NO142441B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142441B NO142441B NO740137A NO740137A NO142441B NO 142441 B NO142441 B NO 142441B NO 740137 A NO740137 A NO 740137A NO 740137 A NO740137 A NO 740137A NO 142441 B NO142441 B NO 142441B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- carboxylic acid
- derivative
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- -1 cinnamyl-aminobenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- ZRGOEZMBDIMRJX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CCNC1=CC=CC=C1C(O)=O ZRGOEZMBDIMRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VYSKLRHHFYJESB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylprop-2-enylamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NCC=CC1=CC=CC=C1 VYSKLRHHFYJESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 3
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NZHGWWWHIYHZNX-UHFFFAOYSA-N 2-((3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl)amino)benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEBFUHEMMJCEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 SPEBFUHEMMJCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPDIDRILNIYOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroprop-1-enyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=CCCl)C=C1OC XPPDIDRILNIYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZZJLBLVOTHOV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylprop-2-enoylamino)-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DDZZJLBLVOTHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124847 Diphtheria-Tetanus vaccine Drugs 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme kjerne-
substituerte cinnamyl-aminobenzosyre-derivater og kjernesubstituerte hydrocinnamylaminobenzosyre-derivater med en sterk anti-allergisk virkning når de administreres oralt til pattedyr inklusive mennesker.
Hittil har dinatriumkromoglycat bare vært et medikament som inhiberer sprengningen av mast-cellen og frigjor kjemiske mediatorer i denne. Denne forbindelsen mister imidlertid sin farmakologiske effekt når den administreres oralt, og anven-delsesområdet for denne forbindelse har sin naturlige begren-sning. Således har utviklingen av et anti-allergisk middel,
som kan oppvise en onsket terapeutisk effekt ved oral administrasjon, lenge vært etterspurt innen medisinske fagkretser.
På den annen side ble kjerne-usubstituert cinnamylaminobenzosyre allerede syntetisert av Reinicke og publikasjoner om dette er kjent (Liebig's Annalen der Chemie, Vol. 341, s. 94-96). Denne forbindelse viser imidlertid bare en ganske svak anti-allergisk effekt ved oral administrasjon til pattedyr, og forbindelsen var således knapt anvendbar som et praktisk medikament .
Det har folgelig vært et formål med nærværende oppfinnelse å fremskaffe en forbindelse som oppviser en sterk anti-allergisk virkning når den administreres oralt til pattedyr, inklusive mennesker.
Det har nå overraskende vist seg at karboksylsyreamidderivater med den generelle formel hvor R^ og R_ hver betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
R-j og R4 hver betyr hydrogen eller de kan tilsammen danne en ytterligere kjemisk binding,
(X)., betyr to X-grupper som uavhengig betyr hydroksyl eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller (X)2 betyr en gruppe -0-CH2~0- som er knyttet til to nabostående karbonatomer i benzenringen under dannelse av en ring, eller et terapeutisk anvendelig salt derav,
kan inhibere en anafylaksi (f.eks. betennelse av hud forårsaket av en antigen-antistoff-reaksjon mellom reagin og dets særegne antigen) ved oral administrasjon til pasienter. Man har også funnet at denne forbindelse inhiberer sprengningen av mast-celle, og som forårsakes av en spesiell type antigen-antistoff-reaksjon (f.eks. en antigen-antistoff-reaksjon mellom reaginisk antistoff og dets spesielle antigen) samt etterfølgende frigjoring av kjemiske mediatorer fra mast-cellen.
på bakgrunn av disse karakteristiske egenskaper er det ventet at denne forbindelse innehar en antiallergisk virkning, og at den er effektiv ved terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av allergi, såsom astma, hoyfeber, articaria og atopisk dermatitt. Denne forbindelse ble i virkeligheten funnet å være effektiv i å lindre symptomer vedrorende respirasjon og blodtrykk som blir iakttatt ved eksperimentell astma nos pattedyr.
De ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstillede forbindelser er karakterisert ved tilstedeværelsen av to kjernesubsti-tuenter, som hver for seg er hydroksy eller alkoksy. Hvis forbindelsene ikke inneholder slike substituenter, vil de være svekket med hensyn til antiallergisk virkning og mindre verdi-fulle til praktisk anvendelse. I tilfelle av en eller to alkok-sygruppe(-r) som kjernesybstituent(-er) kan disse grupper være uforgrenede eller fbrgrnede. Så lenge antallet av karbonatomer i slike grupper er 1 - 4, er det ikke noen signifikant forand-ring i den farmakologiske virkning. Også metylendioksycinnamo-ylaminobenzosyre har en sterk antiallergisk virkning. 2-(3',4'-dimetoksycinnamoylamino)-benzosyre er mest foretrukket.
I de foreliggende forbindelsene kan karboksylgruppen i aminobenzosyre-resten sitte i hvilken som helst av 2-, 3- og 4-stil-lingen. Salter av forbindelsene som oppviser denne karboksylgruppe, såsom alkalimetallsalter, er like så kraftige i sine farmakologiske virkninger som de tilsvarende forbindelsene som har de frie syregruppene, mens forbindelsene i form av en ester med en lavere alkohol ble funnet å være underlegen i farmakologisk aktivitet.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles
ifølge foreliggende oppfinnelse ved en fremgangmåte, hvor man
a) omsetter en aromatisk karboksylsyre med den generelle formel
12 3 4 hvor R , R , R , R og (X)^ nar den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt funksjonelt derivat derav i form av et syrehalogenid, en ester, et isourea, et syreanhydrid eller et blan-det anhydrid med en aminobenzosyre eller en ester derav med den generelle formel hvor R5 betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, i nærvær av et kondenseringsmiddel, under dannelse av et aromatisk karboksylsyreamidderivat med den generelle formel
hvor R1, R2, R3, R , R^ og (X)2 har den ovenfor angitte betydning, og hvis det erholdte derivat foreligger som en ester,
hydroliserer dette derivatet under omdannelse av estergruppen til den fri karboksylsyregruppe, eller
b) kondenserer et malonantranylsyrederivat med formel
med et kjernesubstituert benzaldehyd med den generelle formel hvor (X)2 har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av et aromatisk karboksylsyrederivat med den generelle formel
hvor (X)^ har den ovenfor angitte betydning, hvoretter det erholdte produkt med formel (I) om ønsket overføres til et fysologisk anvendelig salt derav.
De aromatiske karboksylsyrene med den generelle formelen (II)
er kjente forbindelser, og kan lett fremstilles ved hjelp av metoder som er beskrevet i litteraturen. De aromatiske karboksylsyrene, som har en umettet binding, omfatter to isomerer, nemlig cis-formen og trans-formen, hvilke kan anvendes ved fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse. Ved gangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse anvendes reaktive, funksjonelle derivater av slike aromatiske karboksylsyrer som utgangsmateriale. Eksempler på slike derivater omfatter karboksylsyre-derivater, såsom syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider og estere samt et reaksjonsprodukt fra nevnte karboksylsyre og karbodiimid. Disse reaktive, funksjonelle derivatene kan lett fås fra de aromatiske karboksylsyrene med den generelle formelen (II) ved hjelp av en innen faget vanlig og kjent måte. F.eks. kan syrekloridene. lett erholdes ved å behandle den aromatiske karboksylsyren med tionylklorid i flere timer under tilbakelop og i nærvær av et eller annet løsningsmiddel eller torr benzen. Esterne kan erholdes ved å varme opp en bestemt aromatisk karboksyl-
syre med en alkohol i nærvær av en syre. De blandede syre-halogenidene kan erholdes f.eks. ved reaksjon med en kloroform-ester.
En av syrene antranilsyre, m-aminobenzosyre og p-amino-
benzosyre kan anvendes som en aminobenzosyre med den generelle formel (III). Som en aminobenzoester med den generelle formel (III ) kan antranilsyreestere, m-aminobenzosyreestere og p-aminobenzoestere anvendes.
Den ovennevnte amidering kan utfores ifolge en i og for seg
kjent metode. Når et syrehalogenid anvendes som det reaktive, funksjonelle derivatet kan f.eks. syrehalogenidet reagere i et inert losningsmiddel med en aminobenzosyre med den generelle formelen (III) eller et derivat derav med den generelle formelen (III') i nærvær av et basisk stoff. I dette tilfelle anvendes en tertiær organisk base, såsom trimetylamin, trietylamin eller pyridin, eller en uorganisk base, såsom kaustisk alkali, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat som basisk stoff,
og da hensiktsmessig når det inerte losningsmidlet er kloroform,
metylenklorid, aceton, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioksan og dimetylformamid.
I stedet for å anvende et slikt basisk stoff kan reaksjonen utfores ved å anvende en forbindelse med den generelle formel (III) i overskudd, f.eks. mer enn 2 mol mer enn forbindelsen med den generelle formelen (II).
Fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse utfores for-trinnsvis ved å opplose en forbindelse med den generelle formelen (III) i en blanding av torr kloroform og torr pyridin med mengder på hhv. 5-40 ganger og 2 - 15 ganger så meget som mengden av forbindelsen med den generelle formelen (II), hvorved man tilsetter en opplosning av en forbindelse med den generelle formel (II) i torr kloroform til blandingen under avkjoling og under omroring, hvoretter det hele får stå under tilbakelop i flere timer.
Reaksjonsproduktet konsentreres under redusert trykk, og resten helles til vann. Saltsyre blir deretter tilsatt til den vandige blandingen for å gjøre den svakt sur De utfelte krystallene oppsamles ved filtrering, hvoretter
man foretar rekrystallisasjon i et egnet organisk løsnings-middel for erholdelse av sluttproduktet.
Når en forbindelse med den generelle formel (II) er en aromatisk karboksylsyre, som bærer en hydroksylgruppe på benzenkjernen, beskyttes fortrinns-
vis hydroksylgruppen med en acetylgruppe eller lignende for reaksjonen finner sted med en forbindelse med den generelle formel (III). En slik beskyttelsesgruppe kan fjernes på vanlig måte.
Den erholdte forbindelsen (I), som har en karboksylgruppe,
kan overfores ifolge en kjent metode til et fysiologisk åksepterbart salt derav. F.eks. kan en vandig opplosning av kaustisk soda i en ekvimolar mengde tilsettes til en alkoholisk losning av en forbindelse med den generelle formel (I), og blandingen varmes i en passende tid, hvorved forbindelsen lett kan overfores til sitt natriumsalt. Som eksempler på slike
fysiologisk aksepterbare salter kan man i tillegg til nevnte natriumsalt nevne alkalimetallsalter, såsom kaliumsalt og litium-salt, jordalkalimetallsalter, såsom magnesiumsalt og kalsium-salt, salter med organiske aminer, såsom piperidin, trietanol-amin og dietylaminoetylamin samt ammoniumsalt.
De aromatiske karboksylamid-derivatene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse har en spesiell aktivitet overfor den virkning som forårsakes av en antigen-antistoff-reaksjon. Således kan de anvendes i mange forskjellige terapeutiske medikamenter mot sykdommer forårsaket av allergi.
Nærværende oppfinnelse skal illustreres nærmere ved hjelp av eksempler, hvorved smeltepunktene til produktene ikke alle er korrigert, samt under henvisning til tegningen som belyser den fysiologiske virkningen til de fremstilte forbindelser, idet tegningen viser forandringen i den fysiologiske tilstand avhengig av tiden, når rotter, som kunstig har fått astma, gis de foreliggende forbindelser.
EKSEMPEL 1
I en blanding av 35 ml torr kloroform og 10 ml torr pyridin
ble det opplost 1,8 g 3_aminobenzosyre. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt under avkjoling 20 ml torr kloroform, som inneholdt 2,6 g 3-iætoksy-4-acetoksyhydrociraiam\'lklorid) Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble helt i
vann, og saltsyre ble deretter tilsatt for å gjore væsken svakt sur. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert i alkohol for å gi 3,2 g 3-(3'-metoksy-4'-acetoKsy-hydrocinnamylamino)-benzosyre. Smp. 122 - 125 C-
En blanding av 3,2 g 3-(3'-metoksy-4'-acetoksyhydrocinnamvlamino)benzosyre og 3C ml 10%'ig vandig opplosning av natriumhydroksyd ble oppvarmet i en time, avkjolt og deretter gjort svakt sur med saltsyre. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig alkohol, hvorved man fikk 2f2
q 3_ (3' ^gtQ^gy^f-hydroksyhydrocinnattylaiiuno) benzosyre. 'Smp. 218 -
220°C.
17 18 5
Elementær analyse som C H O N
IR absorpsjonsspektrum:(KBr)
DCO: 1660, 1690, 1710 cm"<1>
>) NH: 3300 cm"<1>
NMR spektrum:(dD,-DMSO, 9 0 MHz)
S: 2,5-3,0 (m,4H,metylen-proton)
3,76 (s,3H,metoksy-proton)
6,6-8,4 (m,7H,aromatisk ringproton)
8,7 (s,1H,amid-proton)
10,06 (s,lH,karboksylsyre-proton)
12,04-12,67 (bred, 1H,hydroksy-proton).
I 100 ml op<p>varmet etanol ble det oppløst 1,5 g 3-(3'-metoksy-4'-hydroksyhydrocinnamylamino)benzosyre. Til denne løsning ble det tilsatt en oppløsning av 0,21 g natriumhydroksyd i 3 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 1 time, inndampet under redusert trykk, tilsatt en alikvot mengde eter og deretter filtrert for å samle opp de utfelte krystallene. Man fikk derved 1,4 g av natrium-saltet av 3-(3'-metoksy-4'-hydroksyhydrocinnamylamino) benzosyre .
Følgende forbindelser kan fremstilles på lignende måte:
EKSEMPEL 2
4,3 g 4-aminobenzosyre ble opplost i en blanding av 100 ml torr kloroform og 19 g torr pyridin. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt under avkjoling 100 ml torr kloroform-losning, som inneholdt 5,4 g 3,4-dimetoksycinnamylklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 1,5 timer, og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble helt til vann, og saltsyre ble deretter
tilsatt for å gjore væsken svakt sur. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert i en alkohol, hvorved man fikk 5,6 g 4- (3' ,4'-dimetoksycinnamylamino)benzosyre. Smp. 267 - 269°C.
IR-absorpsjons-spektra (KBr)'
- i CO: 1690, 1665 cm"<1>
S/NH: 3320 cm"<1>
NMR-spektra (d6 - DMSO)
6,78, 7,62 (q, 2H, J=16 Hz olefinisk hydrogen)
7,0-7,3 (m, 3H, metoksy-substituert aromatisk ring-hydrogen) 7,85, 7,97 (q, 4H, J=9Hz, amino-substituert aromatisk ring-hydrogen)
IO,4 (s, 1H, karboksylsyre-hydrogen)
11,5-12,7 (bredt, 1H, amido-hydrogen)
3,81, 3,83 (s, s, 6H, metoksy-hydrogen)
Masse-spektra
M<+>, 327
m/e: 282, 191, 163
1,5 g 4-(3',4'-dimetoksycinnamylamino)benzosyre ble opplost i 150 ml oppvarmet etanol, og en vandig alkoholisk losning
fetanol 2: vann 1) av en ekvimolar mengde natriumhydroksyd
ble tilsatt, og herved ble hvite krystaller utfelt. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og torket under redusert trykk, hvorved man erholdt 1,0 g natrium-4-(3',4<1->dimetoksycinnamyl-amino)benzoat.
På lignende måte som beskrevet ovenfor kan man fremstille folgende forbindelser:
EKSEMPEL 3
Bortsett fra at cinnamylklorid, som ble anvendt i eksempel 2, ble erstattet med det tilsvarende hydrocinnamylklorid, så ble på lignende måte folgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 4
4 g 3,4-dimetoksykanelsyre ble opplost i 20 ml torr pyridin. Til denne losning ble det under isavkjoling og omroring tilsatt 2 g benzensulfonylklorid, og herved fikk man et rod-oransjefarget presipitat. Reaksjonsblandingen ble omrort i ca. 1 time, og deretter ble 2 g metylantranilat tilsatt til blandingen under iskjoling. Deretter ble blandingen omrort i 2 timer ved romtemperatur for å fullfore reaksjonen. Etter fullforing av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert, og resten ble tatt opp i ca. IO ml kloroform. Losningen ble vasket forst med en 10%'ig vandig losning av kaustisk soda, hvoretter den ble vasket med en 10%'ig losning av saltsyre og til slutt med vann, hvoretter man foretok destillasjon for å fjerne kloroform. Herved erholdt man krystaller av N-(3',4'-dimetoksycinnamyl)-antranilsyre-metylesteren. Dette produkt ble opplost i 10 ml etanol • Til denne opplosning ble det tilsatt 10 ml av en 10%'ig vandig opplosning av kaustisk soda og blandingen ble oppvarmet ved 50°C for å bevirke hydrolyse av estergruppen. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen surgjort med fortynnet saltsyre og deretter tilsatt kloroform. Den orgnaiske fasen ble skilt fra, vasket med vann og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Herved fikk man 2,1 g (utbytte 48 %) av sluttproduktet, dvs. N -(3\4'-dimetoksycinnamyl)- antranilsyre. Dette produkt hadde et smeltepunkt på 211 - 213°C.
Når kondensasjonsreaksjonen ble utført under lignende betin-gelser, men da bortsett fra at 1,9 g antranilsyre ble anvendt i stedet for metylantranilat, så erholdt man 2,0 g N-(3',4'-dimetoksycinnamyl)-antranilsyre direkte.
Når kondensasjonsreaksjonen ble utfort under lignende betin-gelser, men da bortsett fra at 1,9 g antranilsyre ble anvendt 1 stedet for metylantranilat, så erholdt man 2,0 g N-(3' ,4'-dimetoksycinnamyl)-antranilsyre direkte.
EKSEMPEL 5
2 g 3,4-dimetoksykanelsyre ble opplost i en blanding av 20 ml torr dimetylformamid og 1,5 g trietylamin. Til denne opplos-
ning ble det under iskjoling og omroring tilsatt 1,1 g etyl-klorkarbonat, og blandingen fikk reagere i en time. Til denne blanding ble det tilsatt 10 ml dimetylformamid, som inneholdt 1,5 g 3-aminobenzosyre, og blandingen ble omrort i 2 timer. Etter fullfbring av reaksjonen ble reaksjonsvæsken konsentrert til ca. det halve volumet, og helt til en vandig losning av saltsyre. De utfelte krystallene ble separert ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert i en ekvivolum blanding av etanol og vann, hvorved man erholdt et utbyttet på
50% av 2-(3',4'-dimetoksycinnamylamino)-benzosyre med et smeltepunkt på 225 - 226°C.
EKSEMPEL 6
Til en blanding av 20 ml tørr dioksan og 0,7 g tørr pyridin
ble det tilsatt 2 g 3,4-dimetoksykanelsyre, 1,6 g fosforoksylklorid og 1,6 g metylantranilat. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer for å bevirke reaksjon. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert, og den gjen-værende rest ble oppløst under oppvarming i etanol og deretter avkjølt, og herved ble krystallene utfelt. Krystallene ble separert ved filtrering og behandlet på samme måte som beskrevet
1 eksempel 5 for å bevirke hydrolyse av estergruppen. Produk-
tet ble rekrystallisert i kloroform, og herved erholdt man
2 g N-(3',4'-dimetoksycinnamyl)-antranilsyre med et smelte-
punkt på 211 - 213°C.
EKSEMPEL 7
En blanding av 3,2 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd og 4,6 g malonantra-nilsyre ble satt itl 4 ml pyridin og blandingen oppvarmet ved 80 - 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i våkum. Resten ble tatt opp igjen i en liten mengde etanol og et etanol-1'øsningen ble helt i vann. Den vandige blanding.ble surgjort ved tilsetning av saltsyre. Det utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra kloroform hvorved man fikk 5,3 g 2-(3'4'-dimetyoksycinnamoylamino)benzosyre. Smeltepunkt 212 - 216°C
IR-absorps jon-spektrum (KBr)
^ CO: 1695, 1655 cm"<1>
NMR soektrum (dD,-DMS0, 90MHz)
cS: 3,82, 3,87 (S,S,3H, metoksy-proton)
6,7 8,8 (m, 11H, aromatisk ring,
amid og olefinisk proton)
11,36 (S,1H, karboksyl-proton)
Masse spektrum
M<+> 327
m/e 309,191,163
Biologisk forsøk 1
"Homolog £assiy_kutan-anafvlaksia_på_rotter"
Hanrotter, som veide 120 - 150 g, ble anvendt i dette forsøk. Reagin-antistoff ble erholdt fra rotter, som var immunisert med egg-albumin (EA) opplost i pertussis-diphteria-tetanus-vaksine. Normale rotter ble sensibilisert passiverende med en fortynning av antikroppene ved hjelp av intradermal injeksjon. 48
timer etter sensibiliseringen ble blandingen av antigen (EA)
og "evans blue" injisert intravenost. Deretter ble dyrene drept ved et. slag på hodet 30 minutter etter injiseringen, og deretter ble det blåfargede punktet, som var et resultat av antigen-antikropp-reaksjonen, målt fotometrisk.
En bestemt provesubstans, som var opplost i 1% NaHCO^-losning, ble administrert i en dose på 200 mg/kg oralt 2 timer for injiseringen av antigen, mens bare losningsmidlet ble administrert til kontrollgruppen. Klorfenesin, som ble anvendt som en positiv kontroll, er generelt velkjent som en inhibitor for mastcelle-sprengning, og som resulterer fra allergi-respons.
Virkningen av proveforbindelsene med hensyn til å inhibere den homologe, passive, kutan-anaflaksis ble sammenlignet med verdien (%) som ble beregnet ved å anvende folgende formel
hvor A betyr mengden utlekket fargestoff i kontrollgruppen og
B mengden utlekket fargestoff i gruppen som ble administrert med den bestemte proveforbindelsen.
Det synes sannsynlig at den homologe passive kutan-anafylaksia på rotter er anvendbar for bestemmelsen av hvorvidt en proveforbindelse inhiberer den allergiske respons eller ikke.
Forsøksresultatene vises nedenfor.
Ovenstående resultater viser åpenbart at når det gjelder farmakologisk virkning er de nye aromatiske karboksylamid-derivatene ifolge nærværende oppfinnelse nesten likeverdige med eller bedre enn klorfenesin. De kjernesubstituerte cinnamylaminobenzosyre-derivatene er vanligvis sterkere enn de kjerne-usubstituerte cinnamylamino-benzosyre-derivatene. Cinnamylaminobenzosyre-derivatene, som er kjerne-substituert med en hydrofil gruppe, oppviser imidlertid i alt vesentlig ingen aktivitet.
Biologisk forsøk 2
1 YiE355iDi_P|_5P££{}?DiD?_?Y_É5_5?!}fibiliserte mast-cellene"
De mesentereale mast-cellene, som er isolert fra normale rotter, ble sensibilisert passiverende ved hjelp av inkubas-jonen med rotte-reagin-antistoff ved 3 7°c. Etter endt inkubasjon ble det spesifikke antigenet ("DNP-Ascaris") tilsatt til inkubasjonsmediet, hvoretter disse mast-cellene ble fiksert i mesenterium med formalin og farget med 0,1% toluidin-blått (i eddiksyre-buffer; pH =4,6). Antallet sprengte mast-celler som resultat av antigen-antistoff-reaksjonen ble målt under mikroskop. Antallet av sprengte mast-celler blir også målt uten tilsetning av det spesifikke antigenet.
En bestemt proveforbindelse, som ble opplost i 1% NaHCO^-losning, ble tilsatt til inkubasjons-mediet ved en konsentras-jon på 10 -5 g/ml, 5 minutter for behandlingen av antigen, mens bare losningsmidlet tble tilsatt til kontrollgruppen. Dinatriumktomoglycat, som ble anvendt som positiv kontroll,
er vanligvis velkjent som en inhibitor for mastcelle-sprengning, og som er et resultat av den allergiske respons.
Effekten av proveforbindelsene med hensyn til å inhibere mast-celle-sprengningen ble sammenlignet med verdien (%) som ble beregnet ved å anvende fSigende formel:
hvor P betyr prosentuell andel av sprengte mast-celler i kontrollgruppen,
Q betyr den prosentuelle andelen mast-celler sprengt spontant og hvor
R betyr den prosentuelle andelen av sprengte mast-celler i gruppen som ble behandlet med en bestemt proveforbindelsen.
Det virker sannsynlig at denne metode er anvendbar for bestem-melse av hvorvidt en bestemt proveforbindelse inhiberer sprengningen av mastceller og den etterfølgende frigjoring av kjemiske mediatorer fra mastcellene eller ikke.
Resultatene fra forsokene er angitt nedenfor.
Ovenstående resultater viser åpenbart at den farmakologiske virkningen til de aromatiske karboksylamid-derivatene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse er nesten likeveridge med eller bedre enn dinatriumkromoglycat.
EKSEMPEL 10
"Eksperimentell_astma_hos_rotter" 20 normale hanrotter, som veier 120-150 g, ble fordelt på 4 grupper som hver besto av 5 rotter. Alle rottene ble sensibilisert passiverende ved hjelp av intravenos injeksjon av rotte-reagin-antigen. Etter et forlop på 22 timer med sensibili-sering ble 5 milliliter av en 1%'ig vandig opplosning av NaHCO^, inneholdende 2-(3',4<1->dimetoksy-cinnamoyl-amino)-benzosyre, forbindelse nr. 33, i en dose på 0 mg/kg (kontroll), 5 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg oralt administrert til rottene i hver gruppe, og deretter begynte man kanyleringen av både luft-
roret og halspulsåren på rottene. Volumforholdet for respirasjon og det systemiske blodtrykket ble samtidig registrert på det grafiske papiret.
Etter to timers administrasjon ble påvirknings-symptomene indusert ved injeksjon, og resultatene vises i den vedlagte tegningen. De astmatiske symptomene som er resultatet av påvirkningen ble observert i bare kontrollgruppen. Som det tydelig fremgår av tegningen så observeres minkning av res-pirasjonsgraden i kontrollen etter et forlop på 3 minutter
fra injeksjonen av antigen. På den annen side viser forbindelse nr. 33 inhibering ved en dose på 5 mg/kg eller mer.
Når det gjelder minkning av respirasjonsvolumet så viser denne forbindelse inhibering i en dose på 10 mg/kg eller mer.
Denne forbindelsen viser ingen inhiberingseffekt ved senkning av blodtrykket rett etter påvirkningen, men viser en inhiberingseffekt ved den etterfølgende senkning.
Biologisk forsøk 4
<l>l^SHtt<_>toksisitet^
Middels letal-dose (LD5Q) av de nye aromatiske karboksylsyre-amid-derivatene ifolge nærværende oppfinnelse ble bestemt i dd-stamme han- og hun-mus (6 uker gamle) ved oral administrasjon og på wistar-stamme han- og hun-rotter (7 uker gamle) ved oral og intraperitoneal administrasjon. Hvert dyr, som ble utvalgt for undersøkelsen, blir holdt i et luft-kondisjonert rom ved en temperatur på 2 2+l°C og en relativ fuktighet på 55+5% under hele eksperimentet. Alle ;dyr ble matet med komprimerte pellets (CE-2-type, fremstilt av Japan CLEA Co.) og vann var tilgjengelig ad libitum ved hjelp av kar. Fem grupper på hver 10 dyr ble anvendt ved administrasjonen. Da disse forbindelsene var uloselige i vann, ble de suspendert i en 0,5%'ig vandig losning av karboksymetylcellulose ved hvert doserings-nivå. De administrerte volumet av hvert middel til IO g kroppsvekt mus ble 0,2 ml oralt administrert, mens når det gjaldt lOO g kroppsvekt for rotter ble 0,5 ml administrert intra-peritonealt og oralt.
LD^Q-verdiene ble beregnet utfra dodeligheten på den 8. dagen ved hjelp av Litchfield-Wilcoxons metode. Resultatene fra forsokene er angitt i tabellen nedenfor.
N-(3',4'-dimetoksycinnamyl)-antranilsyre
rotter 1850 mg/kg (p.o.)
2030 mg/kg (p.o.)
385 mg/kg (i.p.)
338 mg/kg (i.p.)
mus 705 mg/kg (p.o.)
500 mg/kg (p.o.)
Som vist i bioloqisk forsøk 1,2,3 og 4, tjener de ved fremgangsmåten fremstilte nye karboksylamid-derivatene og funksjonelle derivater derav ifolge nærværende oppfinnelse til å inhibere ikke bare kutan-anafylaxie samt frigjoring av kjemiske mediatorer fra mastcellene, men også eksperimentelle astma-symptomer forårsaket av antigen-antistoff-reaksjon. Dette faktum viser åpenbart at disse derivatene ifolge nærværende oppfinnelse er effektive ved terapeutisk behandling av allergiske sykdommer inkludert astma, hoyfeber, articaria og atopisk dermatitis.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater med den generelle formelhvor R 1 og R 2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R 3 og R 4hver betyr hydrogen eller tilsammen ennå en kjemisk binding, og (X)^ betyr to X-grupper som hver betyr hydroksyl eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller (X)^ betyr en gruppe -O-CJ^-O- som er knyttet til to nabostående karbonatomer i benzenringen under dannelse av en ring, eller et terapeutisk anvendelig salt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en aromatisk karboksylsyre med den generelleformel 12 3 4hvor R , R , R , R og (X)^ har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt funksjonelt derivat derav i form av et syrehalogenid, en ester, et isourea, et syreanhydrid eller et bla-ndet anhydrid, med en aminobenzosyre eller en ester derav med den generelle formelhvor R <5>betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, i nærvær av et kondenseringsmiddel, under dannelse av et aromatisk karboksylsyreamidderivat med den generelle formelhvor R1, R2, R3, R4, R5 og (X)2 har den ovenfor angitte betydning, og hvis det erholdte derivat foreligger som en ester, hydroliserer dette derivatet under omdannelse av estergruppen til den fri karboksylsyregruppe, eller b) kondenserer et malonantranylsyrederivat med formel med et kjernesubstituert benzaldehyd med den generelle formelhvor (X)2 har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av et aromatisk karboksylsyrederivat med den generelle formelhvor (X)2 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter det erholdte produkt med formel (I) om ønsket overføres til et fysologisk anvendelig salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP735973A JPS5640710B2 (no) | 1973-01-18 | 1973-01-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740137L NO740137L (no) | 1974-07-19 |
| NO142441B true NO142441B (no) | 1980-05-12 |
| NO142441C NO142441C (no) | 1980-08-20 |
Family
ID=11663750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740137A NO142441C (no) | 1973-01-18 | 1974-01-17 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3940422A (no) |
| JP (1) | JPS5640710B2 (no) |
| AT (1) | AT333726B (no) |
| BE (1) | BE809935A (no) |
| BG (1) | BG24538A3 (no) |
| CH (2) | CH613442A5 (no) |
| DE (1) | DE2402398C3 (no) |
| DK (1) | DK139676C (no) |
| ES (1) | ES422395A1 (no) |
| FI (1) | FI60555C (no) |
| FR (1) | FR2214476B1 (no) |
| GB (1) | GB1446141A (no) |
| HU (1) | HU168055B (no) |
| IT (1) | IT1054151B (no) |
| NL (1) | NL179370C (no) |
| NO (1) | NO142441C (no) |
| SE (1) | SE411117B (no) |
| SU (1) | SU520041A3 (no) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144250A (en) * | 1973-05-14 | 1979-03-13 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal active carboxanilide derivatives |
| JPS5830302B2 (ja) * | 1974-04-16 | 1983-06-28 | キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ |
| GB1484413A (en) * | 1974-04-18 | 1977-09-01 | Kissei Pharmaceutical | Aromatic amidocarboxylic acid derivatives |
| DE2629752A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
| US4337270A (en) * | 1980-05-21 | 1982-06-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel anthranilic acid derivatives |
| JPS5838244A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法 |
| US4536346A (en) * | 1983-05-06 | 1985-08-20 | American Cyanamid Company | Aralkanamidophenyl compounds |
| JPS6097946A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | カルボキサミド誘導体 |
| JPS60116657A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アニリン誘導体 |
| JPS60142936A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 置換フエニル誘導体 |
| JPS60146856A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
| JPS60146857A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
| IT1196348B (it) * | 1984-11-29 | 1988-11-16 | Italfarmaco Spa | Composti ad attivita'antiinfiammatoria |
| JPH078851B2 (ja) * | 1985-07-29 | 1995-02-01 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 |
| JPH0733357B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1995-04-12 | 日本レダリ−株式会社 | ケイ皮酸誘導体 |
| JPH0692353B2 (ja) * | 1987-05-26 | 1994-11-16 | マルコ製薬株式会社 | 新規なアミノ安息香酸アミド誘導体およびその製造法 |
| JP2632732B2 (ja) * | 1989-11-06 | 1997-07-23 | 株式会社興人 | Ｎ―（３’，４’―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 |
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| JP2617407B2 (ja) * | 1992-09-14 | 1997-06-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| JPH08510451A (ja) * | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| AU6277396A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| AU1618697A (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-28 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
| US6019104A (en) * | 1996-12-30 | 2000-02-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for the treatment or prevention of restenosis associated with coronary intervention |
| DE19935219A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
| DE10065043A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
| DE10065042A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| EP1318141A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-11 | Dsm Nv | Process for treating an aqueous medium containing phosphate, cyclohexanone and cyclohexanone oxime |
| JP4138659B2 (ja) * | 2001-12-04 | 2008-08-27 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | シクロヘキサノンオキシムおよびシクロヘキサノンを含む水性媒体を処理する方法 |
| MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
| US7482488B2 (en) * | 2002-08-29 | 2009-01-27 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof |
| DE10254872A1 (de) | 2002-11-25 | 2004-06-03 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Anthranilsäureamide und deren Derivate als kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe |
| WO2005110392A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | The University Of Melbourne | Methods of modulating flt3 activity |
| CA2594460A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | A method of modulating t cell functioning |
| ITMI20050261A1 (it) * | 2005-02-21 | 2006-08-22 | Carlo Ghisalberti | Analoghi strutturali di avenatramidi loro uso in composizioni utili nel trattamento di disordini dermatologici |
| EP1886662B1 (de) * | 2006-06-14 | 2014-04-09 | Symrise AG | Antimikrobiell wirksame Verbindungen zur Behandlung von Mundgeruch |
| ES2462925T3 (es) * | 2006-06-14 | 2014-05-26 | Symrise Ag | Compuestos con efecto antimicrobiano para el tratamiento de fetidez oral |
| MX352516B (es) * | 2006-07-05 | 2017-04-06 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Compuestos terapeuticos. |
| WO2008131481A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Treatment of mesangioproliferative diseases |
| EP2220028B1 (en) * | 2007-12-21 | 2016-03-09 | Fibrotech Therapeutics PTY LTD | Halogenated analogues of anti-fibrotic agents |
| WO2010071865A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
| WO2010071866A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination therapy for arthritis with tranilast |
| US20100160351A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
| EP2455077B1 (en) | 2009-06-17 | 2014-06-11 | National University Corporation Kumamoto University | Prophylactic and/or therapeutic agent for dysmenorrhea |
| JP5904944B2 (ja) | 2009-10-22 | 2016-04-20 | フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 縮合環類似体の抗線維症剤 |
| DE102009046115A1 (de) * | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
| KR101554078B1 (ko) * | 2011-01-25 | 2015-09-17 | 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 | 방향족 아미드카르본산 유도체의 제조방법 |
| WO2014186737A1 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for chemical exchange saturation transfer (cest) based magnetic resonance imaging (mri) |
| CN104693063A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-10 | 中国药科大学制药有限公司 | 一种曲尼司特的合成方法 |
| US11014873B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-05-25 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
| CN110357789B (zh) * | 2018-04-11 | 2022-09-30 | 华东理工大学 | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3043868A (en) * | 1959-12-09 | 1962-07-10 | Searle & Co | N-xenylalkanoylaminoalkanoic acids and esters thereof |
| GB1074480A (en) * | 1964-07-29 | 1967-07-05 | Pfizer & Co C | Amino acid derivatives and method of preparation |
| AT313463B (de) * | 1968-05-18 | 1974-02-25 | Rhodiaceta Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Wirrfadens |
-
1973
- 1973-01-18 JP JP735973A patent/JPS5640710B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-01-16 GB GB210274A patent/GB1446141A/en not_active Expired
- 1974-01-17 ES ES422395A patent/ES422395A1/es not_active Expired
- 1974-01-17 SE SE7400615A patent/SE411117B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-17 HU HUKO701A patent/HU168055B/hu unknown
- 1974-01-17 SU SU1988815A patent/SU520041A3/ru active
- 1974-01-17 NO NO740137A patent/NO142441C/no unknown
- 1974-01-17 US US05/434,252 patent/US3940422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-01-18 BE BE139980A patent/BE809935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 CH CH198278A patent/CH613442A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 FR FR7401823A patent/FR2214476B1/fr not_active Expired
- 1974-01-18 AT AT44374*#A patent/AT333726B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 FI FI145/74A patent/FI60555C/fi active
- 1974-01-18 DK DK27574A patent/DK139676C/da active
- 1974-01-18 BG BG025538A patent/BG24538A3/xx unknown
- 1974-01-18 NL NLAANVRAGE7400754,A patent/NL179370C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 DE DE2402398A patent/DE2402398C3/de not_active Expired
- 1974-01-18 CH CH70474A patent/CH615152A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-07 IT IT19520/74A patent/IT1054151B/it active
-
1977
- 1977-06-01 US US05/802,486 patent/USRE32944E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1446141A (en) | 1976-08-18 |
| DK139676C (da) | 1979-09-10 |
| NL7400754A (no) | 1974-07-22 |
| IT1054151B (it) | 1981-11-10 |
| JPS4993335A (no) | 1974-09-05 |
| FI60555B (fi) | 1981-10-30 |
| JPS5640710B2 (no) | 1981-09-22 |
| USRE32944E (en) | 1989-06-06 |
| NO740137L (no) | 1974-07-19 |
| FI60555C (fi) | 1982-02-10 |
| FR2214476A1 (no) | 1974-08-19 |
| AU6461374A (en) | 1975-07-17 |
| US3940422A (en) | 1976-02-24 |
| NL179370B (nl) | 1986-04-01 |
| BG24538A3 (en) | 1978-03-10 |
| BE809935A (fr) | 1974-05-16 |
| DK139676B (da) | 1979-03-26 |
| CH615152A5 (en) | 1980-01-15 |
| NL179370C (nl) | 1986-09-01 |
| CH613442A5 (no) | 1979-09-28 |
| ES422395A1 (es) | 1976-08-01 |
| DE2402398A1 (de) | 1974-08-08 |
| AT333726B (de) | 1976-12-10 |
| ATA44374A (de) | 1976-04-15 |
| FR2214476B1 (no) | 1977-08-12 |
| HU168055B (no) | 1976-02-28 |
| SE411117B (sv) | 1979-12-03 |
| DE2402398B2 (de) | 1980-10-09 |
| DE2402398C3 (de) | 1981-07-23 |
| NO142441C (no) | 1980-08-20 |
| SU520041A3 (ru) | 1976-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142441B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater | |
| US4070484A (en) | Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same | |
| JPS6183160A (ja) | イミジルベンゼンジカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6032620B2 (ja) | 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法 | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| CN109678715A (zh) | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| CH534688A (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten | |
| SU1053743A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей | |
| CH439286A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen | |
| KR900004929B1 (ko) | 메틸플라본 유도체의 제조방법 | |
| SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
| NO135785B (no) | ||
| US2641601A (en) | Furans and method of preparation | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US3872108A (en) | Novel chromone derivatives and the production thereof | |
| NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
| SU512697A3 (ru) | Способ получени бензиламинов | |
| TW213899B (no) | ||
| NO126572B (no) | ||
| DE3717079A1 (de) | 3-(hydroxymethyl)-isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 3-(acyloxymethyl)-isochinolinderivate und verfahren zur herstellung der letzteren | |
| DE2414799A1 (de) | Bis-(benzamido)-benzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| Wheatley | α, α-Dimethylcholine: Esters and Carbamates1 | |
| US4076729A (en) | (4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives | |
| JPS5811873B2 (ja) | ピペリジルベンゾイミダゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |