SU512697A3 - Способ получени бензиламинов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к усовершенствован1юму способу получени  бензиламинов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти прткененне в медшдане в качестае фарлоцевтических препаратов.

Известны различные способы получени  бензиламшюв .

R/Кг

lCHi)n А

. CO-Kj

где На хлор или бром;

RI - водород или галоген;

Rj - водород, пр мой или разветвленный алкил или алкенил, окон алкил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;

РЗ - окси- или алкоксигруппа, или свободна  или замещенна  аминогруппа;

R 4 и RS - водород или ацил;

п - целое число 1, 2 или 3, обладающих биологической активностью.

Известен также способ получени  бензштам1уюв общей формулы

Иа1

где В и Rj - низший алкил с 1-5 атомами углерода, щпслоалккл, аралкил или арил, или R и RI вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может бьпъ замещено низшим алкилом с 1-5 атомами углерода;

Hat- хлор или юм, или их солей,

заключающийс  в том, что соещшение общей формулы

- ,сн,х

где НаСимеетвьшвуказа1иые значени ;

X - хлор или бром;

Ас - ацилгруппа, подвергают взаимодействию с амином формулы где R и RI имеют }вышеуказанные значени , с последующим гадролизом получаемого соединени . Однако известный способ  вл етс  многостадийным . Предложен способ получени  бензилам шв общей формулы где На6- хлор или бром; RI - водород, хлор или бром; RJ - водород или низший злкил с 1-3 атомами углерода; RJ - щсслогексил, рксищсклогексил, взопропиламинокарбовашметил или морфолинокарбонилметил; R4 - водород или бензсшл, взаимодействию с амином общей где RI и RJ - имеют вышеуказанные значени , подвергают кеданенне общей формулы fi -СИ|-Х Bat-- где HaS, R)   84 HMSiat йЫзокуказашше значени ; Х-гацилгруйпа,прйадер ацетокси-, бутирилокси , бензоилокеи- или 4 - зшорбешоилокшгруппа , или группа -О--8О4-йв,:Гдо Rj - метилили 4 - мехилфенилгруппа, шш если 1Й4 водород, X - хлор, бром или йод. Взаимодействие целесообразно проводить в органическом растворителе, таком как этанол, простей зфир, адетсш, тетрагидрофуран, бенжш, шок сан, хлороформ или четыреххлористый углерод, в случае необходимости в присутствии неорганнчесKoto Основани , такого как карбонат натри  шш гидроокись натри , в присутствии третичного органического основани , такого как тртэтиламин шш пиридин, предпочтительно в избьггке примененного амина общей формулы зависимости от реакционной способности радикала X при температурах между -70° С и +200° С.При использовании третичного органического осиовашш или избытка амина общей формулы 11 они одновременно могут бьггь применены как растворитель. Взаимодействие можно проводить и без растворител . Если X означает атом ranoreia, то взаимодействие провод т предпочтительно при температурах между О и 100° С, если X означает 4 - метнлфенилсульфонил окси радикал, то взаимодействие провод т предпочтительно при темпеpaijpax от -70 до +50 С, и если X означает органический ацилоксирадикал, то взаимодейс вие провод т предпочтительно при температурах между-(-80 170° С. Примененные в качестве исходных продуктов соединени  общей формулы ill из соответствующих бензилспиртов, которые со своей стороны получают путем восстановлетш  соответствующих альдегидов с бораном штри , путем взаимодействи  с соответствующей галогеноводородпой кислотой, шш с соответствующим галогенидом сульфокислоты в присутствии гидрида натри , шш с соответствующим тионилгалогенидом или с соответствующим галогенидом кислоты в присутствии пиридина. Полученные исходные вещества общей формулы 11 могут быть использованы и без предварительного изолировани . Целевые продукты вьщел ют известными методами в свободном виде или полученные соединени  общей формулы I могут бьш переведены органическими или неорганическими кислотами в соли. В качестве кислот можно использовать сол ную бромистоводородную серную, форсфорную, молочную, лимонную шш илеиновую кислоты. Конечные продукты получают с хорощими выходами до 89%, . При мер.2- Агдано - N - циклогекскл -3,5-;аибром - N - метилбензиламин. 10,0 г 2 - амино 3, 5 - дабромбензилспирта раствор ют в 50мл таонилхлорида и оставл ют сто ть в течение ночи. Затем при температуре 25° С в вакууме сгущают досуха. К остатку добавл ют г N - метилщпслогексиламина в 50 мл абсолютного этанола и в течение 1 час нагревают с обратным холодалвтосом. Раствор сгущают досуха. Остаток раствор ют в 30мл этанола и подкисл ют сол ной кислотой в этаноле. При том вьпсристаллизовываетс  гадрохлорид. Выход составл ет 12,6 г (85,7%) от теории); т.пл. 232-235° С (разло вние ). , Пример 2. 2- AMVCHO - N - Щ1клогексил - 3,5 -дибром - N - 1 тш1бензиламин. 10,0 г 2 - амшю - 3, 5 - дибромбензилспирта с 100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают до 100°С. После охлаждени  разбавл ют водой, отсасьтают вьщеливщеес  вещество и промывают водой. Затем с 8,7 г N - метилщ клогекснламина и 50 мл этанола в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Раствор сгущают досуха, Остаток раствор ют в 30 мл зтанола и подкисл ют сол ной кислотой в этаноле. При этом выкристаллизовьшаетс  гидрохлорид. Выход составл ет 9,6 г (65,8% от Teopiffl); т.Ш1. 232-235° (разложение). Примерз. 2- Амино - N - циклогексил -3,5-дибром - N - метилбензиламин. .7,0 г 2 - амино - 3, 5 - дибромбегоилспирта и 1,4 г гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле) в 200мл абсолютного простого эфира и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 6 час, размещива , нагревают с обратным холодилышком. Затем охлаждают до -70 С и по капл м добавл ют

4,75 г хлорида п - толуолсульфоновой кислоть в 100 мл простого эфира. Затем медленно нагревают до -30° С и снова охлаждают до -70°С. Затем добавл ют 5,7 г N - метилциклогексиламина, удал ют охлаждающую ва1шу и продолжают размеидгоать до тех пор, пока реакционна  смесь не достигнет комнатной тег.шературы. Экстрагируют два раза путем встр хивани  с водой и органическую фазу сгущают досуха. Дл  очистки хроматографируют на колонне с силикагелем хлороформом (уксусным эфиром (10:1) о Соответствующие фракщт сгущают, остаток раствор ют в этаноле и обрабатьтают сол ной кислотой в этаноле вьздеп ют гидрохлорид. Выход 2,8 г (27,2% от теории); тлл. 232-235° С (разложше). .

п р и м е р 4. t 2 - ANBfflO « 3, 5 - дибром - N (jpflHC - 4- оксициклогексил) бензиламин; тлл. гидрохлорида 233-234,5° (разложение), Получают

из 2 - амино - 3, 5 - дабромбена;лового спирта, тионилхлорида и транс 4 аминоциклогексанола аналогично примеру 1.

П р и м е р 5. 2 - Амино - 3, 5 - дибром - N (транс 4- окащиклогексил) - бензиламин. Тощса плавлетш  гидрохлорида 233-234,5° С (разложение ). Получают из 2 - амиио - 3, 5 - дибро 1бензилового спирта, бромистоводородной кислоты и транс

4 - аминоциклогексанош аналогично 2. П р и ме рб. 2 Ашгао 6- хлор- N- метил -N - (морфош1нокарбонилметил) - бензиламин; тлл. 116-118 С. Подучают из 2 - амино - 6 хлорйнзилспирта , тконйлхлорида и морфолида саркозина аналогично примеру 1.

При мер.2-амино- 6- хлор- N- метил - N- (идарфолинокарбонилмети ) - . бензилами , rsm, 116-118° С. Получают из 2 - алдано - 6 хлорбензилспирта , 43%-ной бромистовопо|юдной киспоти и морфолида саркозина аналогично примеру 2.

П р н м е р 8. 2- Амино N - диклогексил - 3, 5-дибром - N-метнпбензиламин.

4,2 г (0,01 г моль) 2 - амино - 3, 5 - дибромбензш1овог .о эфира п хлорбензойной кислоты с 5,7 г (0,05 моль) N - метилциклогексиламит в течение 2,5 час кип т т с обратным холодильгаском (масл на  ванна, 165° С,) после охлаждени  раствор ют в простом эфире, три раза экстрагаруют путем встр хивани  с водой. Органическую фазу сущат над сульфатом натри , сгущают.остаток раствор ют в абсолютном этаноле, подкисл ют сол ной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира оканчивают кристаллизацию гидрохлорида 2 - амино - N-циклогексил - 3, 5 - дибром - N метилбензиламкна . Выход 3,7 г (89,7% от теории); Т.Ш1. 232-235°С (разложение). ,

При мер 9.2- Амино - N - циклогексил - 3, 5

-дибром - N - кктилбензиламин. Точка плавлени  .гидрохлорида 232-235°С (разложение). Получают из 2 - амино - 3, 5 - дибромбензилового эфира уксусной кислоты и N - К1етилцикг1огексиламина а {алогично примеру 8.

П р и м е р 10. 2 - Амино - N - циклогексил - 3, ,5 - дибром - N - мстилбензилалтин; т.пл. 232-235°С

(разложение). Получают из 2 - aNWHO - 3, 5гдибромбегоилового эфира масл ной кислоты и N -лктилцнклогексиламнна анало ичио примеру 8.

П р и м е р 11. 2 - Амино - N - илклогекскл 3, , 5 дибром - N - метилбенэиламик; т.пл. гидрохлортда 232-235°С (разложение). Ползают из 2 -амино - 3, 5 - дибромбеюилового эфира бензойной кислотыиМ- мгтилцикло1ексиламина аналогично примеру 8.

Пример 2. 2- Ашшо - 3, 5 - дибром - N {транс 4- оксициклогекснл) - бензилакдан); тлл. гидрохло 1да 233-234,5° С (раэложение). Получают из 2 - амино 3, 5 - дибромбензилового эфира масл ной кислоты и транс - 4 - аминоциклогексанола аналогично примеру 8.

Пример 13.2 Амино- 3,5-дибром- N- (транс-4окащиклогексил ) - бензиламин; т.пл. гидрохлррида 233-234,5°С (разложение). Получают из 2 avwHO - 3, 5 - дабромбею1шового эфира бензойной кислоты и транс- 4. аминоциклогексанола аналогично примеру 8.

,П р и ме р 14. 2- Алтано- 6- хлор - N - метил - N - (морфолинокарбонилметил) бензиламин; тлл. 116-118° С. Получают из 2 - амино - 6 - хлор бегаклового эфира бензойной кислоты и морфо:ЛИ0д саркозинааналогично примеру 8.

Пример 15. 2-Бснзонламино-6-хлор-N-метил (морфолинокарбонилметил) - бензиламин. 2 г (0,0055 моль) N, О - дибензонп - 2 - амино - 6 члорбензилового спирта и 5 г (0,0316 моль) морфолида-саркозина в течете 1 час нагревают до 140° С. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют 50мл воды   экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт уксусного эфира промывают водой и насыщенным раствором шдрокарбоната кали , сушат над сульфатом магни  и в вакууме ушривают. Остаток от упаривани  хрома тог рафиру ют 1Гсистеме хлороформ-метанол (19:1) на колонне с -сшшкагелем. Получают 1,75 г сырого продукта, из которого после кристаллизации нз простого эфира получают 1,68 г (76% от теории) 2 бензоиламнно 6 - хлор - N - метил - N - (морфолинокарбонилметнл ) - бензиламина; т.пл. 122,5-123° С.

rip и ме р 1б. 2- БензоилаА01Но - 6 - хлор - N - метил-Nj- (морфолинокарбонилметил) бензиламин.

Claims (4)

1. 2,62 г (0,01 моль) 2 - бензоиламино 6 хтгорбензйлового спирта раствор ют в 50 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолютного тетрагидрофурака и при комнатной телтерат фе, размешива , в течение 5 мин добавл ют 0,32 г (OjOl моль) 75%-ного гидрида натри  в масле. После:0,Учас размешивани  натриева  соль начмнает вьщел тьс  в виде желеобразного осадка. Размешивают еще в течение 1 час, оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре, образованньш раствор разбавл ют 150 мл абсолютного эфира и охлаждают до -50°С. Разме1шша , в течеmie 15 mm no капл м добавл ют раетеор из ,91 г (0,01 моль) й/юрида н - то уолсуш фотювой етелоты и 50 мл збдалютного простого з4шра   размешивают ешв в те генке 2 чае при температуре -50 до + 240° С, Затем при температуре -50° С по капл м  обавл 1ат |®втэор нз 7,9 г (0,05 моль) морфолида саркозннз в 50 мл абсолютного эфира в течение п ти .Продолзшют размешивать в течегше Зчае при этом темперзтура йовышаетс  до 10° С, Затем реакционную CMSCb сгуциют в вакууме, остаток поглощают 100 мл уксусного эфира, промывают водой и раствором гидрокарбоната натрт  и два раза экстрагируют 2 н. еол ной кислотой. Кислый экстракт промьшают уксусным эфиром, поД1Ш лзч5шаиз7 кокцентрировагашм аммиаком и три раза sKtrrfssrHpyioT уксусным эфиром. Органическую фазу промьшагот водой, сушат сульфатом магни  н етушают в вакууме. №сл 1шстый 2 -бегосилашгао 6 - хлор - N - метил N (морфолинокар бо1шлметил) - 6eH3HnaNfflH кристаллизуетс  из простого эфира. Выход 1,3 г (32,4% от теории); т.пл. 122,5-123°С. Пример. 2- Беизоиламино- 6-хлор- N-метил N (морфолинокарба шлметил) - бензиламин ; т.пл.. падрохлорида 206-208°С (разложение) Получают из 2 бензоиламино 6 хлорбензилового эфира лисл ной кислоты и морфолида саркозцна аналогично примеру 15. Пример18.2 Бензиламиио 6- хлор N изопропил- N- (морфошиокарбонилметил) бензилами тлл. 125-127° С, Получают из 2 -бензилами но 6 хлорбензилового эфира бензойной кислоты и морфолида N изопропшглидирина аналогично примеру IS. П р и м е р 19. 2 Бензоиламино - 4 - хлор N - ме тил N - (иэопррпилалшнокарбонилметил) бензил амин; тлл. 140-142 С. Получают из 2 бегооилдмино - 4 хлорбензилового эфира «-хлорбензойной кислоты и изопропиламида саркозина аналогично примеру 15. П р и м е р20. 2 - Бензоилалшно - б - бром - 1М - метил - N - (морфолинокарбонилметил) - бензиламин; тлл. 159-161° С. Получают из N, О - дибензоил - 2 - амино - 6 - бромбензилового спирта и морфолида саркозина аналогично примеру 15. Формула изобретени  1.. Способ получени  бензиламинов общей формулы I н,-к/ -Ш -R где хлор или бром; . RJ - водород, хлор или бром; RJ - водород или низший алкил с 1-3 атомами углерода; Rj - циклогексил, оксициклогексил, изопропила .шнокарбодаллктил или морфолинокар6оннль®тил; R - водород или бензоил, или их солей на основе амина формулы( f где R2 и RS имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основани  или соли, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, взаимодействию с амином формулы М подвергают соединение общей формулы I R fVcHj-x На, RI и R4 имеют выщеуказанные значени ; X - адилоксигр тша или группа -0-S02-Rs, где RS - метил или 4 метилфенилгруппа, или если R - водород, X - хлор, бром или йод.
2. 2.. Способ поП. 1, отличающийс  тем, что процесс провод т при температуре от -70 до +200° С. ..
3. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем,что процесс провод т в присутствии органического растворител , например этанола, простого эфира, ацетона ,- четыреххлористого углерода, или в избытке амина общей И.
4. 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем,что процесс в случае, если Х-групна -О-SOj-Rs-xnop, бром шш йод, провод т в присутствии неорганического основани , третичного органического основани  или в избытке амина общей формулы I. Приоритет по признакам и пу пстам: 09.03.73 (за вка N Р 23 11637.2 ): 1)признаки, относ щиес  к соединени м форулы 1 : Hat- хлор, или бром; Rt - водород, хлор шш бром; RJ - водород или низший алкил с 1 -3 атомами глерода; RJ - цюоюгексил, оксициклогексил, изопропилминокарбоннлметил или| морфолннокарбонилетил; R4 -водород. 2)нризнаки, относ щиес  к соединени м формулы HI: RI имеет выщеуказ й ые значени ; X - группа -O-SOj-Rs, где Rj имеет выщеуказанные значени , 5слор, бром или йод. 3)по п. 2, если процесс провод т при темпераTjpe от -70 до +150° С, и пц. 3 и 4. 28.07.73 (за вка № Р 23 38 408,9): 1) признаки, относ щиес  к соединени м формулы 111 X - ацилоксигруппа. 2) по п. 2, если процесс провод т при 150-200° С. 23.07.73 (за вка № Р 23 38 409.0); 1) признаки, относ щиес  к соел иени м формулы : R4-бензол.