DE10065042A1 - Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Carbonsäureamide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A A, B und R¶1¶ bis R¶3¶ wie im Anspruch 1 definiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Die letzte Dekade der onkologischen Forschung ermöglichte erstmals ein molekulares Ver­ ständnis der an der Tumorentstehung beteiligten regulatorischen Mechanismen. Wie zum Beispiel die Funktion von Onkogenen, Tumor-Suppressordenen, Wachstumsfaktoren, Re­ zeptoren, Signal-Transduktionskaskaden, pro- und anti-apoptotischer Gene, bei der Kontrolle von Zellwachstum, Differenzierung, Migration und Zelltod. Diese neuen Erkenntnisse zeigten aber auch, daß Krebs auf molekularer Ebene eine multifaktorielle Krankheit ist, während de­ rer Entstehung Gewebe durch unterschiedliche Mechanismen maligne entarten können. Die­ se Heterogenität der malignen Zellen wiederum erklärt die klinischen Probleme der Tumor­ therapie.

Schon im Jahr 1965 wurde durch Hayflick (Hayflick, Exp. Cell Res. 37, 614-636 (1965)) postuliert, daß die begrenzte proliferative Lebensdauer normaler somatischer Zellen, die replikative Seneszenz, als Tumorsuppressor-Mechanismus fungieren kann. Diese Hypo­ these wurde durch experimentelle Arbeiten unterstützt, die zeigten, daß das Überkommen der replikativen Seneszenz eine Voraussetzung für die maligne Transformation von Zellen ist (Newbold et., al. in Nature, 299, 633-636 (1989); Newbold and Overell in Nature, 304, 648-­ 651 (1983)).

Jedoch ergab sich erst in den letzten Jahren ein Verständnis der molekularen Mechanismen aufgrund derer somatische Zellen den Zustand der replikativen Seneszenz erreichen.

Die Enden eukaryotischer Chromosomen, die Telomere, bestehen aus einfachen repetitiven Sequenzen, deren Integrität essentiell für die Funktion uncl die Struktur der Chromosomen ist. Jedoch verlieren lineare Chromosomen bei jeder Runde der DNA Replikation eine be­ stimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von Watson schon 1972 erkannt wurde (Watson in Nature New Biol. 239, 197-201 (1972)). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des begrenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, während mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Telomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kompensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997)).

Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT), sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Komponenten wurden molekular kloniert und charakterisiert. Biochemisch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Sequenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). Methoden, Telomeraseaktivität zu identifizieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie replikativer Senenzenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Telomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 59, 521-529 (1989); Kim et al. in Science 266, 2011-2014 (1994))

Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.

Ferner wird in der US-Patentschrift Nr. 3,940,422 u. a. die Verbindung trans-3,4-Dimethoxy­ zimtsäure-N-anthranilsäure-amid beschrieben, welche insbesondere antiallergische Eigen­ schaften aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel

deren Isomere, insbesondere deren trans-Isomere, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise eine Hemmwirkung auf die Telo­ merase aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Carbonsäureamide der obigen all­ gemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der obigen Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I bei der Hemmung der Telomerase und die Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels.

In den neuen Carbonsäureamiden der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naph­ thylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyc­ lischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankon­ densiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
B eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in- vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituiert ist, substituiert sind,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hy­ droxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholi­ sche Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer­ stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl- C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen­ stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl- C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicyclo­ alkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Di­ hydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R_aCO-O-(R_bCR_c)-OH,
in dem
R_a eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Phosphono-, Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluorme­ thylcarbonylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfo­ nylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C_1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonyl­ aminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C_1-6-alkylsulfonylaminocar­ bonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielswei­ se eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder He­ xanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Meth­ oxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycar­ bonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxy­ carbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenyl­ ethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycar­ bonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_a-CO-O-(R_bCR_c)-O-CO-Gruppe, in der R_a bis R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.

Desweiteren schließen die in den vor- bzw. nachstehenden Definitionen erwähnten ge­ sättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist die Substitution des Restes B u. a. durch eine substituierte Alkylgruppe, so daß der Rest B mindestens disubstituiert ist.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxy­ gruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
B eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in- vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)- amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, substituiert sind, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
A eine durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-5-Alkyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Benzofuryl-, Benzothienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
B eine durch eine Carboxygruppe substituierte Naphthyl-,
eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe substituierte Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, eine Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann und zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)- amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, substituiert ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₁, R₂, R₃ und A wie zuvor definiert sind,
und B die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, wobei sich der Carboxy-, Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-Substituent in 2-Position und die Alkylgruppe, die wie oben angegeben substituiert ist, in 5-Position des Phenylrings befindet,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R₁ eine Methylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
A eine Naphthylgruppe
und B eine 2-Carboxy-phenylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnte 2-Carboxy­ phenylgruppe zusätzlich im Phenylkern
in 5-Position durch eine Methylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- (C_1-3-alkyl)-amino-, Cyclopentylamino- oder Pyrrolidinogruppe substituiert ist, substituiert ist,
deren Isomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(1) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-amid,
(2) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyrrolidin-1-yl)methyl-phenyl]-amid,
(3) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-ethylaminomethyl-phenyl)-amid,
(4) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-isopropylaminomethyl-phenyl)-amid,
(5) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-cyclopentylaminomethyl-phenyl)- amid,
sowie deren Salze.

Die Carbonsäureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren:

• a) Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel
  in der
  R₃ wie eingangs erwähnt definiert ist und
  B' B oder eine durch Umwandlung einer Hydroxyalkyl- in eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe in B überführbare Gruppe bedeutet,
  mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
  in der
  R₁, R₂, und A wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetra­ hydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenen­ falls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl­ diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphor­ pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.

Wenn B eine substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylgruppe enthält, kann als Edukt für die Acylierung das gegebenenfalls geschützte Hydroxyalkyl-Derivat verwendet werden. Als Schutzgruppen kommen beispielsweise die Trimethylsilyl- oder tert.Butyl-diphenylsilylgruppe in Frage, die nach einem der in der Literatur oder im folgenden beschrieben Verfahren ein­ geführt bzw. abgespalten werden können.

Im Anschluß an die Acylierung wird die Schutzgruppe abgespalten und die Hydroxygruppe nach an sich bekannnten Verfahren in eine gute Abgangsgruppe, wie z. B. in eine Methylsul­ fonyl-, Triflat-, Benzylsulfonylgruppe oder in ein Halogenatom überführt und durch Reaktion mit dem entsprechenden Amin und Abspaltung eventuell noch vorhandener Schutzgruppen zu der gewünschten Endverbindung umgesetzt.

• a) Zur Herstellung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel I, das eine Carboxygruppe enthält:
  Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  R₁ bis R₃, A und B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß A oder B oder
  A und B eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthalten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsub­ stituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imi­ noester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Was­ ser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was­ ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die Überführung einer tert.Butyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden.

Die Überführung einer Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxy­ gruppe enthält, so kann diese mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyloxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Stickstoffwasserstoffsäure in eine entsprechende Tetrazolylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem basischen Wasserstoffatom enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro-Drug-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, die eine Carboxygruppen enthält, so kann diese mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt werden.

Die nachträgliche Sulfonierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halo­ genid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegen­ wart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Tetrazol­ gruppe enthält, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dime­ thylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 120 und 130°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise die erforderliche Stickstoffwasserstoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt. Die Umsetzung kann auch mit einem anderen Salz oder Derivat der Stickstoffwasserstoffsäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, erfolgen, wobei man dann die gegebenenfalls so erhaltene Tetrazol­ verbindung aus dem im Reaktionsgemisch enthaltenem Salz durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freisetzt.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonierung oder die nachträgliche Überführung in eine entsprechende Pro-Drug-Verbindung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Säure­ halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vorzugsweise durch Veresterung mit einem entsprechenden Alko­ hol oder durch Alkylierung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Veresterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor­ zugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines was­ serentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisen­ säureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methan­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di­ cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyl­ diimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbon­ säurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl­ diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweckmäßigerweise in einem Lösungs­ mittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kalium­ carbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhy­ drids wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs­ mittel durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reak­ tive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl­ diphenylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl-, Methylsulfonyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopro­ panol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäure­ ethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor­ essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Be­ handlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenen­ falls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt, dies können jedoch nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Anti­ poden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auf­ trennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phos­ phorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Lysin, Cyclohexylamin, Ethanol­ amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, eine Hemmwirkung auf die Telomerase auf.

Die Hemmungwirkung der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht:

Material und Methoden 1. Herstellung von Kernextrakten aus HeLa Zellen

Die Herstellung von Kernextrakten er­ folgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)). Alle Arbeitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 × 109 in Suspensionskultur wachsende HeLa-53 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 × g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na₂HPO₄; 1.5 mM KH₂PO₄). Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5-fachen Volumen hypo­ tonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl₂) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C belassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 × g wurde das Zellpellet im 2-fachen Volumen hypotonischen Puffer in Gegenwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl₂) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zytoplasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kernextraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl₂; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce- Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inku­ biert. Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschließend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% Glyzerin) dialysiert. Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80°C gelagert.

2. Telomerase Test

Die Aktivität von Telomerase in Kernextrakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). Der Kernextrakt (bis zu 20 µl pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 µl in Gegenwart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 µM dGTP; 15 µCi α-³²-P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2.5 µM eines Oligo­ nukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert (= Telomerasereaktion). Sollte die Inhibitionskonstante potentieller Telomerase-Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbereich von 1 nM bis 100 µM zur Telomerasereak­ tion zugesetzt.

Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 µl RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg/ml RNase A 100 U/ml RNase T1; 1000 cpm eines α- ³²P-dGTP markierten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 µl Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat; 3 µg tRNA und 750 µl Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 µl 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, in 4 µl Formamid Probenpuffer (80% (V/V) Formamid; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenzgel (8% Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 × TBE Puffer) elektrophoretisch aufgetrennt. Die durch Telomerase in Abwesen­ heit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho- Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert. Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kon­ trolle für die Ausbeute.

Die Inhibitoren der Beispiele 1 bis 5 hemmten bei einer Konzentration von 5 µM die Telomeraseaktivität zu mehr als 50%.

Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendet:
bp: Basenpaare
DNA: Desoxyribonucleinsäure
DTE: 1,4-Dithioerythrit
dATP: Desoxyadenosintriphosphat
dGTP: Desoxyguanosintriphosphat
EDTA: Ethylendiamin-tetraessigsäure
EGTA: Ethylenglykol-bis-(2-aminoethyl)-tetraessigsäure
HEPES: 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure
PMSF: Phenylmethansulfonylfluorid
RNase: Ribonuclease
Rnasin®: Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim)
tRNA: transfer-Ribonucleinsäure
TTP: Thymidintriphosphat
TRIS: Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
TBE: TRIS-borat-EDTA
UpM: Umdrehungen pro Minute

Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Carbonsäureamide der allge­ meinen Formel I zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase-Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z. B. Tumorerkrankungen wie Karzi­ nome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Hautkrebs (z. B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom, Melanom), Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauch­ speicheldrüsenkarzinom, Leberkarzinom, Brustkarzinom, IJteruskarzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom, Meningiom, Neuroblastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histiozytom, Dermatofibrosarkom, Synovialom, Leiomyosar­ kom, Rhabdomyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, akute promy­ elozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.

Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsrate bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z. B. epidermale Hyperproliferation (Psoriasis), entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.

Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasitischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z. B. Wurm- oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z. B. Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata etc.

Hierzu können die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombi­ nation mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und Therapieformen, die eine Verminderung der Tumorgröße erzielen, angewendet und in die üblichen galenischen Anwendungsformen eingearbeitet werden. Diese können beispielsweise in der Tumorthera­ pie in Monotherapie oder in Kombination mit Bestrahlung, chirurgischen Eingriffen oder anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase- Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Paclitaxel, Vinblastin), Zellzyklusinhibi­ toren (z. B. Flavopyridol), Inhibitoren der Signaltransduktion (z. B. Farnesyltransferase Inhi­ bitoren), mit Nukleinsäure interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Tumorvakzinen, Antikörpern etc. verwendet werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Die Tagesdosis beträgt hierbei 0,1 bis 3 g per os oder intravenös, verteilt auf ein bis viermal täglich. Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, gege­ benenfalls in Kombination mit den oben erwähnten anderen Wirksubstanzen zu­ sammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was­ ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylen­ glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-amid

a) 2-Amino-4-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-benzoesäuremethylester

1.25 g (6.90 mmol) 2-Amino-4-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester (Synthese s. J. Med. Chem., 1991, 34, 2142) wurde zu einer Lösung aus 2.37 g (8.62 mmol) tert.-Butyldiphenyl­ silylchlorid und 1.20 g (17.6 mml) Imidazol in 40 ml Dimethylformamid getropft und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, das Rohprodukt wurde in Wasser aufgenommen und 2 × mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt mit tert.- Butyldiphenylhydroxysilan verunreinigte Titelverbindung.
Ausbeute: 3.7 g
C₂₅H₂₉NO₃Si (419.60)
R_f-Wert: 0.8 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 7 : 3)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 419

b) 3-(Napht-2-yl)-but-3-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl­ phenyl)-amid

3.7 g (max. 6.9 mmol) des 2-Amino-4-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-benzoesäuremethyl­ ester-Rohproduktes wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst und sukzessiv mit 4.0 ml (28.7 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 3.5 g (15.2 mmol) trans-3-(Napht-2-yl)but-2-en­ säurechlorid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Anschließend wurde 20 h nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Essig­ ester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs­ mittels wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester/Petrolether 1 : 19).
Ausbeute: 1.55 g (2.53 mmol, 37%)
C₃₉H₃₉NO₄Si (613.84)
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 8 : 2)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 612
(M+H)⁺ = 614

c) trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-hydroxymethyl-phenyl)-amid

Eine Lösung aus 1.55 g(2.52 mmol) 3-(Napht-2-yl)-but-3-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5- tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-phenyl)-amid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 3.5 ml einer 1-M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt und 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das Roh­ produkt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester/Petrolether 3 : 7).
Ausbeute: 0.44 g (1.2 mmol, 46%)
C₂₃H₂₁NO₄ (375.43)
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 7 : 3)
Massenspektrum:
(2M+Na)⁺ = 773

d) trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-dimethylaminomethyl-phenyl)- amid

Zu einer Lösung aus 0.37 g(0.986 mmol) trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-meth­ oxycarbonyl-5-hydroxymethyl-phenyl)-amid und 0.48 ml (3.4 mmol) Triethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 0.10 ml (1.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zu­ gesetzt, woraufhin sofort ein weißer Niederschlag ausfiel. Es wurde 3 nachgerührt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
0.15 g (0.22 mmol) des Rohproduktes wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.15 ml (2.5 mmol) Dimethylamin bei 0°C versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö­ sungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in wenig Essigester gelöst und über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Eluens: erst Essigester, dann Methanol). Die Titelverbin­ dung wurde ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.

e) trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-amid

Zu einer Lösung aus 60 mg(0.149 mmol) trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxy­ carbonyl-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-amid in 2.0 ml Methanol wurden 0.50 ml einer 2 M Kaliumhydroxidlösung zugetropft und anschließend 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Titelverbindung durch Zugabe von 2 M HCl ausgefällt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 11 mg (0.028 mmol, 19%)
C₂₄H₂₄N₂O₃ (388.47)
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 50 : 45 : 5)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 387
(M+H)⁺ = 389
(M+Na)⁺ = 411

Beispiel 2

trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyrrolidin-1-yl)methyl-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl- 5-(pyrrolidin-1-yl)methyl-phenyl]-amid und 2 M Kaliumhydroxidlösung in Methanol.
Ausbeute: 52% der Theorie
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414.51)
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 50 : 45 : 5)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 413
(M+H)⁺ = 415
(M+Na)⁺ = 437

Beispiel 3

trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-ethylaminomethyl-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl- 5-ethylaminomethyl-phenyl)-amid und 2 M Kaliumhydroxidlösung in Methanol.
Ausbeute: 34% der Theorie
C₂₄H₂₄N₂O₃(388.47)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 50 : 45 : 5)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 387

Beispiel 4

trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-isopropylaminomethyl-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl- 5-isopropylaminomethyl-phenyl)-amid und 2 M Kaliumhydroxidlösung in Methanol.
Ausbeute: 52% der Theorie
C₂₅H₂₄N₂O₃ (402.50)
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 50 : 45 : 5)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 403

Beispiel 5

trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-cyclopentylaminomethyl-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus trans-3-(Napht-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl- 5-cyclopentylaminomethyl-phenyl)-amid und 2 M Kaliumhydroxidlösung in Methanol.
Ausbeute: 40% der Theorie
C₂₇H₂₈N₂O₃ (428.54)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 50 : 45 : 5)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 429
(M+Na)⁺ = 451
(M-H)^- = 427

Beispiel 6 Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff

Wirkstoff	50,0 mg
Calciumphosphat	70,0 mg
Milchzucker	40,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässrigen PVP-Lö­ sung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umluft­ trockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresst.

Beispiel 7 Dragées, enthaltend 50 mg Wirkstoff

Wirkstoff	50,0 mg
Lysin	25,0 mg
Milchzucker	60,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Gelatine	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
180,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat ver­ mischt und zu Kernen verpresst.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel 8 Dragées, enthaltend 100 mg Wirkstoff

Wirkstoff	100,0 mg
Lysin	50,0 mg
Milchzucker	86,0 mg
Maisstärke	50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	60,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg
350,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen PVP-Lösung be­ feuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mi­ schung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel 9 Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff

Wirkstoff	250,0 mg
Maisstärke	68,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
320,0 mg

Herstellung

Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

Claims (11)

1. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthyl­ gruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glied­ rigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Imino­ gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hete­ roarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
B eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in- vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Be­ dingungen negativ geladene Gruppe substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)- amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, substituiert sind,
bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

2. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Naphthylgruppe,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
B eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in- vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Be­ dingungen negativ geladene Gruppe substituiert sind und gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)- amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, substituiert sind,
deren Isomere und deren Salze.

3. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
A eine durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-5-Alkyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Benzofuryl-, Benzothienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
B eine durch eine Carboxygruppe substituierte Naphthyl-,
eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe sub­ stituierte Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, eine Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann und zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)- amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, substituiert ist,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

4. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁, R₂, R₃ und A wie in Anspruch 3 definiert sind,
und B die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen hat, wobei sich der Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-Substituent in 2-Position und die gemäß Anspruch 3 substituierte Alkylgruppe in 5-Position des Phenylrings befinden,
deren Isomere und deren Salze.

5. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ eine Methylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
A eine Naphthylgruppe
und B eine 2-Carboxy-phenylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnte 2-Carboxy­ phenylgruppe zusätzlich im Phenylkern
in 5-Position durch eine Methylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- (C_1-3-alkyl)-amino-, Cyclopentylamino- oder Pyrrolidinogruppe substituiert ist, sub­ stituiert ist,
deren Isomere und deren Salze.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

• 1. trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-amid,
• 2. trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyrrolidin1-yl)methyl-phenyl-amid,
• 3. trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-ethylaminomethyl-phenyl)-amid,
• 4. trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-isopropylaminomethyl-phenyl)-amid,
• 5. trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-cyclopentylaminomethyl-phenyl)- amid

sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Hemmwirkung auf die Telomerase.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Träger­ stoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) ein Amin der allgemeinen Formel
  in der
  R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und
  B' B oder eine durch Umwandlung einer Hydroxyalkyl- in eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe in B überführbare Gruppe bedeutet,
  mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
  in der
  R₁, R₂ und A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, oder mit deren reak­ tionsfähigen Derivaten acyliert wird oder
• b) zur Herstellung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel I, das eine Carb­ oxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  R₁ bis R₃, A und B mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, daß A oder B oder A und B eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthalten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält übergeführt wird und
  gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sul­ fonyloxyverbindung übergeführt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, mittels Stickstoffwasserstoffsäure in eine entsprechende Tetrazolylverbindung übergeführt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem basischen Wasserstoffatom enthält, mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro-Drug-Verbindung über­ geführt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt wird und/oder
  eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, mittels Reduktion in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt wird und/oder
  erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.