,3-e]oxepin-Derivate der allgemeinen FormelCH-RIO15worin R den /i-Dimethylaminoäthyl- oder /i-Piperidinoäthylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben üblichen inerten pharmazeutischen Trägerstoflen.
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