NO126572B

NO126572B -

Info

Publication number: NO126572B
Application number: NO513/70A
Authority: NO
Inventors: Alfred Sallmann; Rudolf Pfister
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-02-20
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1973-02-26
Also published as: AT298465B; DK125241B; CS154657B2; BG16736A3; YU34026B; CH506480A; BE746191A; YU126777A; BG17292A3; IE34016B1; PL80869B1; IE34016L; YU39070A; FR2034558A1; CS154656B2; SE366540B; FI52571C; JPS5010295B1; YU34027B; IL33932A0

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye, substituerte o-anilino-fenetylalkoholer.

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåte for fremstilling av nye, substituerte o-anilino-fenetylalkoholer med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Substituerte o-anilino-fenetylalkoholer med den generelle formel I, hvor R^ betyr hydrogen, en alkylgruppe med hoyst 2 karbonatomer, klor

eller en trifluormetylgruppe,

1*2 og R-. uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl-grupper med hoyst 2 karbonatomer og/eller klor og

R^ hydrogen, en metylgruppe, klor eller en

me toksygruppe,

er hittil ikke blitt beskrevet.

Det er nå funnet at disse nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antiflogistisk (antiinflamma-torisk), analgetisk og antipyretisk virkning. Samtidig er deres terapeutiske indeks gunstig, og særlig er deres gode gastro-intestinale forenlighet å fremheve. Den analgetiske virkning for de nye forbindelser med den generelle formel I lar seg ved oral administrasjon f.eks. hos mus påvise etter den av E. Siegmund, R. Cadmus og G. Lu, Proe.Soc.Exp.Biol.Med. 95, 729 (1957) beskrevne metode, ved hvilken den substans-mengde fastlegges som er nodvendig for å forhindre den ved intraperitoneal injeksjon av 2-fenyl-l,4-berizokinon forårsak-ede syndrom. Den antiflogistiske virkning .for de substituerte o-anilinofenetylalkoholer med den generelle formel I lar seg f.eks. påvise ved oral administrasjon til marsvin ved den av G. Wilhelmi, Schweiz.Med.Wochenschrift 79, 577 (1949) beskrevne UV-erythem-prove såvel som hos rotter ved Bolus alba-odem-proven ifolge G. Wilhelmi, Jap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965) og i carrageenin-odem-proven. I den sistnevnte prove administreres substansen som skal proves med den onskede dosering til grupper av rotter oralt. Etter 60 minutter fremkalles ved subcutan injeksjon av 0,05 ml av en 1 %'ig carrageenin-suspensjon i destillert vann i sålesiden i den hoyre bakpote hos de forbehandlede rotter, såvel som hos et avpasset antall kon-trolldyr en odematos svelning, som etter 5 timer når sitt maksimum. På dette tidspunkt drepes dyrene og umiddelbart deretter amputeres bakpoten i tarsocruralleddet og veies. Ved sammenligning av vekten for den hoyre og venste bakpote fastlegges graden av svelning i gruppen hos forsøksdyrene og kon-trollgruppen og fra differansen av svelningene i begge grupper beregnes hemningen i %. Som ytterligere prove for den antiflogistiske virkning skal nevnes vattgranulom-proven. Ved denne implanteres rotter under eternarkose hver to ca. 1 cm lange vattrullstykker subcutant under rygghuden. Deretter administreres provesubstansen på 10 påhverandre folgende dager med samme doser. På den 11. dag drepes dyrene, de oppståtte granulomer tas ut og deres våt- og torrvekt bestemmes. Fra sammenligningen av torrvekten av granulomer hos rotter, som mottok provesubstansen, og granulomer av kontrolldyrene beregnes graden av granulomhemningen.

For bestemmelse av den antipyretiske virkning administreres forbindelsene med den generelle formel I i egnede doser per-oralt til grupper av rotter, som 16 - 18 timer tidligere var blitt injisert intramuskulært en suspensjon av 15 % bakegjær med 1 % tragant og 1 % natriumklorid i destillert vann i en mengde på 1 ml pr. lOO g kroppsvekt. De av gjæren fremkalte febertemperaturer ble målt rektalt 1 time og en 1/2 time for administrasjon av provesubstansen og i tidsrommet på en 1/2 time til 5 timer etter administrasjon av provesubstanden hver 1/2 time og den maksimale temperaturdepresjon såvel som den aritmetiske midlere temperatursenkning i 5 timer etter administrasjon av provesubstansen overfor gjennomsnittet av begge målinger for administrasjonen fastlagt som sammenlignings-basis.

De nye, substituerte o-anilino-fenetylalkoholer med den generelle formel I egner seg som virksomme stoffer for oralt eller rektalt anvendelige legemidler for lindring og oppnevning av smerter av forskjellig opprinnelse og for oralt, rektalt, lokalt eller perkutant anvendelige legemidler for behandling av revmatiske, artritiske og andre inflammasjons sykdommer.

For fremstillingen av de substituerte o-anilino-fenetylalkoholer med den generelle formel I reduserer man en forbindelse med den generelle formel II,

hvor R,, betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe og R^ , R2, R3 og R^ har den under formel I angitte betydning,

med et komplekst hydrid eller hvis som R^ til R^ ingen klor-atomer foreligger og R,, er en lavere alkylgruppe, også med natrium og en lavere alkanol.

Som komplekst hydrid anvendes f.eks. litiumaluminiumhydrid eller litiumborhydrid og reaksjonen gjennomfores ved temperaturer mellom ca. 0° og 100°.. Som reaksjonsmedium egner særlig tetrahydrofuran seg, dog kommer også andre eteroksygenholdige opplosningsmidler, som dietyleter, dioksan, etylenglykoldime-tyleter eller dietylenglykoldimetyleter på tale. For reduksjonen av de under den generelle formel II fallende syrer kan. som komplekst hydrid fortrinnsvis også diboran anvendes, som f.eks. dannes fra natriumborhydrid og bortrifluorid-eterat enten in situ eller utvikles fortrinnsvis i en separat appara-tur og ledes inn i reaksjonsblandingen. Reduksjonen av de under den generelle formel II fallende lavere alkylestere kan med fordel også gjennomføres ved hjelp av et alkalimetallbor-hydrid, som natriumborhydrid, i metanol ved værelsetemperatur til koketemperatur. Reduksjonen av halogenfrie lavere alkylestere med den generelle formel II med natrium og en lavere alkanol skjer f.eks. ved temperaturer mellom 50° og koketemperatur for den anvendte alkanol. Som slike anvender man fortrinnsvis absolutt etanol eller absolutt n-butanol i storre overskudd eller, i nærvær av et ytterligere inert opplosningsmiddel, som f.eks. toluen eller xylen, eventuelt også i bare lite overskudd basert på natriumet. Mengden av det sistnevnte er mellom 6 og ca. 12, fortrinnsvis ca. 10 gramatom pr. mol alkylester med den generelle formel II.

Forskjellige utgangsstoffer med den generelle formel II er kjente og ytterligere lar seg fremstille analogt med de kjente forbindelser. Fremstillingen av de kjente, under den generelle formel II fallende karboksylsyrer skjedde f.eks. ved alkalisk hydrolyse av tilsvarende substituerte 1-fenyl-2-indolinoner,

av substituerte (o-anilinofenyl)-acetonitriler eller substituerte I o- (N-acetyl-anilino)-fenyl |-acetonitriler. Du substituerte 1-fenyl-2-indolinoner får man på sin side f.eks. ved å

gå ut fra tilsvarende definisjonene for R^, R^, R-j 0(3 R^ substituerte difenylaminer. Ved deres omsetning med kloracetylklorid får man tilsvarende substituerte 2-klor-N-fenyl-acetani-lider, som ved innvirkning av aluminiumklorid ved temperaturer på ca. 160° gir de onskede, substituerte 1-fenyl-2-indolinoner.

For fremstilling av likeledes for den alkaliske hydrolyse til karboksylsyrer med den generelle formel II egnede nitriler reduserer man forst lavere alkylestere av tilsvarende definisjo-nen for R^, R2, R3 og R4 substituerte N-fenyl-antranilsyrer til de tilsvarende o-anilinobenzylalkoholer, som ved omsetning med acetylklorid alt etter substitusjonen av N-fenylgruppen enten gir de tilsvarende substituerte or-klor-N-fenyl-o-toluidiner

(o-anilino-benzylklorider) eller deres N-acetylderivater, dvs. tilsvarende a-klor-N-fenylaceto-o-toluidider. a-klor-N-fenyl-o-toluidinene kan også oppnås ved omsetning av o-anilinobenzylalkoholer med tionylklorid og pyridin i eter eller ved omsetning med eterisk saltsyre. Ved omsetningen av disse oc-klor-forbindelser med natrium- eller kaliumcyanid får man tilslutt de foran nevnte, substituerte (o-anilinofenyl)-acetonitriler henh. deres N-acetyl-derivater.

Et ytterligere reaksjonsforlop egner seg fortreffelig for fremstilling av under den generelle formel II fallende karboksylsyrer, hvor befinner seg i orto-stilling til nitrogenatomet. Dette reaksjonsforlop går likeledes ut fra tilsvarende substituerte difenylaminer. Disse omsettes forst med oksalylklorid til tilsvarende substituerte N-fenyl-oksaniloylklorider. Disse lar seg ved innvirkning av aluminiumklorid i inerte opplosningsmidler, som f.eks. tetrakloretan, seg overfore allerede ved værelsetemperatur til de tilsvarende substituerte 1-fenyl-indol-2,3-dioner. De sistnevnte lar seg på overraskende måte redusere ved omsetning med hydrazin eller hydrazinhydrat og et alkalihydroksyd i et egnet, hoyerekokende organisk opplosningsmiddel, som f.eks. dietylenglykolmonometyleter ved temperaturer mellom ca. 140 og 200°C, direkte til de tilsvarende substituerte, under den generelle formel II fallende (o-anilinofenyl)-eddiksyrer. En modifikasjon av sistnevnte trinn av reaksjons-forlopet består i at man hydrolyserer de substituerte 1-fenyl-indol-2,3-dioner forst til alkalisalter av de tilsvarende, substituerte (o-anilinofenyl)-glyoksylsyrer og reduserer sistnevnte med hydrazin eller hydrazinhydrat og alkalihydroksyder.

De likeledes som utgangsstoffer for reduksjonen med komplekse hydrider tjenende estere av de substituerte o-anilino-fenyleddiksyrer lar seg fremstille fra de tilsvarende syrer etter de kjente forestringsmetoder. For forestringen omsetter man karboksylsyrene med den generelle formel II f.eks. med lavere diazoalkaner i inerte organiske opplosningsmidler, som f.eks. eter. Videre kan man overfore syrene med den generelle formel II også til salter, f.eks. til alkalimetallsalter og omsette disse med reaksjonsdyktige estere av lavere alkanoler, f.eks. med dimetylsulfat, dietylsulfat, metyljodid,, etyljodid, propyl-eller butylbromid i et organisk opplosningsmiddel som fortrinnsvis dimetylformamid.

Etter en annen fremgangsmåte fremstiller man de substituerte o-anilino-fenetylalkoholer med den generelle formel I, idet man fra en forbindelse med den generelle formel III,

hvor R, - R^ har den under formel I angitte betydning og

Ac betyr en acyl-gruppe, fortrinnsvis en acetylgruppe,

spalter acylgruppen hydrolytisk. For dette formål tilsettes en forbindelse med den generelle formel III i et egnet opplosningsmiddel, som f.eks. i vann, lavere alkanoler eller andre organiske opplosningsmidler eller opplosningsmiddelblandinger,

med alkaliske reagenser, som f.eks. med alkali- eller jord-alkalihydroksyder fortrinnsvis med natriumhydroksyd og kokes under tilbakelop.

Utgangsstoffene for denne fremgangsmåte oppnås fra de under

den generelle formel II fallende lavere alkylestere ved acylerihg til nitrogenatomet og etterfolgende reduksjon av karbalkoksygruppen med et komplekst hydrid.

F.eks. omsetter man en lavere alkylester med formel II med acetylklorid i nærvær av en katalytisk virkende mengde av en syre som f.eks. perklorsyre eller iseddik. En ved nitrogenet acylert alkylester kan også oppnås, når et nitril med formel

IV,

hvor R^ - R og Ac har den under formel I og III angitte betydning,

under betingelsene for iminoestersyntesen ved bibeholdelse av acetamidogruppen overfores til den tilsvarende ester. En slik N-acylert ester overfores derpå analogt med den forste fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen, dog med hoyst den stbkio-metriske mengde av et komplekst hydrid, som f.eks. med litiumaluminiumhydrid, i kulde eller inntil værelsetemperatur, fortrinnsvis ved temperaturer fra ca. 5 - 20°C i en substituert N-acylert o-anilino-fenetylalkohol med den generelle formel III, hvor R1 - R4 og Ac har den under formel I og III angitte betydning .

De ved fremstillingen av utgangsstoffene for denne annen fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen anvendte lavere alkylestere med den generelle formel II oppnås etter den samme fremgangsmåte slik som den foran i forbindelse med den forste fremgangsmåte

■ f-Hlfrolge oppfinnelsen er blitt beskrevet.

Legemidler for de foran angitte indikasjoner inneholder som virksomt stoff minst en forbindelse med den generelle formel I i kombinasjon med en inert bærer og, hvis onsket, ytterligere tilsetningsstoffer. Legemidlene

består fortrinnsvis av doseenhetsformer som er egnet for den orale eller raktale administrasjon med daglige doser på 1 - 30 mg/kg av en forbindelse med den generelle formel I til varmblodige dyr. Egnede doseenhetsformer for den orale eller raktale administrasjon, som dragéer,

tabletter, kapsler henh. suppositorier, inneholder fortrinnsvis 25 - 300 mg av en forbindelse med den generelle formel I.

I de nevnte doseenhetsformer utgjor innholdet av et virksomme stoff fortrinnsvis 10 til 90 %. For fremstilling av tabletter eller dragée-kjerner kombinerer man de virksomme stoffer f.eks. med faste pulverformige bærestoffer, som laktose, sakkarose, sorbit eller mannit; stivelser, som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, med hoydispers silisiumdioksyd, videre med laminariapulver eller citruspulp-pulver; cellulosederivater eller gelatin, hvis onsket, under tilsetning av glidemidler, som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler, til tabletter eller til dragée-kjerner. Sistnevnte overtrekker man f.eks. med konsentrerte sukkeropplosninger, hvilke f.eks. også kan inneholde arabisk gummi, talkum og/eller titandioksyd, eller med en i lettflyktige organiske opplosningsmidler eller opplosningsmiddelblandinger opplost lakk. Disse overtrekk kan tilfores fargestoffer f.eks. for å kjennetegne forskjellige doser av det virksomme stoff. Som ytterligere orale doseenhetsformer egner seg stikk-kapsler av gelatin, såvel som myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerin. De forste inneholder det virksomme stoff fortrinnsvis som granulat, eventuelt i blanding med fortynningsmidler, som maisstivelse, med glidemidler, som talkum eller magnesiumstea-rat, og eventuelt stabilisatorer, som natriummetabisulfit (Na2S20,-) eller askorbinsyre. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis opplost eller suspendert i egnede væsker, som flytende polyetylenglykoler, idet også stabilisatorer kan være tilsatt.

Som doseenhetsformer for den rektale anvendelse kommer f.eks.

suppositorier som bsstår av en kombinasjon av en forbindelse med. den generelle formel I med et suppositoriegrunnlag, f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, eller også gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med polyetylenglykoler, i betraktning.

Videre kommer som analgetiske og antiflogistiske legemidler

også ikke-enkeltdoserte administråsjons-former, som siruper, elixirer, for oral administrasjon såvel som ved tinkturer og salver for lokal eller psrkutan administrasjon i betraktning, som tilberedes ved hjelp av de vanlige farmasoytiske aksepterbare tilsetningsstoffer, opplosningsmidler henh. salvegrunnlag.

Da etterfølgende eksempler forklarer fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke kjente utgangsstoffer, men skal dog ikke begrense oppfinnelse-omfanget på noen måte. Temperaturene er angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL 1

6,55 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og avkjoles under roring til 5°. Under nitrogen tildryppes ved ytre avkjoling med et isbad en opplosning av 13,75 g [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-eddiksyre [se under

a) til e)] i 100 ml absolutt tetrahydrofuran langsomt. Deretter rores blandingen i 2 timer ved værelsetemperatur og

kokes så i 2 timer under tilbakelop. Til den til 0° avkjolte blanding tilsetter man under roring 6,5 ml vann, 6,5 ml 15 %'ig natronlut og ennå en gang 20 ml vann. Man filtrerer bunnfallet fra og ettervasker filtergodset grundig med eter. Filtratet inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten fraksjoneres ved hjelp av en kort Vigreuxkolonne. Derved oppnås o-(6-klor-o-tolui-dino) -f enetylalkoholen som gul olje, kp. 130 - 135°/0,001 Torr. Krystallisert fra cykloheksan smelter forbindelsen ved 78 - 80°.

På analog måte oppnår man under anvendelse av de tilsvarende, kjente o-anilino-fenyleddiksyrer: 2-(2,6-dikloranilino)-5-klor-fenetylalkohol med kp. 155 - 160°/ 0,001 Torr ved å gå ut fra 16,5 g [2-(2,6-dikloranilino)-5-klorfenyl]-eddiksyre (smp. 181 - 183° fra metanol); o-(2,3-xylidino)-fenetylalkohol med kp. 135°/0,005 Torr, smp. 58 - 59° (fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 12,75 g |o-(2,3-xylidino)-fenyl]-eddiksyre (smp. 110 - 111° fra eter-petroleter) .

Den som utgangsstoff for det forstnevnte sluttstoff nodvendige [o- (6-klor-o-toluidino)-fenyl ]-eddiksyre oppnås som folger: a) Til en opplosning av 142,5 g 6-klor-o-toluidin i 60 ml iseddik lar man langsomt 80 g acetylklorid tildryppe. Deretter oppvarmer man oppløsningen på vannbadet, inntil saltsyreutvik-lingen er avsluttet. Man heller blandingen på is, filtrerer krystallene fra og omkrystalliserer dem fra 50 %'ig iseddik. Det erholdte 6<1->klor-aceto-o-toluidid smelter ved 162 - 164°. b) En blanding av 90 g 6'-klor-aceto-o-toluidid, 3 20 g brom-benzen, 3,65 g kobberpulver og 36,5 g kaliumkarbonat kokes i 4 dager under tilbakelop, idet det dannede vann skilles fra ved hjelp av en vannavskiller. Deretter avkjoler man og underkaster blandingen en vanndampdestillasjon. Resten ekstraherer man to ganger hver gang med 800 ml metylenklorid. Metylen-kloridskiktet skilles fra, filtreres gjennom Hyflo og inndampes under 11 Torr til torrhet. Resten, det rå 6-klor-N-fenyl-aceto-o-toluidid, opploser man i 400 ml 20 %'ig etanolisk kaliumhydroksydopplosning og koker opplosningen i 15 timer under tilbakelop. Derpå inndamper man opplosningen under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten tilsetter man 50 ml vann og ekstraherer blandingen med 700 ml metylenklorid. Metylenklo-ridopplosningen skilles fra og vaskes med 100 ml vann. Deretter torker man metylenkloridopplosningen med natriumsulfat og inndamper den under 11 Torr til torrhet. Resten destillerer man i hoyvakuum. 6-klor-N-fenyl-o-toluidinet koker ved 96°/0,005 Torr og kondenserer som gul olje, hvilken storkner krystallint ved henstand, smp. 45°. c) 100 g N-fenyl-6-klor-o-toluidin kokes med 500 ml friskt destillert kloracetylklorid i 16 timer under tilbakelop. Den morke opplosning inndampes deretter under 11 Torr ved en badtemperatur på 50°. Resten opploses i 1500 ml eter. Denne opplosning ekstraheres med lOO ml 2-n kaliumbikarbonatopplosning og 100 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr. Det tilbakeblivende N-fenyl-2,6<1->diklor-aceto-o-toluidid krystalliserer fra eter, smp. HO - 112°. d) 40 g N-fenyl-2,6'-diklor-aceto-o-toluidid og 40 g aluminiumklorid gjennomblandes godt og oppvarmes i 2 timer til 160°.

Smeiten avkjoles og helles på ca. 500 g is sålenge den ennå'er varm. Den utfelte olje opploses i 500 ml eter, eteropplosningen vaskes med lOO ml vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr. Resten krystalliserer man fra eter. Det erholdte 1-(6-klor-o-tolyl)-2-indolinon smelter ved 96 - 98°.

e) En opplosning av 33 g 1-(6-klor-o-tolyl)-2-indolinon i 130 ml 2-n natronlut og 500 ml etanol kokes i 15 timer under

tilbakelop. Den klare opplosning avkjoles og inndampes under 11 Torr ved en badtemperatur på 50° til torrhet. Resten opploser man i 2000 ml vann. Den vandige opplosning oppkokes med aktivkull og filtreres. Filtratet ekstraheres med 400 ml eter, eteren skilles fra og den vandige opplosning avkjoles ved tilsetning av is til 5°. Derpå tilsetter man under roring 2-n saltsyre inntil pH-verdien for opplosningen utgjor ca. 6.

Den utskilte olje opptas i 300 ml eter, eteropplosningen skilles fra og den vandige opplosning ekstraheres ennå en gang med 200 ml eter. De forente eteropplosninger vaskes med 50 ml vann, torkes over natriumsulfat og konsentreres ved 11 Torr uten oppvarmning. Fra den til ca. 70 ml konsentrert eterisk opplosning krystalliserer etter tilsetning av petroleter |o-(6-klor-o-toluidino)-fenylj-eddiksyren fra. Etter omkrystallisasjon fra eter-petroleter smelter den ved 140 - 147°.

EKSEMPEL 2.

6,55 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og avkjoles under roring til 5°. Under nitrogen tildryppes langsomt ved ytre avkjoling med et isbad en opplosning av 14,8 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenylJ-eddiksyre (smp. 156 - 158° fra eter-petroleter) i 100 ml absolutt tetra-hydrof uran. Deretter rores blandingen i 2 timer ved værelsetemperatur og kokes så i 2 timer under tilbakelop. Til den til 0° avkjolte blanding tilsetter man under roring 6,5 ml vann, 6,5 ml 15 %'ig natronlut og ennå en gang 20 ml vann.

Man filtrerer bunnfallet fra og ettervasker filtergodset grundig med eter. Filtratet inndampes under 11 Torr ved 40° og resten krystalliseres fra eter-petroleter. Den således erholdte o-(2,6-dikloranilino)- fenetylalkohol smelter ved 104 - 105°.

På analog måte oppnår man o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenetyl-alkohol med smp. 85 - 90° (fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 15,5 g [o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyre (smp. 146 - 149° fra eter-petroleter).

EKSEMPEL 3

65,5 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og avkjoles under roring til 5°. Under nitrogen tildryppes langsomt ved ytre avkjoling med et isbad en opplosning av 12,75 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl |-eddiksyre (se under a) til e)] i lOO ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter rores blandingen i 2 timer ved værelsetemperatur og kokes så

i 2 timer under tilbakelop. Til den til 0° avkjolte blanding tilsetter man under roring 6,5 ml vann, 6,5 ml 15 %'ig natronlut og ennå en gang 200 ml vann. Man filtrerer bunnfallet fra og ettervasker filtergodset grundig med eter. Filtratet inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten fraksjoneres ved hjelp av en kort Vigreuxkolonne, idet o-(2,6-xylidino)-fenetyl-alkoholen oppnås som gul olje, kp. 130 - 135°/0,OOl Torr. Krystallisert fra cykloheksan smelter forbindelsen ved 88 - 90°.

Utgangsstoffene fremstilles som folger:

a) En blanding av 525 g o-klorbenzosyre og 195 g 85 %'ig kaliumhydroksyd i 1500 ml n-pentanol oppvarmes under roring til 160°. I lopet av 30 minutter avdestilleres ca. 400 ml n-pentanol. Deretter tilsetter man 1000 g 2,6-xylidin og 12,5 g kobberpulver og koker blandingen i 15 timer under tilbakelop. Derpå avkjoler man, heller blandingen i en opplosning av 180 g natriumkarbonat i 600 ml vann og destillerer opplosningen med vanndamp. Etter at det overskytende 2,6-xylidin er avdestil-lert, filtrerer man den vandige rest over Hyflo og ansyrer filtratet med konsentrert saltsyre. De utskilte krystaller filtreres fra og krystalliseres fra etanol-vann. Man oppnår N-(2,6-xylyl)-antranilsyren med smp. 205 - 208°. b) 370 g N-(2,6-xylyl)-antranilsyre oppvarmes i 2 1/2 time til 280°. Den avkjolte smelte opploses i 1500 ml eter. Eteropplosningen vaskes to ganger med 300 ml 2-n natriumkarbonatopplosning og 300 ml vann. Deretter skiller man eteropplbs-ningen fra, torker den over natriumsulfat og konsentrerer den under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten destilleres, idet N-fenyl-2,6-xylidinet oppnås som gul olje, kp. 125°/0,01 Torr.

Destillatet krystalliseres fra petroleter, idet man oppnår N-fenyl-2,6-xylidinet med smp. 52 - 54°.

c) Til en opplosning av 101 g N-fenyl-2,6-xylidin i 650 ml vannfri benzen lar man ved 5° langsomt 162 ml oksalylklorid

tildryppe. Deretter rores suspensjonen i 2 timer ved værelsetemperatur og i 1/2 time ved 50°, idet suspensjonen går over til en opplosning. Man avkjoler denne, og inndamper den under 11 Torr ved en badtemperatur på 40° til torrhet. Resten opploses i 400 ml vannfri benzen, og opplosningen inndampes under 11 Torr igjen til torrhet. Resten krystalliserer man fra benzen-petroleter. Det erholdte N-fenyl-2',6<1->dimetyl-oksanil-oylklorid smelter ved 78 - 80°.

d) Til en opplosning av 124 g N-fenyl-2',6'-dimetyl-oksanil-oylklorid i 900 ml tetrakloretan tilsetter man porsjonsvis 58,6 g

pulverisert aluminiumklorid. Blandingen rores i 48 timer ved værelsetemperatur. Derpå heller man den på en blanding av 1000 g is og 200 ml 2-n saltsyre. Man tilsetter 500 ml kloroform og gjennomryster godt. Tetrakloretan-kloroformopplos-ningén skilles fra, vaskes med 300 ml 2-n natriumkarbonatopplosning og deretter med 300 ml vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 0,1 Torr til torrhet. Resten krystalliseres fra eter-petroleter. 1-(2,6-xylyl)-indol-2,3-dionet smelter ved 157 - 159°.

e) Til en opplosning av 3 g 1-(2,6-xylyl)-indol-2,3-dion i 20 ml dietylenglykol-monometyleter tilsetter man 1,56 g hydrazinhydrat. Derved oppvarmer opplosningen seg. Etter 15 minutter tilsetter man 1,34 g pulverisert kaliumhydroksyd. Opplosningen oppvarmes i oljebad langsomt til 150° og oppvarmes i 1 time ved denne temperatur. Deretter avkjoler man opplosningen og heller den på is. Den dannede blanding ansyrer man med konsentrert saltsyre og ekstraherer den med eter. Eteropplosningen skilles fra og ekstraheres to ganger med 2-n natriumkarbonatopplosning. Natriumkarbonatopplosningene forenes og ansyres med 2-n saltsyre. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Eteropplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer man to ganger fra eter-petroleter. [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyren smelter ved 120 - 127° under spalt-ning.

EKSEMPEL 4

6,55 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og avkjoles under roring til 5°. Under nitrogen tildryppes langsomt ved ytre avkjoling med et isbad en opplosning av 16,3 g [2-(2,6-dikloranilino)-5-metoksy-fenyl]-eddiksyre [se under a) til e) ] i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter rores blandingen i 2 timer ved vaerelsetemperatur og kokes så i 2 timer under tilbakelop. Til den til 0° avkjolte blanding tilsetter man under roring 6,5 ml vann,

6,5 ml 15 %'ig natronlut og ennå en gang 20 ml vann. Man filtrerer fra bunnfallet og ettervasker filtergodset grundig med eter. Filtratet inndampes under 11 Torr ved 40°, og resten krystalliseres fra cykloheksan. Den således erholdte 2-(2,6-dikloranilino)-5-metoksy-fenetylalkohol smelter ved 90 - 91°.

Den som utgangsstoff anvendte syre fremstilles som folger:

a) 47 g 2<1>,6'-diklor-acetanilid opploses i 400 ml p-bromanisol. Man tilsetter 18 g glodende kaliumkarbonat og 2 g kobberpulver.

Derpå koker man blandingen i 4 dager under tilbakelop, idet det dannede vann skilles fra ved hjelp av en vannavskiller. Deretter avkjoler man og underkaster reaksjonsblandingen en vanndampdestillasjon. Resten ekstraherer man med 800 ml eter.

Man filtrerer eteropplosningen gjennom Hyflo og inndamper den under 11 Torr til torrhet. Deretter opploser man resten, det rå N-(2,6-diklorfenyl)-acet-p-anisidid, i 200 ml 10 %'ig etanolisk kaliumhydroksydopplosning og koker opplosningen i 3 timer under tilbakelop. Derpå inndamper man opplosningen under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten tilsetter man 50 ml vann og ekstraherer den med 400 ml eter. Eteropplosningen ekstraheres med 50 ml vann. Deretter torker man den eteriske opplosning med natriumsulfat og inndamper den under 11. Torr til torrhet. Resten destillerer man under hoyvakuum. N-(2,6-diklorfenyl)-p-anisidinet koker ved 165 - 175°/0,Ol Torr. Krystallisert fra kloroform smelter forbindelsen ved 75 - 77°.

b) 12 g N-(2,6-diklorfenyl)-p-anisidin kokes med 120 ml friskt destillert kloracetylklorid i 1 time under tilbakelop. Den

morke opplosning inndampes så under 11 Torr ved en badtemperatur på 50°. Resten opploses i 200 ml etylacetat-eter (1:1). Denne opplosning ekstraheres med 30 ml 2-n kalijmbikarbonat-opplosning og 30 ml vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr. 2-klor-N-(2,6-diklorfenyl)-acet-p-anisididet krystalliserer fra metanol, smp. 127 - 128°.

c) 10 g 2-klor-N-(2,6-diklorfenyl)-acet-p-anisidid blandes med 20 g finpulverisert aluminiumklorid og oppvarmes under

roring i nitrogenatmosfære i 1 time til 280 . Man lar avkjole og tilsetter den storknede smelte meget is og vann. Det dannes derved et svart bunnfall, som filtreres fra og torkes ved 80° og 11 Torr. Det ved kromatografi på noytralt aluminiumoksyd rensede 1-(2,6-diklorfenyl)-5-hydroksy-2-indolinon smelter ved 20 4 - 205°. d) 40 g rå 1-(2,6-diklorfenyl)-5-hydroksy-2-indolinon opploses i 140 ml l-n natronlut. Opplosningen tilsettes 17,5 g dimetylsulfat og kokes i 1/2 time under tilbakelop. Etter avkjoling filtreres bunnfallet fra og opploses i 800 ml metylenklorid. Man filtrerer den organiske fase, vasker den en gang med 100 ml 2-n natriurnkarbonatopplosning og en gang med 100 ml vann, torker den over natriumsulfat og inndamper den under 11 Torr til torrhet. Resten krystalliseres fra etylacetat-petroleter. l-(2,6-diklorfenyl)-5-metoksy-2-indolinonet smelter ved 141 - 14 3°. e) En opplosning av 7,1 g 1-(2,6-diklorfenyl)-5-metoksy-2-indolinon, 1,9 g kaliumhydroksyd og 7 5 ml etanol kokes i 12

timer under tilbakelop. Den klare opplosning avkjoles og etanolen avdestilleres ved en badtemperatur på 40° under 11 Torr. Resten opploser man i 600 ml vann. Den vandige opplos-<1> ning ekstraheres med lOO ml eter, eteren skilles fra og den vandige opplosning avkjoles ved tilsetning av is (ca. 50 g) og

ytre avkjoling til 5°. Derpå tilsetter man under roring 2-n saltsyre, inntil pH-verdien for opplosningen utgjor ca. 6.

Den utfelte syre opptas i 200 ml eter, eteropplosningen skilles fra, og den vandige opplosning ekstraheres ennå en gang med 100 ml eter. Eteropplosningene vaskes med 50 ml vann, forenes, torkes over natriumsulfat og konsentreres ved 11 Torr uten oppvarmning. Fra den konsentrerte eteriske opplosning utkry-stalliserer etter tilsetning av petroleter {2-(2,6-diklorani-lino) -5-metoksy-fenylJ-eddiksyre. Etter omkrystallisasjon fra eter-petroleter smelter den ved 134 - 136°.

EKSEMPEL 5

5 g [o-(2,6-xylidino)-fenylj-eddiksyre (sml. eksempel 3a) til

e)J opploses i 100 ml friskt destillert absolutt tetrahydrofuran. Ved 8-12° innledes i lopet av 1 1/2 time diboran, som frembringes fra 1,22 g natriumborhydrid og 6,8 g bortrifluorid-eterat i 40 ml dietylenglykoldimetyleter etter Organic Reactions 13, 31 (1963). Opplosningen vidererores i 2 timer ved 0-5 og i 1 time ved værelsetemperatur. Derpå tilsetter man ved -10 til 0° forsiktig 20 ml vann og fortynner med 200 ml eter. Blandingen ekstraheres tre ganger hver gang med 30 ml 2-n natriumkarbonatopplosning og deretter med vann. Så torker man den organiske fase over magnesiumsulfat og konsentrerer den under 11 Torr ved 40°. Resten, en tyntflytende olje, kromatograferer man på 140 g noytralt aluminiumoksyd. Forst elueres fem ganger hver gang med 400 ml eter, deretter tre ganger hver gang med 400 ml kloroform-metanol (98:2). Kloroform-metanol-fraksjonene inneholder o-(2,6-xylidino)-fenetylalkoholen. De forenes og omkrystalliseres fra cykloheksan. Alkoholen smelter ved 88 - 90°.

EKSEMPEL 6

5,5 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 80 ml absolutt tetra-hydrof uran og avkjoles under roring til 0°. Under ytre avkjoling og innledning av nitrogen tildryppes en opplosning av 18,8 g [o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyre-metylester i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter kokes blandingen i 1 time under tilbakelop. Til den til 0° avkjolte blanding

tilsetter man dråpevis 6 ml vann, 6 ml 15 %'ig natronlut og ennå en gang 18 ml vann. Deretter filtrerer man fra og ettervasker med lOO ml eter. Filtratet inndampes under 11 Torr til torrhet. Resten krystalliserer man to ganger fra eter-petroleter. o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenetylalkoholen smelter ved 86 - 90°.

E KSEMPEL 7

Til en opplosning av 2 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-metylester i 100 ml absolutt metanol tilsetter man ved 10°

0,5 2 g natriumborhydrid. Deretter rores blandingen i 1 time ved værelsetemperatur. Man tilsetter ennå en gang 0,52 g natriumborhydrid porsjonsvis og oppvarmer blandingen i 2 timer ved 60°. Derpå konsentrerer man opplosningen under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten tilsetter man 30 ml isvann og 70 ml eter. Man gjennomryster, skiller eterfasen fra, vasker den med 30 ml vann, torker den over magnesiumsulfat og konsentrerer den under 11 Torr til torrhet. Resten krystalliserer man fra cykloheksan. o-(2,6-xylidino)-fenetylalkoholen smelter ved 88 - 90°.

Den som utgangsstoff anvendte metylester fremstilles som folger: a) Til en opplosning av 10 g [o-(2,6-xylidino)-fenylj-eddiksyre [sml. eksempel 3a) til e)] i 200 ml absolutt eter lar man langsomt tildryppe lOO ml 1,4 %'ig eterisk diazometanopplosning. Man lar opplosningen stå i 1 time ved værelsetemperatur og inndamper den så under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten opploser man i 100 ml eter. Eteropplosningen ekstraheres med 40 ml l-n kaliumbikarbonatopplosning og vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-metylesteren smelter ved 79 - 80°.

EKSEMPEL 8

En suspensjon av 4,6 g natrium i 40 ml absolutt toluen oppvarmes under roring inntil natriumet er smeltet. Derpå lar man avkjole under hurtig roring. Ved en indre temperatur på 60° tilsetter man en opplosning av 5,66 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-etylester i 20 ml absolutt etanol og deretter ennå 40 ml absolutt etanol. Blandingen rores ennå i 5 minutter ved 60°, avkjoles og inndampes under 11 Torr ved 50°. Resten tilsetter man 20 ml vann og lOO ml eter. Eteropplosningen skilles fra og den vandige fase rystes ennå en gang med 50 ml eter. De forente eterfaser vaskes med 2-n natriumkarbonatopplosning og vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten kromatograferer man på 120 g noytralt aluminiumoksyd. Fraksjonene 6 - 12, eluert med hver 400 ml kloroform-metanol (97:3), inneholder den rene o-(2,6-xylidino)-fenetylalkohol. De forenes og destilleres i hoyvakuum, idet man oppnår o-(2,6-xylidino)-fenetylalkoholen med kp. 120°/0,001 Torr. Destillatet krystalliseres fra cykloheksan, smp. 88 - 90°.

Den som utgangsstoff anvendte etylester fremstiller man som folger: a) En opplosning av 12,7 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre [sml. eksempel 3a) til e)] i 50 ml l-n natronlut inndampes under 11 Torr ved 50° til torrhet. Resten torker man i 14 timer ved 50° under 0,01 Torr og opploser den i 20 ml dimetylformamid. Denne opplosning tilsettes dråpevis ved 40° 7,8 g dietylsulfat. Blandingen rores i 30 minutter ved 40°. Deretter tilsetter man ennå en gang 1 g dietylsulfat og rorer blandingen i 30 minutter ved 50°. Opplosningen inndampes herpå under 0,01 Torr ved 50° til torrhet. Resten tilsetter man 50 ml vann og 150 ml eter. Man gjennomryster, skiller eteropplosningen fra og vasker den ved 0° med 30 ml 2-n natriumkarbonatopplosning og vann, torker den over natriumsulfat og inndamper den under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten destillerer man i hoyvakuum. [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-etylesteren koker ved 120°/0,001 Torr; smp. 56 - 57° (fra eter—petroleter).

EKSEMPEL 9

Analogt til eksempel 1 oppnår man: o- ( 2-klor-5-trif luormetyl-anilino)-f enetylalkohol, kp. 130°/ 0,02 Torr, ved å gå ut fra 5,5 g |o-(2-klor-5-trifluormetyl-anilino) -f enyl ]-eddiksyre smp. 94 - 96°;

o-(3-trifluormetyl-anilino)-fenetylalkohol, kp. 125°/0,001 Torr, ved å gå ut fra 12,0 g |o-(3-trifluormetyl-anilino)- fenyl j-eddiksyre, smp. 112 - 114°;

o-(2-metyl-3-kloranilino)-fenetylalkohol, kp. 155°/0,OOl Torr, ved å gå ut fra o-(2-metyl-3-kloranilino)-fenyleddiksyre, smp. 124 - 125°-,

o-(2,6-dietylanilino)- fenetylalkohol, kp. 135°/0,001 Torr, ved å gå ut fra o-(2,6-dietylanilino)-fenyleddiksyre, smp. 88 - 90°;

o-anilino-fenetylalkohol, kp. 140 - 145°/0,005 Torr, ved å gå ut fra o-anilino-fenyleddiksyre, smp. 111 - 113°.

EKSEMPEL 10

o-( 2, 6- dikloranilino)- fe netylal kohol

En opplosning av 1,0 g o-|N-(2,6-diklorfenyl)-acetamidoj-fenetylalkohol og 0,5 g natriumhydroksyd i 40 ml etanol kokes i 15 minutter under tilbakelop. Opplosningen inndampes så under 11 Torr ved en badtemperatur på 50°. Resten tilsetter man 50 ml eter og 10 ml vann. Eteropplosningen skilles fra, vaskes med lo ml vann, torkes over natriumsulfat og konsentreres under 11 Torr. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. o-(2,6-diklor-anilino)-fenetylalkoholen smelter ved 104 - 105°.

Analogt oppnår man:

o-(2,6-dimetylanilino)-fenetylalkohol, smp. 88 - 90° og o-(2-metyl-6-kloranilino)-fenetylalkohol, smp. 78 - 80°.

Utgangsstoffene oppnår man som folger:

a) o-IN-(2,6-diklorfenyl)-acetamido j-fenyl-eddiksyre-metylester 6,5 g Io-(2,6-dikloranilino)-fenyl j-eddiksyre-metylester

(smp. loi - 10 2°, fra eter-petroleter) kokes med 90 ml acetylklorid og en dråpe perklorsyre i 20 timer under tilbakelop.

Den morke opplosning inndampes deretter under 11 Torr ved en badtemperatur på 50°. Resten opploses i 200 ml eter. Man filtrerer fra og ekstraherer filtratet med 40 ml vann, 40 ml 2-n kaliumbikarbonatopplosning og ennå en gang med 40 ml vann. Deretter torkes eteropplosningen over natriumsulfat og konsentreres under 11 Torr. Resten en brun olje kromatograferer man på 300 g noytralt aluminiumoksyd. Fraksjonene 6 - 12, eluert med hver 800 ml eter-petroleter (4:1), forenes og krystalliseres fra eter-petroleter. o-|N-(2,6-diklor-fenyl)-acetamido |-fenyl-eddiksyre-metylesteren smelter ved 99 - 100°.

Analogt oppnår man:

fra o-(2,6-dimetylanilino)- fenyleddiksyre-metylester, smp.

79 - 81° o-!N-(2,6-dimetylfenyl)-acetamidoj-fenyl-eddiksyre-metylesteren som olje; fra o-(2-metyl-6-kloranilino)- fenyleddiksyre-metylester, smp. 47 - 48° o-IN-(2-metyl-6-klorfenyl)-acetamido |-fenyl-eddiksyre-metylesteren som olje.

b) o- IN-( 2, 6- diklorfenyl)-acetamido |-fenetyl-alkohol 5,8 ml av en 0,43 molar eterisk litiumaluminiumhydridoppldsning

tildryppes dråpevis ved 5° under innledning av nitrogen til en opplosning av 1,8 g o-|N-(2,6-diklorfenyl)-acetamido |-fenyl-eddiksyre-metylester i 40 ml absolutt benzen og IO ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen rores i 15 minutter ved 5°. Deretter tilsetter man ved 5° dråpevis 1,5 ml vann og filtrerer fra. Filtratet torkes over natriumsulfat og konsentreres under 11 Torr ved 50°. Resten rives med lite eter. Krystallene filtreres fra og omkrystalliseres fra etylacetat. o-|N-(2,6-diklorfenyl)-acetamido |-fenetyl-alkoholen smelter ved 146 - 147°.

Analogt oppnår man: o-IN-(2,6-dimetylfenyl)-acetamido]-fenetylalkohol og o-IN-(2-metyl-6-klorfenyl)-acetamido |-fenetylalkohol.

EKSEMPEL 11

Analogt eksempel 10 oppnår man:

a) 2-(2',6'-dikloranilino)-5-klor-fenetylalkohol, kp. 155 - 160°/0,001 Torr; 'b) o-(2,3-xylidino)-fenetylalkohol, smp. 58 - 59°; c) o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenetylalkohol, smp. 85 - 90°;

d) o-(2',6'-dikloranilino)-5-metoksy-fenetylalkohol, smp.

90 - 91°;

e) 2-(2-klor-5-trifluormetyl-anilino)-fenetylalkohol,

kp. 125°/0,001 Torr;

f) o-(3-trifluormetyl-anilino)-fenetylalkohol, kp. 125°/ 0,001 Torr; g) o- (2-metyl-3-klor-anilino)- fenetylalkohol, kp. 155°/ 0,001 Torr; h) o-(2,6-dietylanilino)-fenetylalkohol, kp. 135°/0,00l Torr; i) o-anilino-fenetylalkohol, kp. 140 - 148°/0,005 Torr.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye,substituerte o-anilinofenyletylalkoholer med den generelle formel I

hvor betyr hydrogen, en alkylgruppe med hoyst 2 karbonatomer, klor eller en trifluormetylgruppe, R2 og R^ uavhengig av hverandre hydrogen, alkylgrup-per med hoyst 2 karbonatomer og/eller klor og R^ hydrogen, en metylgruppe, klor eller en metoksygruppe, karakterisert ved at man a) reduserer en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rj- betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe og R^, R^, R^ og R^ har den under formel I angitte be- tydning , med et komplekst hydrid eller, hvis som R^ til R^ ingen klor-atomer foreligger og R,_ er en lavere alkylgruppe, også med natrium og en lavere alkanol, eller b) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel III, hvor R, - R^ har den foran angitte betydning og Ac betyr en acylgruppe, fortrinnsvis en acetylgruppe.