DD248588A5 - Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen Download PDF

Info

Publication number
DD248588A5
DD248588A5 DD86292804A DD29280486A DD248588A5 DD 248588 A5 DD248588 A5 DD 248588A5 DD 86292804 A DD86292804 A DD 86292804A DD 29280486 A DD29280486 A DD 29280486A DD 248588 A5 DD248588 A5 DD 248588A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
phenyl
alkyl
substituted
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
DD86292804A
Other languages
English (en)
Inventor
Mattina John L La
Frederick J Walker
Original Assignee
������@���Kk��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ������@���Kk�� filed Critical ������@���Kk��
Publication of DD248588A5 publication Critical patent/DD248588A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

2-Amino-4-substituierte-5-(hydroxy oder alkoxy)-pyrimidine, die gegebenenfalls 6-substituiert sind, und Derivate davon sind Inhibitoren der Leukotriensynthese und deshalb fuer die Behandlung von pulmonalen, entzuendlichen, allergischen und cardiovasculaeren Erkrankungen nuetzlich. Die Verbindungen sind auch cytoprotektiv und deshalb bei der Behandlung von peptischen Ulcera nuetzlich.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Hydroxy- und Alkoxy-substituierte Pyrimidine, genauer 2-Amino- und 2-substituierte-Amino-4-substituierte-5-(hydroxy oder alkoxy)pyrimidine, die gegebenenfalls 6-substituiert sind, pharmazeutische Präparate, enthaltend solche Verbindungen als Aktivbestandteile, und ein Verfahren zur Behandlung mit solchen Verbindungen.
Ziel der Erfindung
Bray et al., Biochem. J., 1951, 48, 400, beschreiben 2-Amino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin und dessen Herstellung ohne Offenbarung irgendwelcher pharmazeutischer oder anderer Verwendbarkeit.
Die U.K. Patentanmeldung Nr. 2 045 756 offenbart 2-lsopropylamino-5-hydroxypyrimidin zur Behandlung muskulärer Dystrophy.
Diese vorpublizierte Anmeldung offenbart keine Substitution der genannten Verbindung in den 4- und 6-Positionen der Pyrimidingruppe.
Chemical Abstracts, 94: 121 446z (1981) beschreibt 2-Dimethylamino-4,6-diphenyl-5-hydroxypyrimidin ohne Offenbarung irgendwelcher pharmazeutischer oder anderer Eigenschaften für diese Verbindung.
Das U.S. Patent 4 554 276, erteilt am 19. November 1985 (Case P.C. 6747), offenbart 2-Amino-4-methyl-5-hydroxypyrimidine, die ähnliche pharmazeutische Verwendbarkeiten aufweisen wie die Verbindungen der Erfindung.
Die derzeitige Behandlung von Asthma konzentriert sich auf die Linderung des akuten Bronchospasmus durch die Verwendung von Bronchodilatatoren. Man nimmt an, daß akuter Bronchospasmus nur eine offensichtliche Manifestation chronischer Entzündung darstellt. Leukotriene können sowohl beim Bronchospasmus als auch bei der chronischen Entzündung eine Rolle spielen. Sie sind als wirkungsvolle Vasodilatatoren und chemotaktische Mittel bekannt. Sie werden auch bei allergischen Reaktionen gebildet und verursachen eine langsame Kontraktion von Lungengewebe in vitro. Ein Hemmer der Leukotriensynthese sollte daher bei der Behandlung von Asthma und anderen pulmonalen Erkrankungen von Nutzen sein.
Chronische gastrische und duodenale Ulzera, zusammen bekannt als peptische Ulzera, sind Gegenstand verschiedener Behandlungen, eingeschlossen spezielle Diäten, Arzneimitteltherapie und Chirurgie in Abhängigkeit von der Schwere der Umstände. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung gastrischer Hyperazidität und peptischer Ulzera nützlich sind, sind die Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen Verbindung Histamin an den H2-Rezeptorstellen im tierischen Körper blockieren und dadurch die Sekretion von Magensäure hemmen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Gemäß der Erfindung werden substituierte Pyrimidine mit folgender Formel geschaffen:
worin R1 Wasserstoff oder (C,-C15)Alkyl: R2 Wasserstoff, (C1 — C15)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können: oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)-Phenylalkyl substituiert sein können; R3 (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl· durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C|-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oderThienyl, die durch ein (C1-C3)A!kyl substituiert sein können; R4 Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können; und R5 Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl: die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-CS)AIkYl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, bedeuten, mit der Bedingung, daß, wenn R5 Wasserstoff und (1) R3 und R4 je Methyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Wasserstoff sind, oder (2) R3 und R4Je Phenyl sind, dann nicht beiden und R2 Methyl sind, oder (3) R3 (C1 — C6)Alkyl ist, dann R4 nicht Wasserstoff ist; oder ein Säureadditionssalz davon oder, falls R5 Wasserstoff ist, ein Basenadditionssalz davon.
Spezifische Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel I, worin R1 und R5 obige Bedeutung haben und R2 Wasserstoff, (C1-C15)AIkYl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Chlor oder (C,-C3)Alkyl substituiert sein können; R3 (C1-C6)AIkYl oder Phenyl, das durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder CF3 substituiert sein kann; und R4 Wasserstoff, (C1-C5)AIkYl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder zwei Methyl oder Aethyl bedeuten, und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.
Im allgemeinen ist R2 vorzugsweise (C8-C9)Alkyl, (C3-C12)Phenylalkyl, (C9-C,2)p-Chlorphenylalkyl oder (C10-C13)p-Methylphenyla!kyl; R3 und R4 sind vorzugsweise je Methyl; und R5 ist vorzugsweise (C1-C6)AIkYl. Spezifische Verbindungen der Erfindung sind die folgenden: 2-(p-Chlorphenylpropylarnino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(p-Methylphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrirnidin, 2-(n-Nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-Dimethylamino-4-p-fluorphenyl-5-hydroxypyrimidin, Σ-ΡηβηγΙηβχγΐΒΓηίηο^-ΓηβΙηγΙ-δ-ΓηβΙΙιοχγργπΓηίαίη, 2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methoxypyrimidin, 2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxypyrimidin, 2-(p-Chlorphenylpropyl)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin, 2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin und 2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin. Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Präparate enthaltend ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel Γ,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon oder, falls R5' Wasserstoff ist, ein pharmazeutisch verwendbares Basenadditionssalz davon, in einer für die Behandlung von pulmonalen, asthmatischen, allergischen, inflammatorischen oder gastrointestinalen Erkrankungen wirksamen Menge, in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, worin R1' Wasserstoff oder (C1-C15)Alkyl; R2' Wasserstoff, (C,-C15)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können; oder R1' und R2' zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl substituiert sein können; R3' (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oderThienyl, die durch ein (C,-C3)Alkyl substituiert sein können; R4' Wasserstoff, (C1-C5)AIkYl, Phenyl oder (C7-C2o)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; und R6'Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder v (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 sustituiert sein können, bedeuten, mit der Bedingung, daß, wenn beide R4' und R5'Wasserstoff sind, dann R3' nicht (C1-C6)AIkYl ist. Spezifische Präparate der Erfindung enthalten spezifische oben erwähnte Verbindungen und bevorzugte Präparate enthalten die Verbindungen, die die oben allgemein bevorzugten Bedeutungen von R2, R3, R4 und R5 für die entsprechenden Radikale R2', R3', R4' bzw. R5' aufweisen.
Der Ausdruck „Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', und R5' bezeichnet gesättigte monovalente geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, 2-Aethylhexyl, usw.
Der Ausdruck „Phenylalkyl" in den Definitionen der Gruppen R2, R3, R4, R5, R2', R3', R4' und R5' bezeichnet eine Phenylgruppe, die mit gesättigten divalenten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffradikalen verbunden ist. Beispiele solcher Phenylalkyle sind Methylphenyl, Aethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl, Hexylphenyl, Octylphenyl, 1,1-Dimethyl-7-phenylheptyl, usw.
Das nachstehende Reaktionsschema beschreibt das Verfahren, durch welches die Verbindungen der Formel I der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel I' unterscheiden sich von den Verbindungen der Formel I im Vorbehalt, welcher die Verbindungen des oben genannten U.S. Patentes 4 554 276 ausschließt. Der Vorbehalt der Formel I schließt die obige Bray et al-Verbindung und die obige Chemival Abstracts-Verbindung und auch die Verbindungen der US-PS 4 554 276 aus. Die unten angegebene Beschreibung für die Herstellung von Verbindungen der Formel I gilt in gleicher Weise auch für Verbindungen der Formel Γ.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Diketoacyloxy-Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 obige Bedeutung haben und Acyl irgendeine Acylgruppe, wie Acetyl oder Benzoyl, ist, mit einem 1,1 -(R,,R2)Guanidinsalz der Formel III, worin R1 und R2Je Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind, kondensiert. Die Kondensation wird in Anwesenheit eines alkalischen Reagens, wie Natriumacetat, Natriumhydroxyd oder Natriumäthoxyd, und einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder wäßrigen Alkohol, bei einer Temperatur von 80 bis 140°C, üblicherweise 1000C, während einer Zeitdauer von etwa 2 bis 24 Stunden, üblicherweise 3 bis 5 Stunden, durchgeführt.
R.
NH.
C=O
AcylO
H C=O
HN=C
AcvlO
II
III
IV
AcylO
AcylO
Μ \
VI
VII
Die gebildeten Verbindungen der Formel IV werden mit einem Hydrid-Reduktionsmittel behandelt, um das entsprechende 5-Hydroxypyrimidin der Formel I zu erhalten. Spezifische Hydrid-Reduktionsmittel sind zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal®) und Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -78 bis -10°C, üblicherweise bei etwa -230C, in einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol oder Benzol, durchgeführt.
Alternativ dazu können Verbindungen (IV) durch übliche Techniken zu Verbindungen (I) hydrolysiert werden, wie Reaktion mit wäßrigem oder alkoholischem Alkali, z. B. unter Raumbedingungen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R2 (C7-C20)Phenylalkyl sind, können durch Umsetzen einer vorstehend definierten Verbindung (II) mit Guanidin unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin R3 und R4 die vorstehend definierte Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie vorstehend für die Kondensation von Verbindungen (II) mit Verbindungen (III) angegeben wurde.
Die gebildete Verbindung (V) wird sodann mit einem Phenylalkan-carbonsäurehalogenid der Formel R6-CO-X, worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und R6 (6-C,g)Phenylalkyl ist, das in der Phenylgruppe durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C6)Alkyl, (C,-C6)Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, umgesetzt. Diese Reaktion zur Bildung der Verbindung (Vl) wird im allgemeinen bei —200C bis Raumtemperatur, üblicherweise bei etwa O0C, während mindestens 15 Minuten, zum Beispiel etwa eine halbe Stunde, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur durchgeführt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsmischung nach Zusatz des gesamten Halogenids auf etwa 20 bis 300C, z. B. 25°C, während mindestens 15 Minuten, üblicherweise 0,5 Stunden, beschleunigt werden.
Die entsprechende Verbindung der Formel VII wird gebildet, indem man die Verbindung (Vl) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -78 bis -100C, z. B. bei etwa -23°C, in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol oder Benzol, durchgeführt.
Alternativ dazu kann die Verbindung (V) mit einem Mittel der Formel R1X oder R2X, worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X Mesylat oder Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, ist, umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxyd, t-Butoxyd, Natriumhydrid, oder tertiären Aminen, wie Triethylamin, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I, worin -NR1R2 ein gegebenenfalls substituierter Pyrrolidinyl- oder Piperidylring ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung (I), worin R1 und R2 Wasserstoff sind, mit einem Dihalogenid, wie 1,4-Dibrombutan oder 1,5-Dibrompentan oder in geeigneter Weise substituierte Derviate davon, gebildet werden._Alternativ wird eine Verbindung (I), worin die NR,R2-Gruppe durch Methylsulfonyl ersetzt ist, mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch eine oder zwei.(C1 -C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl substituiert sein können. Diese Methode wird beschrieben in Brown et al.. The Pyrimidines, Supplement I, 226 und 227, Wiley-Interscience (1970).
Die Verbindungen der Formel I, worin R5 von Wasserstoff verschieden ist, werden gebildet, indem man die entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist (VIII) /* mit einer Verbindung der Formel R5X, worin X eine Gruppe darstellt, die leicht mit der Hydroxylgruppe der Ausgangsverbindung (VIII) reagiert, z. B. Halogen, wie Chlor, Tosyl oder Mesyl, umsetzt. Wenn R5 Methyl ist, können Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 0°bis etwa 1000C, üblicherweise 25° bis 30 °C. Die Reaktion wird durch Bildung des Phenolatsalzes der Ausgangsverbindungen (VIII) erleichtert, indem man die Reaktion in Anwensenheit einer Base unter Einschluss einer organischen Base, wie Triäthylamin, und einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchführt. In diesem Fall wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt, um die Oxydation des Phenolatanions zu vermeiden.
Die Diketoacyloxy-Verbindungen der Formel Il können durch Acylierung einer entsprechenden Diketo-halo-Verbindung hergestellt werden, wie beschrieben von Bariliier, D., et al.. Bull. Soc. Chim., 1976, 444-448. So wird ein 1,3-disubstituiertes 2-Halopropandion-1,3 mit einem Natriumacylat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, umgesetzt. Das Halogen in der Diketoverbindung ist Chlor oder Brom. Das Acylat kann irgendein geeignetes Acylat sein, wie ein Acetat oder Benzoat. Die Diketo-halo-Verbindungen können durch Halogenierung der entsprechenden Diketone hergestellt werden, während diese Diketone durch bekannte Methoden hergestellt werden können, wie beschrieben von Levine, R., et al., J. Am. Chem. Soc, 67, 1510-1512 (1945). So werden beta-Diketone durch Acylierung von Ketonen mit Estern mittels Natriumamid gebildet. Die für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendeten Guanidinsalze der Formel IM sind im Handel erhältlich, wenn R1 und R2 entweder Wasserstoff oder Methyl sind.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können in üblicherweise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Aequivalent einer pharmazeutisch verwendbaren Säure hergestellt werden. Übliche Einengungs- und Umkristallisierungstechniken werden bei der Isolierung der Salze angewendet. Zur Veranschaulichung werden folgende geeignete Säuren genannt: Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäuren, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Vorzugsweise ist die Säure Phosphorsäure.
Die Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I), worin R5 Wasserstoff ist, können in üblicher Weise durch Umsetzen des Phenols (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel Γ und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions- und Basenadditionssalze sind Hemmer der Leukotriensynthese und Mittel zur Behandlung von verschiedenen pulmonalen, gastrointestinalen, inflammatorischen, dermatologischen und kardiovaskulären Zuständen. Im besonderen sind die Verbindungen, sowohl allein als auch in Kombination mit anderen aktiven Mitteln, nützlich bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, pulmonalen Erkrankungen, wie pulmonaler Hypertonie und Hypoxie, peptischen Ulzera, Psoriasis, Arthritis, inflammatorischer Darmkrankheit oder kardiovaskulärem Spasmus, wie bei akuten myokardialen Infarkten.
Für die Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Zustände können die Verbindungen der Formel Γ dem behandlungsbedürftigen Patienten über eine Vielzahl von konventionellen Verabreichungswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, durch Injektion, topische und solche in einem Aerosolträgerpräparat zur Verabreichung durch Einatmen. Im allgemeinen wird eine therapeutisch wirksame Dosis der Aktiwerbindungen von Formel Γ im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag liegen, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag. Obwohl die Verbindungen der Formel I' allein verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht werden, das im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Zum Beispiel kann die orale Administrationsform in Form von Tabletten vorliegen, die Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke oder Laktose, oder in Kapseln allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacksstoffe oder Färbemittel. Im Falle von Tieren sind sie mit Vorteil in einem Tierfutter oder dem Trinkwasser enthalten. Für parenterale Injektionen können sie in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. genügend Salz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Aktivität der Verbindungen der Formel Γ bei der Behandlung von pulmonalen, asthmatischen, allergischen und inflammatorischen Krankheiten kann durch einen Standardtest bestimmt werden, der die Fähigkeit des Wirkstoffs mißt, die Cyclooxygenase- und Lypoxygenaseenzyme von basophilen Leukemie-(RBL-1)-Zellen bei Ratten zu hemmen. Gemäß diesem Test, beschrieben von Jakschick et al.. Prostaglandins 16, 733-747 (1978), läßt man eine Monoschicht von RBL-1-Zellen während 1 oder 2 Tagen in einer gerührten (spinner) Kultur in Eagleschem „minimalem essentiellen Medium" (minimun essential medium), 15%igem hitze-inaktivierten fötalem Kälberserum und einer antibiotischen/antimykotischen Mischung wachsen. Die Zellen werden nach dem Zentrifugieren gewaschen und in einem Puffer bebrütet. Ein Volumen von 0,5 ml an Zellsuspension wird neuerlich während 10 Minuten bei 30°C mit einer 1 μΙ Dimethylsulfoxyd(DMSO)-lösung des zu prüfenden Mittels bebrütet. Das Bebrüten wird durch gleichzeitigen Zusatz von 5 μΙ (14C)-Arachidonsäure in Aethanol und 2 μΙ Calciumionophor (A-21387) in DMSO für Endkonzentrationen von 5 bzw. 7,6 μΜ eingeleitet. Fünf Minuten später wird die Bebrütung durch Zusatz von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100:3) beendet. Dünnschichtchromatographie wird durchgeführt unter Verwendung von
Acetonitril/Wasser/Essigsäure als Lösungsmittel. _ _
* Formel VIII entspricht Formel I mit R5 gleich Wasserstoff
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin (R1 = R5 = H; R2 = p-Chlorphenylpropyl; R3 = R4 = Methyl)
B-Acetoxy-A.S-dimethyl^-fp-chlorphenylpropylamidojpyrimidin (0,27 g, 0,78 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei -23°C während 3 Stunden unter Stickstoff mit 3,5 ml (3,5 mMol) einer 1 molaren Lösung von Dibal in Hexan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 15 ml wäßrigem Ammonchlorid abgeschreckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat mit insgesamt 40 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und mit Hexan und Aethylacetat (1:1) chromatographiert, wobei 0,1 g (37 %) an kristalliner Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 124-126°C.
Beispiel 2
2-(p-Methylphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrirnidin (R1 = H; R2 = p-Methylphenylpropyl; R3 = R4=Methyl; R5=Wasserstoff)
S-Acetoxy^e-dimethyl^-fp-methylphenylpropylamidoJpyrimidin (7,7 g, 24 mMol) in einer trockenen Lösung von Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei -350C unter Stickstoff mit einer Imolaren Lösung von Dibal in Hexan (94 mi, 94 mMol) behandelt. Nach 3,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Ammonchlorid (100 ml) abgeschreckt, auf Raumtemperatur gebracht und während einer Stunde gerührt. Filtrieren lieferte eine klare Lösung, die mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml Aethylacetat extrahiert wurde. Die getrockneten Extrakte wurden eingeengt und an Silikagel (1:1, Hexan und Aethylacetat) chromatographiert, wobei 2,0 g (31 %) an Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 103—104°C.
Beispiel 3
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(n-Nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 0,8-1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1-3,4 (m, 2H); 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin; Fp. 43-450C.
4-lsopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-p-chlorphenylpropy!aminopyrimidin; NMR (CDCI3): 7,10 (m, 4H), 4,20 (b s, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,2 (d, 6H); und
4-lsopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-nonylarninopyrimidin; NMR (CDCI3): 6,30 (b s, 1H), 4,75 (b s, 1 H), 3,55-3,10 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60-0,90 (m, 23H).
Beispiel 4
A. Eine Mischung von 3-Acetoxy-5-methyl-2,4-hexandion (5 g, 27 mMol) und Guanidinacetat (6,4 g, 54 mMol) in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die eingeengte Reaktionsmischung durch eine Schicht Silikagel filtriert, wobei als Eluiermittel gleiche Teile von Hexan und Aethylacetat verwendet wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit überschüssigem Acetanhydrid in Anwesenheit von Triethylamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus siedendem Hexan kristallisiert, wobei 1,7 g (31 %) ö-Acetoxy^-amino^-isopropyl-e-methylpyrimidin erhalten wurden; Fp. 141-142°C.
B. S-Acetoxy^-amino^-isopropyl-ö-methylpyrimidin (0,5 g, 2,4 mMol) in Pyridin wurde während 0,5 Stunden bei 0°C mit 6-Phenylhexansäurechlorid (3,6 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C erwärmt und 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand an Silikagel mit einem Eluiermittel von Hexan und Aethylacetat (3:1) chromatographiert, wobei 0,66 g (72%) S-Acetoxy^-isopropyl-ö-methyl^-phenylhexylaminopyrimidin erhalten wurde.
NMR (CDCI3): 8,28 (b s, 1H), 7,20 (s, 5H), 3,20-2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 6H), 1,08 (d, 6H).
C. Die unter B hergestellte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Bildung von 4-lsopropyl-5-hydroxy-6 methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin umgesetzt; Fp. 60-61 °C.
Beispie! 5
2-Dimethylamino-4-isopropyl-6-methyl-5-hydroxypyrimidin (R, = R2=Methyl; R3 = lsopropyl; R4 = Methyl)
A. 3-Acetoxy-5-methyl-2,4-hexadion (3 g, 16 mMol), 1,1-Dimethylguanidinsulfat (4,4 g, 16 mMol) und Natriumacetat (2,6 g, 32 mMol) wurden in Dimethylformamid vereinigt und in einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und eingeengt. Chromatographie an Silikagel (9:1, Hexan:Aethylacetat) lieferte 0,4 g eines braunen OeIs, S-Acetoxy^-dimethylamino^-isopropyl-e-methylpyrimidin.
NMR (CDCI3): 3,2 (s, 6H), 3,0-2,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,1 (d, 6H).
B. Die unter A oben hergestellte Verbindung (0,3 g, 1,3 mMol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf -35°C gekühlt und mit einer Imolaren Lösung von Dibal (2,6 ml, 2,6 mMol) in Hexan behandelt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionstemperatur während einer Stunde auf 00C erwärmt und dann mit 10 ml wäßrigem Ammonchlorid abgeschreckt. Die Mischung wurde filtriert, mit 25,ml Aethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,24 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. 82-830C.
Beispiel 6
Gemäß der Methode im Beispiel 5B wurde 2-Dimethylamino-4-methyl-6-phenyl-5-hydroxypyrimidin, Fp. 125,5-127,5°C, aus 2-Dimethyiamino-4-methyl-6-phenyl-5-acetoxypyrimidin gebildet; NMR (CDCI3): 8,3-7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), hergestellt nach der Methode von Beispiel 5A.
Beispiel 7
Ähnlich der Methode von Beispiel 4B wurden die folgenden Zwischenprodukte gebildet:
o-Acetoxy^-p-chlorphenylpropylamino^-isopropyl-e-methylpyrimidin; NMR (CDCI3): 7,20 (s, 4H), 3,3-2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); und S-Acetoxy^-n-nonyl^-isopropyl-e-methylpyrimidin; NMR (CDCI3): 3,5-2,8 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-0,8 (m, 21H).
Beispiel 8
2-(p-Chlorphenylpropyl amino) -4-phenyl-5-hydoxypyrimid in
2-Amino-5-benzoyloxazol (3,0 g, 16 mMol) wurde in 15 ml Wasser und t-Butanol (2:1) mit p-Chlorphenylpropylamin (2,7 g, 16 mMol) vereinigt und in Stickstoff während 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit heißem Acetonitril behandelt und filtriert. Nach dem Einengen im Vakuum wurde das Filtrat an Silikagel unter Verwendung von Hexan und Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel Chromatographien, wobei 0,24 mg (4,4%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. NMR (CDCI3): 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H), 5,0 (b s, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (m,
Beispie Ähnlich I 3 der Methode von Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Schmelzpunkt (0C) I R1R2N I4 OH
143-144
Tabelle 153-154
Ri R2 R4 143-144
CH3 CH3 Phenyl 186-187
CH3 CH3 4-Methoxyphenyl •
CH3 CH3 2,4-Dichlorphenyl 108-109
H H Phenyl 183-184
H (CH2)6Phenyl 2-Fluorphenyl 154-155
CH3 CH3 2-Fluorphenyl 163-164
CH3 CH3 4-Methoxyphenyl 146-147
H (CH2)8CH3 4-Chlorphenyl 77-78
CH3 CH3 4-Chlorphenyl 134-135
CH3 CH3 3-CF3-Phenyl 48-50
H (CH2J6CH3 4-Methoxyphenyl 135-136
CH3 CH3 3-Bromphenyl 69-70
H (CH2)eCH3 3-CFa-Phenyl 84-85
CH3 CH3 4-Aethylphenyl 171-172
H (CH2)8CH3 3,4-Dichlorphenyl 169-171
H (CH2J6CH3 4-Chlorphenyl 167-169
CH3 CH3 2-Thienyl
CH3 CH3 2-Furyl
CH3 CH3 3-Thienyl
• NMR (CDCI3): 7,75 (s, 1H), 7,0 (m, 9H), 5,8 (b s, 1H), 4,8 (b s, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m, 8H).
Beispiel 10
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-hydroxypyrimidin
2-Amino-5-(3',4'-dichlorbenzoyl)oxazol (2 g, 7,8 mMol) wurde in t-Butyl mit wäßrigem Dimethylamin (100 ml) vereinigt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silikagel mit Hexan und Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel Chromatographien, wobei 1,5 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde; Fp. 188-189°C.
Beispiel 11
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(n-Nonylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 0,9-1,7 (m, 17H), 3,1-3,6 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,25 (m, 2H);
2-Dimethylamino-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin; Fp. 159-1600C;
2-Phenylhexylamino-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b s, 1 H), 4,8 (b s, 1 H), 6,95-7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 1 H), 7,9-8,1 (m, 2H); und
2-(n-Hexylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 8,2-8 (m, 2H), 7,8 (s, 1 H), 7,4-7,2 (m, 3H), 5,0 (b s, 1 H), 3,3 (m, 2H), 1,5-0,9 (m, 11H).
Beispiel 12
4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-phenylpentylaminopyrimidin
(R1 = H; R2 = 2-Phenylpentyl; R3=R4 = R5 = CH3)*
4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylpentylaminopyrimidin (0,5 g, 1,8 mMol), hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, wurde unter Stickstoff in trockenem THF (20 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (0,07 g, 1,8 mMol, 60%ige Öldispersion) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei O0C gerührt. Mit einer Spritze wurde Dimethylsulfat (0,11 ml, 1,8 mMol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde während einer weiteren Stunde gerührt. Nach dem Abschrecken mit gesättigter NH4CI (wäßrig, 20 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Aethylacetat (75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Silikagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) als Eluiermittel lieferte 0,15 g der Titelverbindung als gelbes Öl; Fp. 31-33°C.
NMR (CDCI3): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6-1,4 (m, 6H).
Beispiel 13
Nach der Methode von Beispiel 12 wurde 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-phenylhexyIaminopyrimidin hergestellt. NMR (CDCI3): 7,14 (b s, 5H), 4,9 (b s, 1H),3,63 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,3-1,4 (m, 8H).
Beispiel 14
5-Methoxy-4-methyl-4-phenylhexylaminopyrimidin (R1 = H; R2 = 2-Phenylhexyl; R3 = H; R4=R5 = CH3 Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 58 mg, 1,45 mMol) wurde in einem trockenem, mit Stickstoff gefüllten Kolben zweimal mit Pentan gewaschen. Der Rückstand wurde in 4 ml trockenem THF aufgeschlemmt und portionsweise bei 0°C mit 320 mg (1,1 mMol) ö-Methoxy^-methyl^-phenylhexylaminopyrimidin versetzt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde Dimethylsulfat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit 10 ml gesättigtem Ammonchlorid verdünnt und viermal mit je 25 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 374 mg eines Öls eingeengt. Chromatographie an Silikagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) lieferte 130 mg eines Öls, das beim Stehen kristallisierte. Die kristallisierte Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 39-40°C.
Beispiel 15
Ähnlich zur Methode von Beispiel 14 wurden hergestellt: 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylarnino-5-methoxypyrimidin; Fp. 72-730C; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-äthoxypyrimidin; Fp. 69-700C; und 2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin; Fp. 84-850C.
Beispiel 16
2-Dimethylamino-4-methyl-5-benzyloxypyrimidin (R1 = R2 = R4=CH3; R3 = H; R5 = Benzyl) Kaliumhydroxyd (85%, 2,64 g, 40 mMol) wurde pulverisiert und bei Raumtemperatur zu 20 ml DMSO zugesetzt. 2-Dimethylamino-4-methyl-5-hydroxypyrimidin (1,53 g, 10 mMol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Benzylbromid (1,2 ml, 10 mMol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde nach Rühren während einer halben Stunde bei Raumtemperatur in 50 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde viermal mit je 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des gebildeten Feststoffs aus Hexan wurden 1,8 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung in Form von schwach gelben Kristallen erhalten; Fp. 73-74°C.
Beispiel 17
Ähnlich der Methode von Beispiel 16 wurde 2-Dimethylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin hergestellt mit dem Schmelzpunkt von 189-1900C (Hydrochloridsalz).
Beispiel 18
Aethyl-2-(2-Dimethylamino-5-methoxypyrimidin-4-yl)-acetat (Ri = R2=Rs=CH3-CH3; R3 = H; R4=CH2CO2C2Hs) Ein 150 ml Dreihalskolben, der mit einer Trennwand, einem Thermometer für tiefe Temperaturen und einem zusätzlichen Trichter ausgerüstet war, wurde unter Stickstoff mit 11,6 ml (18,6 mMol) 1,6M n- Butyl lithium beschickt. Nach Abkühlung des Kolbens auf 5°C wurde im Verlaufe von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2,6 ml (18,6 mMol) Diisopropylamin in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde die Mischung während 15 Minuten bei 5°C gerührt und dann auf -700C abgekühlt. Zur Reaktionsmischung wurde im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 1,56 g (9,3 mMol) 2-Dimethylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 1,5 Stunden bei -7O0C gerührt, und im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 2,0 g (18,6 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde bei -7O0C gerührt und dann während 15 Minuten auf -15°C erwärmen lassen. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, die wäßrige Mischung mit 1N HCI auf einen pH von 8,5 gebracht und dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Chromatographie über 100 g Silikagel mit Hexan/Aethylacetat (9:1) lieferte 47% (1,05 g) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. NMR (CDCI3): 8,0 (s, 1 H), 4,19 (q, J = 7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).
Beispiel 19
2-Phenylhexylamino-4-methyl-5-hydroxypyrimidin-natriumsalz Natriumhydrid (50%ige Öldispersion, 337 mg) wurde zur Entfernung des Öls mit Hexan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in Tetrahydrofuran gerührt. Die gebildete Aufschlemmung wurde in Eis gekühlt und mit 2-(n-Hexylphenyl)-4-methyl-5-hydroxypyrimidin (2 g) in Tetrahydrofuran behandelt. Die kalte Mischung wurde während 30 Minuten in der Kälte bei 00C gerührt und zu einem grünlichen Schaum eingeengt. Aethylalkohol wurde zugesetzt und die Mischung eingeengt. Toluol wurde zugesetzt und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Ausbeute: 2,01 g; Fp. 128-131 °C.
Beispiel 20
2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin-phosphat 1,09 g 2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin wurde in 15 ml Isopropylalkohol gelöst und auf O0C abgekühlt. Phosphorsäure (85%ig, 9 g) wurde zugesetzt und die Mischung während 30 Minuten bei O0C gerührt. Es scheidete sich ein weißer Feststoff ab, der nach Entfernung des Isopropylalkohols, Waschen mit Pentan und Trocknen im Vakuum bei 450C gewonnen wurde. Fp. 107-108°C.
Beispiel 21
Ähnlich zur Methode von Beispiel 20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH
ORr
(CHJ-N 2 η H
η Schmelzpunkt (0C)
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
97-98
96-97
99-100
171-172
167-168

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    R.
    worin R1 Wasserstoff oder (C1 — C15)Alkyl; R2 Wasserstoff, (C1-C15)AIRyI, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenyla!kyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-Ca))AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C1-C6)AIkYl, Phenyl oder (C7-C20)-Phenylalkyl substituiert sein können; R3 (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20) Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oder Thienyl, die durch ein (C1-C3)AIkYl substituiert sein können; R4 Wasserstoff, (C,-Ce)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; und R5 Wasserstoff, (C1-C6)AIkVl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, bedeuten; mit der Bedingung, daß, wenn R5 Wasserstoff und (1) R3 und R4 je Methyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Wasserstoff sind, oder (2) R3 und R4 je Phenyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Methyl sind, oder (3) R3 (C1 - C6)Alkyl ist, dann R4 nicht Wasserstoff ist; oder ein Säure- oder, falls R5 Wasserstoff ist, ein Basenadditionssalz davon, gekennzeichnet durch (a) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
    OAcyl
    IV
    R1R2N ' ^N ' ^ R3
    worin R1, R2, R3 und R4 vorstehende Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe ist, und erwunschtenfalls Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel R5X, worin X eine Gruppe ist, die leicht mit Hydroxyl reagiert, und R5 obige Bedeutung hat, oder
    (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, worin eines oder beide von R1 und R2 Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der Formel RX, worin R für R1 oder R2 gemäß obiger Bedeutung steht und X Mesylat oder Halogen bedeutet, und Hydrolysieren, oder
    (c) Umsetzen einer gemäß (a) gebildeten Verbindung, worin R1 und R2 beide Wasserstoff sind, mit einem Dihalogenid unter Bildung des entsprechenden gegebenenfalls substituierten Pyrrolidinyls oder Piperidyls, oder
    (d) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Il
    R^-C-HN
    OAcyl
    worin R3 und R4 obige Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe und R6 (C6-C19)Phenylalkyl, das im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Akyl, (C1-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff, (C1 - C15)Alkyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, das im Phenyl durch ein oder zwei Chlor oder (C1-C3)AIkYl substituiert sein kann, R3 (C1-C6)AIkYl oder Phenyl, das durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder CF3 substituiert sein kann; und R4 Wasserstoff, (C1-C6)AIkYl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder zwei Methyl oder Aethyl bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildete Verbindung 2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(p-Methy!phenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(n-Nony!amino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin,
    2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin oder
    2-Dimethylamino-4-p-fluorphenyl-5-hydroxypyrimidin ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildete Verbindung 2-Phenylhexylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin,
    2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methoxypyrimidin,
    2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxypyrimidin,
    2-(p-Chlorphenylpropyl)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin,
    2-Phenylhexylamino~4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin oder
    2-Phenylpentylamino-4,6-dimenthyl-5-methoxypyrimidin ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse im Verfahren (a) mit wäßrigem oder alkoholischem Alkali bei Raumtemperaturbedingungen durchgeführt wird.
DD86292804A 1985-07-24 1986-07-23 Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen DD248588A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD248588A5 true DD248588A5 (de) 1987-08-12

Family

ID=25050889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD86292804A DD248588A5 (de) 1985-07-24 1986-07-23 Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (de)
EP (1) EP0210044B1 (de)
JP (1) JPH0647579B2 (de)
KR (1) KR890001549B1 (de)
CN (1) CN1006792B (de)
AU (1) AU569194B2 (de)
CA (1) CA1265519A (de)
DD (1) DD248588A5 (de)
DE (1) DE3673718D1 (de)
DK (1) DK162986C (de)
EG (1) EG18181A (de)
ES (1) ES2000734A6 (de)
FI (1) FI89911C (de)
GR (1) GR861917B (de)
HU (1) HU196764B (de)
IE (1) IE63404B1 (de)
IL (1) IL79471A0 (de)
NO (1) NO173442C (de)
NZ (1) NZ216951A (de)
PH (1) PH22484A (de)
PL (2) PL150617B1 (de)
PT (1) PT83036B (de)
SU (1) SU1574171A3 (de)
YU (1) YU45020B (de)
ZA (1) ZA865489B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
HU206203B (en) * 1987-12-02 1992-09-28 Pfizer Process for producing acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
ATE96321T1 (de) * 1988-12-14 1993-11-15 Pfizer Derivate von 5-hydroxy- und 5-methoxy-2-aminopyrimidin als inhibitoren der interleukin-1produktion.
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
CA2099868C (en) * 1991-01-31 2002-04-02 Thomas Richard Belliotti Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
EP0902019A4 (de) * 1996-05-16 2002-03-27 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von pyrimidin verbindungen
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2002000683A2 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (de) 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (de) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Pharmazeutisch nützliche Pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
NO862956L (no) 1987-01-26
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
EP0210044B1 (de) 1990-08-29
DK349486D0 (da) 1986-07-23
HU196764B (en) 1989-01-30
DK349486A (da) 1987-01-25
CN1006792B (zh) 1990-02-14
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
PH22484A (en) 1988-09-12
PT83036A (en) 1986-08-01
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044A2 (de) 1987-01-28
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
PL151571B1 (en) 1990-09-28
PL271856A1 (en) 1988-09-29
PL150617B1 (en) 1990-06-30
CA1265519A (en) 1990-02-06
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
AU569194B2 (en) 1988-01-21
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
ZA865489B (en) 1988-03-30
FI89911B (fi) 1993-08-31
YU45020B (en) 1991-06-30
US4711888A (en) 1987-12-08
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
HUT41745A (en) 1987-05-28
CN86104539A (zh) 1987-01-21
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
YU132186A (en) 1988-04-30
IL79471A0 (en) 1986-10-31
FI89911C (fi) 1993-12-10
FI863029A (fi) 1987-01-25
DK162986B (da) 1992-01-06
EG18181A (en) 1992-09-30
PT83036B (pt) 1989-01-30
DK162986C (da) 1992-06-01
AU6044786A (en) 1987-04-30
PL260784A1 (en) 1988-08-18
GR861917B (en) 1986-11-24
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
NZ216951A (en) 1989-06-28
NO173442B (no) 1993-09-06
IE63404B1 (en) 1995-04-19
IE861952L (en) 1987-01-24
NO862956D0 (no) 1986-07-23
KR870001173A (ko) 1987-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD248588A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen
DE2705446C2 (de)
DE3033157A1 (de) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DD201790A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-aryl-5-isothiazolen
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
DE3129309A1 (de) Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione
DE3530046C2 (de) Äthylendiaminmonoamid-Derivate
DE10133665A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
DE1965264A1 (de) Pyrazinoylsulfamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD253823A5 (de) Verfahren zur herstellung neuartiger thienopyridone
EP0122580A1 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
EP0171739B1 (de) Imidazo[1,5-a]pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2443682C2 (de) Neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine
EP0171645A1 (de) Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0319170B1 (de) Acyl-Derivate von Hydroxy-Pyrimidinen
DE2509037A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IE41563B1 (en) Sulfonamides
EP0124630A1 (de) Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2354145A1 (de) Chinazolin-2(lh)-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung"
DE2414612A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0006987A1 (de) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, insbesondere zur Behandlung mikrobieller Infektionen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
NPV Change in the person, the name or the address of the representative (addendum to changes before extension act)
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee