JPH0647579B2 - 新規ピリミジン誘導体 - Google Patents
新規ピリミジン誘導体Info
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- JPH0647579B2 JPH0647579B2 JP61174704A JP17470486A JPH0647579B2 JP H0647579 B2 JPH0647579 B2 JP H0647579B2 JP 61174704 A JP61174704 A JP 61174704A JP 17470486 A JP17470486 A JP 17470486A JP H0647579 B2 JPH0647579 B2 JP H0647579B2
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- methyl
- hydroxypyrimidine
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒドロキシおよびアルコキシ置換ピリミジン
類、より詳細には２−アミノおよび２−置換アミノ−４
−置換−５−（ヒドロキシまたはアルコキシ）ピリミジ
ン類であつて、６位が任意に置換されていてもよいに関
する。
類、より詳細には２−アミノおよび２−置換アミノ−４
−置換−５−（ヒドロキシまたはアルコキシ）ピリミジ
ン類であつて、６位が任意に置換されていてもよいに関
する。
（従来の技術） ブレイ(Bray)ら、バイオケミストリー・ジヤーナル(Bio
chem.J.)１９５１、４８、４００は２−アミノ−４，６
−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジンとその製法を開
示しているが、その薬学上の用途などについて何ら示し
ていない。
chem.J.)１９５１、４８、４００は２−アミノ−４，６
−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジンとその製法を開
示しているが、その薬学上の用途などについて何ら示し
ていない。
英国特許出願第２０４５７５６号は筋ジストロフイーの
治療のための２−イソプロピルアミノ−５−ヒドロキシ
ピリミジンを開示している。この先行公開出願は上記化
合物のピリミジン基の４位と６位の置換について何ら示
していない。
治療のための２−イソプロピルアミノ−５−ヒドロキシ
ピリミジンを開示している。この先行公開出願は上記化
合物のピリミジン基の４位と６位の置換について何ら示
していない。
ケミカルアブストラクト９４；１２１４４６ｓ（１９８
１）は２−ジメチルアミノ−４，６−ジフエニル−５−
ヒドロキシピリミジンを開示しているが、何らこの化合
物の医薬特性及び他の特性について開示していない。
１）は２−ジメチルアミノ−４，６−ジフエニル−５−
ヒドロキシピリミジンを開示しているが、何らこの化合
物の医薬特性及び他の特性について開示していない。
米国特許第4,554,276号は本発明の化合物と同様の医薬
用途の２−アミノ−４−メチル−５−ヒドロキシピリミ
ジン類を開示している。
用途の２−アミノ−４−メチル−５−ヒドロキシピリミ
ジン類を開示している。
現在、ぜんそくの治療は気管支拡張剤を使用して急性気
管支けいれんを軽減することが中心になつてきている。
急性気管支けいれんは慢性炎症の明白な表われである。
ロイコトリエン類は気管支けいれんと慢性炎症の両方に
おいて効力を表わす可能性がある。ロイコトリエン類は
有効な血管拡張剤であり化学性剤であることが知られて
いる。ロイコトリエン類はまたアレルギー反応で生成
し、インビトロで肺組織にゆつくりとした収縮をもたら
す。ロイコトリエン合成の阻害剤を使用してぜんそくや
他の肺疾患を治療する理由はここにある。
管支けいれんを軽減することが中心になつてきている。
急性気管支けいれんは慢性炎症の明白な表われである。
ロイコトリエン類は気管支けいれんと慢性炎症の両方に
おいて効力を表わす可能性がある。ロイコトリエン類は
有効な血管拡張剤であり化学性剤であることが知られて
いる。ロイコトリエン類はまたアレルギー反応で生成
し、インビトロで肺組織にゆつくりとした収縮をもたら
す。ロイコトリエン合成の阻害剤を使用してぜんそくや
他の肺疾患を治療する理由はここにある。
慢性胃および十二指腸潰瘍（まとめて消化性潰瘍として
知られる）には、特別の食餌、薬物療法、外科手術など
の種々の治療で症状の重さに依つて行なわれる。胃酸過
多および消化性潰瘍の治療のために有用な特に価値ある
治療剤は、ヒスタミン−H2受容体拮抗薬であつて、これ
は動物体内のH2−受容体部位の生理活性化合物であるヒ
スタミンの作用を遮断し、それによつて胃酸の分泌を阻
害する。
知られる）には、特別の食餌、薬物療法、外科手術など
の種々の治療で症状の重さに依つて行なわれる。胃酸過
多および消化性潰瘍の治療のために有用な特に価値ある
治療剤は、ヒスタミン−H2受容体拮抗薬であつて、これ
は動物体内のH2−受容体部位の生理活性化合物であるヒ
スタミンの作用を遮断し、それによつて胃酸の分泌を阻
害する。
（問題を解決するための手段） 本発明によれば、次式の置換ピリミジン類が提供され
る： 式 〔式中、Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ15）アルキル；Ｒ2
は水素、（Ｃ1−Ｃ15アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、（Ｃ3−Ｃ15）アルケニル、フエニル、ま
たは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル
部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ
1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの１つまたは２
つで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ1とＲ2
はそれらが付加している窒素原子といつしよになつて、
１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−
Ｃ20）フエニルアルキルで置換されていてもよいピロリ
ジニルまたはピペリジルを形成し；Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、フエニル、（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル
（ここでフエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3の
中の１つまたは２つで置換されていてもよい）、あるい
は１つの（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換されていてもよ
い、フリルまたはチエニルであり；Ｒ4は水素、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニル
アルキル（ここでこれらフエニルはフルオル、クロル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは
ＣＦ3のうちの１つまたは２つによつて置換されていて
もよい）であり；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここ
でこれらフエニルはフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの
１つまたは２つで置換されていてもよい）であるが、Ｒ
5が水素であって、(1)Ｒ3とＲ4が各々メチルであるとき
はＲ1とＲ2は各々水素ではなく、(2)Ｒ3とＲ4が各々フ
エニルであるときはＲ1とＲ2は各々メチルではなく、
(3)Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるときはＲ4は水素
ではなく、(4)Ｒ4とＲ5が水素であるときはＲ3は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルではない。］ 本発明の特定の化合物は、式Ｉの化合物であつて、Ｒ1
とＲ5が上記定義のとおりであり、Ｒ2が水素、（Ｃ1−
Ｃ15）アルキル、フエニル、チエニル、フリル、または
（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル部分
はクロルまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルのうちの１つ以上
で置換されていてもよい。）であり；Ｒ3は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、フエニル（フルオル、クロル、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ3の１つ以
上で置換されていてもよい。）であり、Ｒ4は水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは置換フエニル
（ここで置換基は１つまたは２つのメチルまたはエチル
である）であるもの、およびその医薬として許容される
酸付加塩である。
る： 式 〔式中、Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ15）アルキル；Ｒ2
は水素、（Ｃ1−Ｃ15アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、（Ｃ3−Ｃ15）アルケニル、フエニル、ま
たは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル
部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ
1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの１つまたは２
つで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ1とＲ2
はそれらが付加している窒素原子といつしよになつて、
１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−
Ｃ20）フエニルアルキルで置換されていてもよいピロリ
ジニルまたはピペリジルを形成し；Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、フエニル、（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル
（ここでフエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3の
中の１つまたは２つで置換されていてもよい）、あるい
は１つの（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換されていてもよ
い、フリルまたはチエニルであり；Ｒ4は水素、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニル
アルキル（ここでこれらフエニルはフルオル、クロル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは
ＣＦ3のうちの１つまたは２つによつて置換されていて
もよい）であり；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここ
でこれらフエニルはフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの
１つまたは２つで置換されていてもよい）であるが、Ｒ
5が水素であって、(1)Ｒ3とＲ4が各々メチルであるとき
はＲ1とＲ2は各々水素ではなく、(2)Ｒ3とＲ4が各々フ
エニルであるときはＲ1とＲ2は各々メチルではなく、
(3)Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるときはＲ4は水素
ではなく、(4)Ｒ4とＲ5が水素であるときはＲ3は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルではない。］ 本発明の特定の化合物は、式Ｉの化合物であつて、Ｒ1
とＲ5が上記定義のとおりであり、Ｒ2が水素、（Ｃ1−
Ｃ15）アルキル、フエニル、チエニル、フリル、または
（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル部分
はクロルまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルのうちの１つ以上
で置換されていてもよい。）であり；Ｒ3は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、フエニル（フルオル、クロル、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ3の１つ以
上で置換されていてもよい。）であり、Ｒ4は水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは置換フエニル
（ここで置換基は１つまたは２つのメチルまたはエチル
である）であるもの、およびその医薬として許容される
酸付加塩である。
一般に、Ｒ2は好ましくは、（Ｃ8−Ｃ9）アルキル、
（Ｃ9−Ｃ12）フエニルアルキル、（Ｃ9−Ｃ12）ｐ−ク
ロルフエニルアルキルまたは（Ｃ10−Ｃ13）ｐ−メチル
フエニルアルキルであり；Ｒ3とＲ4は好ましくは各々メ
チルであり；Ｒ5は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある。
（Ｃ9−Ｃ12）フエニルアルキル、（Ｃ9−Ｃ12）ｐ−ク
ロルフエニルアルキルまたは（Ｃ10−Ｃ13）ｐ−メチル
フエニルアルキルであり；Ｒ3とＲ4は好ましくは各々メ
チルであり；Ｒ5は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある。
本発明の特定化合物は：２−（ｐ−クロルフエニルプロ
ピルアミノ）−４，６−ジメチル−５−ヒドロキシピリ
ミジン、２−（ｐ−メチルフエニルプロピルアミノ）−
４，６−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−
（ｎ−ノニルアミノ）−４，６−ジメチル−５−ヒドロ
キシピリミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４，６
−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−ジメチル
アミノ−４−ｐ−フルオルフエニル−５−ヒドロキシピ
リミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４−メチル−
５−メトキシピリミジン、２−ジメチルアミノ−４−
（３，４−ジクロルフエニル）−５−メトキシピリジ
ン、２−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジクロルフエ
ニル）−５−エトキシピリミジン、２−（ｐ−クロルフ
エニルプロピル）−４，６−ジメチル−５−メトキシピ
リミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４，６−ジメ
チル−５−メトキシピリミジン、２−フエニルヘキシル
アミノ−４，６−ジメチル−５−メトキシピリミジンお
よび２−フエニルペンチルアミノ−４，６−ジメチル−
５−メトキシピリミジン。
ピルアミノ）−４，６−ジメチル−５−ヒドロキシピリ
ミジン、２−（ｐ−メチルフエニルプロピルアミノ）−
４，６−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−
（ｎ−ノニルアミノ）−４，６−ジメチル−５−ヒドロ
キシピリミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４，６
−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−ジメチル
アミノ−４−ｐ−フルオルフエニル−５−ヒドロキシピ
リミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４−メチル−
５−メトキシピリミジン、２−ジメチルアミノ−４−
（３，４−ジクロルフエニル）−５−メトキシピリジ
ン、２−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジクロルフエ
ニル）−５−エトキシピリミジン、２−（ｐ−クロルフ
エニルプロピル）−４，６−ジメチル−５−メトキシピ
リミジン、２−フエニルヘキシルアミノ−４，６−ジメ
チル−５−メトキシピリミジン、２−フエニルヘキシル
アミノ−４，６−ジメチル−５−メトキシピリミジンお
よび２−フエニルペンチルアミノ−４，６−ジメチル−
５−メトキシピリミジン。
本発明の化合物のうちの式Ｉ′の化合物と医薬用担体ま
たは希釈剤とからなる医薬組成物が調製できる： 〔式中、Ｒ′1は水素または（Ｃ1−Ｃ15）アルキル；
Ｒ′2は水素、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、（Ｃ3−Ｃ15）アルケニル、フエ
ニル、または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここで
フエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの１つ
または２つで置換されていてもよい。）であり；あるい
はＲ′1とＲ′2はそれらが付加している窒素原子といつ
しよになつて、１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニル
または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキルで置換されてい
てもよいピリジニルまたはピペリジルを形成し；Ｒ′3
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニル、（Ｃ7−Ｃ20）フ
エニルアルキル（ここでフエニル部分はフルオル、クロ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシま
たはＣＦ3の１または２つで置換されていてもよい）、
あるいは１つの（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換されていて
もよい、フリルまたはチエニルであり；Ｒ′4は水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）
フエニルアルキル（ここでこれらフエニルはフルオル、
クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
シまたはＣＦ3のうちの１つまたは２つによつて置換さ
れていてもよい）であり；Ｒ′5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（こ
こでフエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの
１つないし３つで置換されていてもよい）であるが、
Ｒ′4とＲ′5が各々水素であるときは、Ｒ′3は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルではない。〕 好適組成物は、相当するＲ′、Ｒ′3、Ｒ′4およびＲ′
5基について各々Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の上記一般的
に好適な基を有する化合物を含有する。
たは希釈剤とからなる医薬組成物が調製できる： 〔式中、Ｒ′1は水素または（Ｃ1−Ｃ15）アルキル；
Ｒ′2は水素、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、（Ｃ3−Ｃ15）アルケニル、フエ
ニル、または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここで
フエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの１つ
または２つで置換されていてもよい。）であり；あるい
はＲ′1とＲ′2はそれらが付加している窒素原子といつ
しよになつて、１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニル
または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキルで置換されてい
てもよいピリジニルまたはピペリジルを形成し；Ｒ′3
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニル、（Ｃ7−Ｃ20）フ
エニルアルキル（ここでフエニル部分はフルオル、クロ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシま
たはＣＦ3の１または２つで置換されていてもよい）、
あるいは１つの（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換されていて
もよい、フリルまたはチエニルであり；Ｒ′4は水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）
フエニルアルキル（ここでこれらフエニルはフルオル、
クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
シまたはＣＦ3のうちの１つまたは２つによつて置換さ
れていてもよい）であり；Ｒ′5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（こ
こでフエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの
１つないし３つで置換されていてもよい）であるが、
Ｒ′4とＲ′5が各々水素であるときは、Ｒ′3は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルではない。〕 好適組成物は、相当するＲ′、Ｒ′3、Ｒ′4およびＲ′
5基について各々Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の上記一般的
に好適な基を有する化合物を含有する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ′3、Ｒ′
4およびＲ′5の定義において“アルキル”とは、飽和一
価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オ
クチル、２−エチルヘキシルなどをいう。
4およびＲ′5の定義において“アルキル”とは、飽和一
価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オ
クチル、２−エチルヘキシルなどをいう。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ′2、Ｒ′3、Ｒ′4およびＲ′5
の定義において“フエニルアルキル”とは、飽和二価直
鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素に付加したフエニル基で
あつて、たとえばメチルフエニル、エチルフエニル、プ
ロピルフエニル、ブチルフエニル、ペンチルフエニル、
ヘキシルフエニル、オクチルフエニル、１，１−ジメチ
ル−７−フエニルヘプチルなどである。
の定義において“フエニルアルキル”とは、飽和二価直
鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素に付加したフエニル基で
あつて、たとえばメチルフエニル、エチルフエニル、プ
ロピルフエニル、ブチルフエニル、ペンチルフエニル、
ヘキシルフエニル、オクチルフエニル、１，１−ジメチ
ル−７−フエニルヘプチルなどである。
下記反応工程は、本発明の式Ｉの化合物を製造する方法
を示している。式Ｉ′の化合物は式Ｉの化合物とはただ
し書きが異なり、該ただし書きは米国特許第4,554,276
号の化合物を除外するものである。式Ｉのただし書き
は、上述のBrayらの化合物と上述のケミカル・アブスト
ラクトの化合物ならびに米国特許出願第538,235号の化
合物を除外するものである。式Ｉの化合物の製造のため
の下記記載は式Ｉ′の化合物にも同様に適用できる。
を示している。式Ｉ′の化合物は式Ｉの化合物とはただ
し書きが異なり、該ただし書きは米国特許第4,554,276
号の化合物を除外するものである。式Ｉのただし書き
は、上述のBrayらの化合物と上述のケミカル・アブスト
ラクトの化合物ならびに米国特許出願第538,235号の化
合物を除外するものである。式Ｉの化合物の製造のため
の下記記載は式Ｉ′の化合物にも同様に適用できる。
式Ｉの化合物は、Ｒ3とＲ4が上記のとおりであり、アシ
ルがアセチルまたはベンゾイルのようないかなるアシル
基でもよい式IIのジケトアシルオキシ化合物をＲ1とＲ2
が各々水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式IIの
１，１−（Ｒ1，Ｒ2）グアニジン塩と縮合することによ
つて製造できる。この縮合は、酢酸ナトリウム、水酸化
ナトリウムまたはナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ性試薬およびジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたは水性アルコールのような極性中性溶媒の存
在下に８０〜１４０℃、通常１００℃で、約２〜２４時
間、通常３〜５時間行なわれる。
ルがアセチルまたはベンゾイルのようないかなるアシル
基でもよい式IIのジケトアシルオキシ化合物をＲ1とＲ2
が各々水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式IIの
１，１−（Ｒ1，Ｒ2）グアニジン塩と縮合することによ
つて製造できる。この縮合は、酢酸ナトリウム、水酸化
ナトリウムまたはナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ性試薬およびジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたは水性アルコールのような極性中性溶媒の存
在下に８０〜１４０℃、通常１００℃で、約２〜２４時
間、通常３〜５時間行なわれる。
形成した式IVの化合物は水素化物還元剤で処理して相当
する式Ｉの５−ヒドロキシピリミジン類を形成する。特
定の水素化物還元剤は、たとえば、水素化ジイソブチル
アルミニウム（ダイバル(Dibal)）および水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウムで
ある。この反応は、一般に、−７８ないし−１０℃、通
常約−２３℃で乾燥不活性溶媒、たとえばテトラヒドロ
フラン、エーテル、トルエンまたはベンゼン中で行なわ
れる。
する式Ｉの５−ヒドロキシピリミジン類を形成する。特
定の水素化物還元剤は、たとえば、水素化ジイソブチル
アルミニウム（ダイバル(Dibal)）および水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウムで
ある。この反応は、一般に、−７８ないし−１０℃、通
常約−２３℃で乾燥不活性溶媒、たとえばテトラヒドロ
フラン、エーテル、トルエンまたはベンゼン中で行なわ
れる。
別法として、化合物(IV)は水性またはアルコール性アル
カリ、との反応のような通常の技術でたとえば環境条件
下に加水分解できる。
カリ、との反応のような通常の技術でたとえば環境条件
下に加水分解できる。
Ｒ1が水素でＲ2が（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキルであ
る式Ｉの化合物は、上記化合物(II)をグアニジンと反応
させてＲ3とＲ4が上記定義のとおりである式Ｖの化合物
を形成することによつて製造できる。反応条件は化合物
(II)と化合物(III)との縮合について上述したとおりで
ある。
る式Ｉの化合物は、上記化合物(II)をグアニジンと反応
させてＲ3とＲ4が上記定義のとおりである式Ｖの化合物
を形成することによつて製造できる。反応条件は化合物
(II)と化合物(III)との縮合について上述したとおりで
ある。
反応工程 形成した化合物(V)を次いで式 （式中、Ｘはハロゲン、をましくはクロル；Ｒ6は（Ｃ6
−Ｃ19）フエニルアルキル（ここでフエニル部分はフル
オル、クロル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシまたはＣＦ3のうち１ないし３つで置換されて
いてよい。）である）のフエニルアルカン酸ハライドと
反応させる。化合物(VI)を形成するためのこの反応は、
一般に、−２０℃ないし室温、通常、約０℃で少なくと
も１５分、たとえば反応温度に依つては１時間行う。こ
の反応は反応混合物にハライドのすべてを添加後約２０
〜３０℃、たとえば２５℃で少なくとも約１５分、通常
0.5時間加熱することによつて反応速度を速めることが
できる。
−Ｃ19）フエニルアルキル（ここでフエニル部分はフル
オル、クロル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシまたはＣＦ3のうち１ないし３つで置換されて
いてよい。）である）のフエニルアルカン酸ハライドと
反応させる。化合物(VI)を形成するためのこの反応は、
一般に、−２０℃ないし室温、通常、約０℃で少なくと
も１５分、たとえば反応温度に依つては１時間行う。こ
の反応は反応混合物にハライドのすべてを添加後約２０
〜３０℃、たとえば２５℃で少なくとも約１５分、通常
0.5時間加熱することによつて反応速度を速めることが
できる。
式VIIの相当する化合物は、化合物(VI)を水素化ジイソ
ブチルアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムのような水素化物還元
剤と反応させることにより形成される。この反応は一般
的に−７８〜−１０℃、たとえば約−２３℃でテトラヒ
ドロフラン、エーテル、トルエンまたはベンゼンのよう
な乾燥不活性溶媒中で行なわれる。
ブチルアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムのような水素化物還元
剤と反応させることにより形成される。この反応は一般
的に−７８〜−１０℃、たとえば約−２３℃でテトラヒ
ドロフラン、エーテル、トルエンまたはベンゼンのよう
な乾燥不活性溶媒中で行なわれる。
別法として、化合物(V)は式Ｒ1ＸまたはＲ2Ｘ（式中Ｒ1
とＲ2は上記定義のとおりであり、Ｘはメシレートまた
はクロル、ブロムまたはヨードのようなハロゲンであ
る。この反応は水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブト
キシド水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な第三アミンのような塩基の存在下に進行させるのが有
利である。
とＲ2は上記定義のとおりであり、Ｘはメシレートまた
はクロル、ブロムまたはヨードのようなハロゲンであ
る。この反応は水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブト
キシド水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な第三アミンのような塩基の存在下に進行させるのが有
利である。
−NR2R2が任意に置換されたピロリジニルまたはピペリ
ジニルである式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2が水素である相
当する化合物(I)と１，４−ジブロムブタンまたは１，
５−ジブロムペンタンあるいはその適当に置換された誘
導体との反応により形成できる。別法として、化合物
(I)（式中NR1R2はメチルスルホニルで置き換えられてい
る）式R1R2NH（Ｒ1とＲ2はそれらが付加している窒素と
いつしよになつてピロリジニルまたはピペリジニルであ
り、これら複素環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルま
たは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル
部分は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）
の１つまたは２つで置換されていてもよい。）のアミン
と反応させる。この方法はBrownらのThe Pyrimidines,S
npplementI,２２６and２２７，Wiley-Interscience（１
９７０）に記載されている。
ジニルである式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2が水素である相
当する化合物(I)と１，４−ジブロムブタンまたは１，
５−ジブロムペンタンあるいはその適当に置換された誘
導体との反応により形成できる。別法として、化合物
(I)（式中NR1R2はメチルスルホニルで置き換えられてい
る）式R1R2NH（Ｒ1とＲ2はそれらが付加している窒素と
いつしよになつてピロリジニルまたはピペリジニルであ
り、これら複素環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルま
たは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル
部分は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）
の１つまたは２つで置換されていてもよい。）のアミン
と反応させる。この方法はBrownらのThe Pyrimidines,S
npplementI,２２６and２２７，Wiley-Interscience（１
９７０）に記載されている。
式Ｉの化合物（ただしＲ5は水素以外）はＲ5が水素であ
る相当する化合物(VIII)を式R5X（Ｘは化合物VIIIのヒ
ドロキシ基と容易に反応する基、たとえばクロルのよう
なハロゲン、トシルまたはメシルである）と反応させる
ことによつて生成される。Ｒ5がメチルのときは、ジメ
チルサルフエートのようなメチル化剤が使用できる。
る相当する化合物(VIII)を式R5X（Ｘは化合物VIIIのヒ
ドロキシ基と容易に反応する基、たとえばクロルのよう
なハロゲン、トシルまたはメシルである）と反応させる
ことによつて生成される。Ｒ5がメチルのときは、ジメ
チルサルフエートのようなメチル化剤が使用できる。
反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒
中無水条件下に行なわれる。適当な反応温度は約０℃〜
約１００℃、通常２５°〜３０℃である。反応は、トリ
エチルアミンのような有機塩基および水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に反応
を行うことにより化合物(VIII)のフエノレート塩を形成
することによつて促進される。この場合、反応は窒素の
ような不活性雰囲気中で行つてフエノレートアニオンの
酸化を避ける。
ミドまたはジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒
中無水条件下に行なわれる。適当な反応温度は約０℃〜
約１００℃、通常２５°〜３０℃である。反応は、トリ
エチルアミンのような有機塩基および水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に反応
を行うことにより化合物(VIII)のフエノレート塩を形成
することによつて促進される。この場合、反応は窒素の
ような不活性雰囲気中で行つてフエノレートアニオンの
酸化を避ける。
式IIのジケト−アシルオキシ化合物は相当するジケト−
ハロ化合物のアシル化によりバリラー(Barillier)、Ｄ
ら、ブル・ソク・チム(Bull.Soc.Chim.)１９７６，４４
４−４４８によつて記載されたように製造できる。この
ように、１，３−ジ置換−２−ハロプロパンジオン−
１，３をジメチルスルホキシドのような溶媒中でアシル
化ナトリウムと反応させる。このジケト化合物中のハロ
ゲンはクロルまたはブロムである。アシル化物はアセテ
ートまたはベンゾエートのような適当なアシル化物でよ
い。
ハロ化合物のアシル化によりバリラー(Barillier)、Ｄ
ら、ブル・ソク・チム(Bull.Soc.Chim.)１９７６，４４
４−４４８によつて記載されたように製造できる。この
ように、１，３−ジ置換−２−ハロプロパンジオン−
１，３をジメチルスルホキシドのような溶媒中でアシル
化ナトリウムと反応させる。このジケト化合物中のハロ
ゲンはクロルまたはブロムである。アシル化物はアセテ
ートまたはベンゾエートのような適当なアシル化物でよ
い。
ジケト−ハロ化合物は相当するジケトン類のハロゲン化
により製造できるが、これらのジケトン類はレバイン(L
evine)、Ｒらのジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイー(J.Am.Chem.Soc.)、６７，１５１０
−１５１２（１９４５）によつて記載されたような公知
方法によつて製造できる。このように、ベータ−ジケト
ン類はナトリウムアミドによつてケトンをエステルでア
シル化することによつて形成される。
により製造できるが、これらのジケトン類はレバイン(L
evine)、Ｒらのジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイー(J.Am.Chem.Soc.)、６７，１５１０
−１５１２（１９４５）によつて記載されたような公知
方法によつて製造できる。このように、ベータ−ジケト
ン類はナトリウムアミドによつてケトンをエステルでア
シル化することによつて形成される。
式Ｉの化合物の製造に使用される式IIIのグアニジン塩
はＲ1とＲ2が水素かメチルである場合市販されている。
はＲ1とＲ2が水素かメチルである場合市販されている。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基(I)の溶液または
懸濁液を約１化学当量の医薬として許容される酸で処理
することによつて常法により製造される。通常の濃縮及
び再結晶技術を使用して該塩を単離する。適当な酸の例
は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコンビン酸、安息香酸、桂皮
酸、フマール酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、スルフアミン酸、スルホン酸、たとえばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および同様の酸で
ある。好ましくは、リン酸である。
懸濁液を約１化学当量の医薬として許容される酸で処理
することによつて常法により製造される。通常の濃縮及
び再結晶技術を使用して該塩を単離する。適当な酸の例
は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコンビン酸、安息香酸、桂皮
酸、フマール酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、スルフアミン酸、スルホン酸、たとえばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および同様の酸で
ある。好ましくは、リン酸である。
Ｒ5が水素である式(I)の塩基付加塩は、フエノール(I)
を約１化学当量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ
土金属水酸化物のような無機塩基と反応させることによ
つて製造できる。
を約１化学当量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ
土金属水酸化物のような無機塩基と反応させることによ
つて製造できる。
式Ｉ′の化合物及びそれらの医薬として適当な酸付加塩
および塩基付加塩はロイコトリエン合成の阻害剤および
種々の肺、胃腸、炎症、皮膚および循環系の疾患の治療
剤である。特に、これらの化合物は単独の活性剤として
および他の活性剤と組合せて、ぜんそく、気管支炎、肺
高血圧症や低酸素症のような肺疾患、消化性潰瘍、乾
癬、関節炎、炎症性腸疾患または心臓血管けいれん、た
とえば急性心筋梗塞の治療剤として有用である。
および塩基付加塩はロイコトリエン合成の阻害剤および
種々の肺、胃腸、炎症、皮膚および循環系の疾患の治療
剤である。特に、これらの化合物は単独の活性剤として
および他の活性剤と組合せて、ぜんそく、気管支炎、肺
高血圧症や低酸素症のような肺疾患、消化性潰瘍、乾
癬、関節炎、炎症性腸疾患または心臓血管けいれん、た
とえば急性心筋梗塞の治療剤として有用である。
種々の上記疾患の治療用に、式Ｉ′の化合物は、治療の
必要な患者は、経口、注射、局部、およびエアゾール担
体組成物によつて吸入などの種々の通常の投与経路で投
与できる。
必要な患者は、経口、注射、局部、およびエアゾール担
体組成物によつて吸入などの種々の通常の投与経路で投
与できる。
一般に、式Ｉ′の活性化合物の治療上の有効量は0.01〜
１００mg/kg（体重）／日であつて、好ましくは0.1〜５
０mg/kg／日である。
１００mg/kg（体重）／日であつて、好ましくは0.1〜５
０mg/kg／日である。
式Ｉ′の化合物は単独で投与することもできるが、一般
に意図される投与経路および標準的薬学的操作を考慮し
て選択された医薬用担体と混合して投与されよう。たと
えば、経口投与はでんぶんまたは乳糖のような補助剤を
含有する錠剤の形で、あるいは単独あるいは補助剤と組
合せて、付香剤または着色剤を含有するエリキシルまた
は懸濁液の形でもよい。動物の場合、本発明の化合物は
動物飼料または飲料水に含ませるのが好ましい。非経口
注射用に、他の溶質、たとえば溶液を等張にするに充分
な塩またはグルコースを含有する滅菌水溶液の形で使用
してもよい。
に意図される投与経路および標準的薬学的操作を考慮し
て選択された医薬用担体と混合して投与されよう。たと
えば、経口投与はでんぶんまたは乳糖のような補助剤を
含有する錠剤の形で、あるいは単独あるいは補助剤と組
合せて、付香剤または着色剤を含有するエリキシルまた
は懸濁液の形でもよい。動物の場合、本発明の化合物は
動物飼料または飲料水に含ませるのが好ましい。非経口
注射用に、他の溶質、たとえば溶液を等張にするに充分
な塩またはグルコースを含有する滅菌水溶液の形で使用
してもよい。
式Ｉ′の化合物の肺病、ぜんそく、アレルギーおよび炎
症の治療における活性は、ラツト好塩基球性白血病（RB
L−１）細胞のサイクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼ酵素活性を阻害する能力を測定する標準的試験
によつて測定できる。ジヤツクシツク(Jakschick)ら、
プロスタグランジン類、１６，７３３−７４７（１９７
８）記載のこの試験によると、単層のＲＢＫ−１細胞を
イーグル(Eagle)の最小必須培地、１５％加熱不活化牛
胎皮血清および抗生物質と抗微生物との混合物中回転培
養により１〜２日間生育させる。これらの細胞を遠心分
離後洗い、緩衝液中でインキユベートする。細胞懸濁液
のうち0.5ｍを３０℃で１０分間プレインキユベート
する。このとき被験化合物のジメチルスルホキシド(DMS
O)溶液１μを添加してプレインキユベートする。イン
キユベーシヨンは、５μのエタノール中（14Ｃ）−ア
ラキドン酸および２μのＤＭＳＯ中カリウムイオノフ
オア（Ａ−２１３８７）を最終濃度が各々５μＭと7.6
μＭとなるように同時に添加して開始する。５分後、イ
ンキユベーシヨンを、アセトニトリルと酢酸との１０
０：３の混合物0.27ｍを添加することにより終結させ
る。薄層クロマトグラフイーは、アセトニトリルと水と
酢酸からなる溶媒を使用して行なわれる。
症の治療における活性は、ラツト好塩基球性白血病（RB
L−１）細胞のサイクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼ酵素活性を阻害する能力を測定する標準的試験
によつて測定できる。ジヤツクシツク(Jakschick)ら、
プロスタグランジン類、１６，７３３−７４７（１９７
８）記載のこの試験によると、単層のＲＢＫ−１細胞を
イーグル(Eagle)の最小必須培地、１５％加熱不活化牛
胎皮血清および抗生物質と抗微生物との混合物中回転培
養により１〜２日間生育させる。これらの細胞を遠心分
離後洗い、緩衝液中でインキユベートする。細胞懸濁液
のうち0.5ｍを３０℃で１０分間プレインキユベート
する。このとき被験化合物のジメチルスルホキシド(DMS
O)溶液１μを添加してプレインキユベートする。イン
キユベーシヨンは、５μのエタノール中（14Ｃ）−ア
ラキドン酸および２μのＤＭＳＯ中カリウムイオノフ
オア（Ａ−２１３８７）を最終濃度が各々５μＭと7.6
μＭとなるように同時に添加して開始する。５分後、イ
ンキユベーシヨンを、アセトニトリルと酢酸との１０
０：３の混合物0.27ｍを添加することにより終結させ
る。薄層クロマトグラフイーは、アセトニトリルと水と
酢酸からなる溶媒を使用して行なわれる。
（実施例） 下記実施例は本発明を説明するものである。
例1. ２−（ｐ−クロルフエニルプロピルアミノ）−４，６−
ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ5＝Ｈ；
Ｒ2＝ｐ−クロルフエニルプロピル；Ｒ3＝Ｒ4＝メチ
ル） ５−アセトキシ−４，６−ジメチル−２−（ｐ−クロル
フエニルプロピルアミド）ピリミジン（0.27ｇ、0.78ミ
リモル）を3.5ｍ（3.5ミリモル）の１Ｍダイバル(Dib
al)ヘキサン溶液で−２３℃でテトラヒドロフラン（５
ｍ）中窒素下３時間処理した。この反応混合物を１５
ｍの塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、室温で
一晩攪拌した。
ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ5＝Ｈ；
Ｒ2＝ｐ−クロルフエニルプロピル；Ｒ3＝Ｒ4＝メチ
ル） ５−アセトキシ−４，６−ジメチル−２−（ｐ−クロル
フエニルプロピルアミド）ピリミジン（0.27ｇ、0.78ミ
リモル）を3.5ｍ（3.5ミリモル）の１Ｍダイバル(Dib
al)ヘキサン溶液で−２３℃でテトラヒドロフラン（５
ｍ）中窒素下３時間処理した。この反応混合物を１５
ｍの塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、室温で
一晩攪拌した。
この反応混合物を過し、液を総量４０ｍの酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサンと
酢酸エチル１：１の混合物を溶出溶媒としてクロマトグ
ラフイーにかけて0.1ｇ（３７％）の結晶性表題化合物
を得た。m.p.１２４−１２６℃。
チルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサンと
酢酸エチル１：１の混合物を溶出溶媒としてクロマトグ
ラフイーにかけて0.1ｇ（３７％）の結晶性表題化合物
を得た。m.p.１２４−１２６℃。
例2. ２−（ｐ−メチルフエニルプロピルアミノ）−４，６−
ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝
ｐ−メチルフエニルプロピル；Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ5
＝水素） ５−アセトキシ−４，６−ジメチル−２−（ｐ−メチル
フエニルプロピルアミド）ピリミジン（7.7ｇ、２４ミ
リモル）をヘキサン中ダイバルの１モル溶液（９４ｍ
、９４ミリモル）でテトラヒドロフラン（１５０ｍ
）の乾燥溶液として−３５℃で窒素下に処理した。3.
5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
（１００ｍ）で反応停止させ、室温とし、１時間攪拌
した。これを過して透明な溶液とし、１００ｍの水
で希釈し、２５０ｍの酢酸エチルで抽出した。乾燥し
た抽出物を濃縮しシリカゲル上ヘキサンと酢酸エチル
１：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイーにか
け、2.0（３１％）の表題化合物を得た。m.p.１０３〜
１０４℃。
ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝
ｐ−メチルフエニルプロピル；Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ5
＝水素） ５−アセトキシ−４，６−ジメチル−２−（ｐ−メチル
フエニルプロピルアミド）ピリミジン（7.7ｇ、２４ミ
リモル）をヘキサン中ダイバルの１モル溶液（９４ｍ
、９４ミリモル）でテトラヒドロフラン（１５０ｍ
）の乾燥溶液として−３５℃で窒素下に処理した。3.
5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
（１００ｍ）で反応停止させ、室温とし、１時間攪拌
した。これを過して透明な溶液とし、１００ｍの水
で希釈し、２５０ｍの酢酸エチルで抽出した。乾燥し
た抽出物を濃縮しシリカゲル上ヘキサンと酢酸エチル
１：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイーにか
け、2.0（３１％）の表題化合物を得た。m.p.１０３〜
１０４℃。
例3. 例１と同様にして、下記化合物を得た。
２−（ｎ−ノニルアミノ）−４，６−ジメチル−５−ヒ
ドロキシピリミジン；NMR(CDCl3)；0.8−1.6（ｍ，１７
Ｈ）、2.25（ｓ，６Ｈ）、3.1−3.4（ｍ，２Ｈ）； ４，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フエニルヘキ
シルアミノピリジン；m.p.４３−４５℃ ４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−６−メチル−２−
Ｐ−クロルフエンプロピルアミノピリミジン；NMR(CDCl
3)；7.10（ｍ，４Ｈ）、4.20（bs，１Ｈ）、3.30（ｍ，
３Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、2.3（ｓ，３Ｈ）、1.80
（ｍ，２Ｈ）、1.2（ｄ，６Ｈ）；および ４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−６−メチル−２−
ノニルアミノピリミジン；NMR(CDCl3)：6.30（bs，１
Ｈ）、4.75（bs，１Ｈ）、3.55−3.10（ｍ，３Ｈ）、2.
30（ｓ，３Ｈ）、1.60−0.90（ｍ，２３Ｈ）。
ドロキシピリミジン；NMR(CDCl3)；0.8−1.6（ｍ，１７
Ｈ）、2.25（ｓ，６Ｈ）、3.1−3.4（ｍ，２Ｈ）； ４，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フエニルヘキ
シルアミノピリジン；m.p.４３−４５℃ ４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−６−メチル−２−
Ｐ−クロルフエンプロピルアミノピリミジン；NMR(CDCl
3)；7.10（ｍ，４Ｈ）、4.20（bs，１Ｈ）、3.30（ｍ，
３Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、2.3（ｓ，３Ｈ）、1.80
（ｍ，２Ｈ）、1.2（ｄ，６Ｈ）；および ４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−６−メチル−２−
ノニルアミノピリミジン；NMR(CDCl3)：6.30（bs，１
Ｈ）、4.75（bs，１Ｈ）、3.55−3.10（ｍ，３Ｈ）、2.
30（ｓ，３Ｈ）、1.60−0.90（ｍ，２３Ｈ）。
例4. A.１００ｍのジメチルホルムアミド中３−アセトキシ
−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（５ｇ、２７ミ
リモル）とグアニジンアセテート（6.4ｇ、５４ミリモ
ル）の混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、濃
厚反応物をヘキサンと酢酸エチルの等容量部の混合物を
溶出剤として使用してシリカゲルのパツドを通して過
した。液を濃縮し残渣を過剰の無水酢酸でトリエチル
アミンの存在下に処理した。この反応混合物を濃縮し残
渣を沸とうヘキサンから結晶させて1.7ｇ（３１％）の
５−アセトキシ−２−アミノ−４−イソプロピル−６−
メチルピリミジンを得た。m.p.１４１−１４２℃ B.５−アセトキシ−２−アミノ−４−イソプロピル−６
−メチルピリミジン（0.5ｇ、2.4ミリモル）をピリジン
中で６−フエニルヘキサン酸クロリド（3.6ミリモル）
で０℃で0.5時間処理した。この反応混合物を２５℃に
加温し、0.5時間その温度に維持した。この反応混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル
の３：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイーに
かけて0.66ｇ（７２％）の５−アセトキシ−４−イソプ
ロピル−６−メチル−２−フエニルヘキシルアミドピリ
ミジンを得た。
−５−メチル−２，４−ヘキサンジオン（５ｇ、２７ミ
リモル）とグアニジンアセテート（6.4ｇ、５４ミリモ
ル）の混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、濃
厚反応物をヘキサンと酢酸エチルの等容量部の混合物を
溶出剤として使用してシリカゲルのパツドを通して過
した。液を濃縮し残渣を過剰の無水酢酸でトリエチル
アミンの存在下に処理した。この反応混合物を濃縮し残
渣を沸とうヘキサンから結晶させて1.7ｇ（３１％）の
５−アセトキシ−２−アミノ−４−イソプロピル−６−
メチルピリミジンを得た。m.p.１４１−１４２℃ B.５−アセトキシ−２−アミノ−４−イソプロピル−６
−メチルピリミジン（0.5ｇ、2.4ミリモル）をピリジン
中で６−フエニルヘキサン酸クロリド（3.6ミリモル）
で０℃で0.5時間処理した。この反応混合物を２５℃に
加温し、0.5時間その温度に維持した。この反応混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル
の３：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイーに
かけて0.66ｇ（７２％）の５−アセトキシ−４−イソプ
ロピル−６−メチル−２−フエニルヘキシルアミドピリ
ミジンを得た。
NMR(CDCl3)：8.28（bs，１Ｈ）、7.20（ｓ，５Ｈ）、3.
20−2.50（ｍ，５Ｈ）、2.35（ｓ，３Ｈ）、2.25（ｓ，
３Ｈ）、1.90−1.40（ｍ，６Ｈ）、1.08（ｄ，６Ｈ）。
20−2.50（ｍ，５Ｈ）、2.35（ｓ，３Ｈ）、2.25（ｓ，
３Ｈ）、1.90−1.40（ｍ，６Ｈ）、1.08（ｄ，６Ｈ）。
C.Ｂにおいて製造された化合物を例３の方法で反応させ
て融点６０−6.1℃の４−イソプロピル−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−２−フエニルヘキシルアミノピリミジ
ンを生成した。
て融点６０−6.1℃の４−イソプロピル−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−２−フエニルヘキシルアミノピリミジ
ンを生成した。
例5. ２−ジメチルアミノ−４−イソプロピル−６−メチル−
５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝
イソプロピル、Ｒ4＝メチル） A.３−アセトキシ−５−メチル−２，４−ヘキサジオン
（３ｇ、１６ミリモル）、１，１−ジメチルグアニジン
サルフエート（4.4ｇ、１６ミリモル）および酢酸ナト
リウム（2.6ｇ、３２ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド中でいつしよにし窒素雰囲気中で１００℃で４時間加
熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。シリカゲル上
ヘキサン：酢酸エチル９：１の混合物を溶出剤としてク
ロマトグラフイーにかけ0.4ｇの茶色油状物である、５
−アセトキシ−２−ジメチルアミノ−４−イソプロピル
−６−メチルピリミジンを得た。
５−ヒドロキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝
イソプロピル、Ｒ4＝メチル） A.３−アセトキシ−５−メチル−２，４−ヘキサジオン
（３ｇ、１６ミリモル）、１，１−ジメチルグアニジン
サルフエート（4.4ｇ、１６ミリモル）および酢酸ナト
リウム（2.6ｇ、３２ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド中でいつしよにし窒素雰囲気中で１００℃で４時間加
熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。シリカゲル上
ヘキサン：酢酸エチル９：１の混合物を溶出剤としてク
ロマトグラフイーにかけ0.4ｇの茶色油状物である、５
−アセトキシ−２−ジメチルアミノ−４−イソプロピル
−６−メチルピリミジンを得た。
NMR(CDCl3)：3.2（ｓ，６Ｈ）、3.0−2.5（ｓ，３
Ｈ）、2.1（ｓ，３Ｈ）、1.1（ｄ，６Ｈ）。
Ｈ）、2.1（ｓ，３Ｈ）、1.1（ｄ，６Ｈ）。
B.Ａで製造した化合物（0.3ｇ、1.3ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフランに溶解し、−３５℃で窒素雰囲気中で
冷却し、ヘキサン中ダイバルの１Ｍ溶液（2.6ｍ、2.6
ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を１時間
かけて０℃にし、１０ｍの塩化アンモニウム水溶液で
反応停止させた。この混合物を過し、２５ｍの酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
0.24ｇの表題化合物を得た。m.p.８２−８３℃。
トラヒドロフランに溶解し、−３５℃で窒素雰囲気中で
冷却し、ヘキサン中ダイバルの１Ｍ溶液（2.6ｍ、2.6
ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を１時間
かけて０℃にし、１０ｍの塩化アンモニウム水溶液で
反応停止させた。この混合物を過し、２５ｍの酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
0.24ｇの表題化合物を得た。m.p.８２−８３℃。
例6. 例５Ａの方法によつて製造した２−ジメチルアミノ−４
−メチル−６−フエニル−５−アセトキシピリミジンか
ら例５Ｂの方法によつて融点125.5−127.5℃の２−ジメ
チルアミノ−４−メチル−６−フエニル−５−ヒドロキ
シピリミジンを得た。NMR(CDCl3)：8.3−７３（ｍ，５
Ｈ）、3.3（ｓ，６Ｈ）、2.3（ｓ，３Ｈ）、2.1（ｓ，
３Ｈ）。
−メチル−６−フエニル−５−アセトキシピリミジンか
ら例５Ｂの方法によつて融点125.5−127.5℃の２−ジメ
チルアミノ−４−メチル−６−フエニル−５−ヒドロキ
シピリミジンを得た。NMR(CDCl3)：8.3−７３（ｍ，５
Ｈ）、3.3（ｓ，６Ｈ）、2.3（ｓ，３Ｈ）、2.1（ｓ，
３Ｈ）。
例7. 例４Ｂの方法と同様にして、下記中間体を生成した： ５−アセトキシ−２−ｐ−クロルフエニルプロピルアミ
ノ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン；NMR(CD
Cl3)：7.20（ｓ，４Ｈ）、3.3−2.7（ｍ，５Ｈ）、2.35
（ｓ，３Ｈ）、2.30（ｓ，３Ｈ）、1.21（ｄ，６Ｈ）；
および ５−アセトキシ−２−ｎ−ノニル−４−イソプロピル−
６−メチルピリミジン；NMR(CDCl3)；3.5−2.8（ｍ，３
Ｈ）、2.35（ｓ，２Ｈ）、2.30（ｓ，３Ｈ）、1.5−0.8
（ｍ，２１Ｈ）。
ノ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン；NMR(CD
Cl3)：7.20（ｓ，４Ｈ）、3.3−2.7（ｍ，５Ｈ）、2.35
（ｓ，３Ｈ）、2.30（ｓ，３Ｈ）、1.21（ｄ，６Ｈ）；
および ５−アセトキシ−２−ｎ−ノニル−４−イソプロピル−
６−メチルピリミジン；NMR(CDCl3)；3.5−2.8（ｍ，３
Ｈ）、2.35（ｓ，２Ｈ）、2.30（ｓ，３Ｈ）、1.5−0.8
（ｍ，２１Ｈ）。
例8. ２−（ｐ−クロルフエニルプロピルアミノ）−４−フエ
ニル−５−ヒドロキシピリミジン ２−アミノ−５−ベンゾイルオキサゾール（3.0ｇ、１
６ミリモル）をｐ−クロルフエニルプロピルアミン（2.
7ｇ、１６ミリモル）と１５ｍの水とｔ−ブタノール
２：１の混合物中でいつしよにして、窒素中で１６時間
加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を熱アセト
ニトリルで処理して過した。真空中で濃縮後、液を
シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル１：１の混合物を
溶出剤として使用して0.24mg（4.4％）の表題化合物を
油状物として得た。
ニル−５−ヒドロキシピリミジン ２−アミノ−５−ベンゾイルオキサゾール（3.0ｇ、１
６ミリモル）をｐ−クロルフエニルプロピルアミン（2.
7ｇ、１６ミリモル）と１５ｍの水とｔ−ブタノール
２：１の混合物中でいつしよにして、窒素中で１６時間
加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を熱アセト
ニトリルで処理して過した。真空中で濃縮後、液を
シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル１：１の混合物を
溶出剤として使用して0.24mg（4.4％）の表題化合物を
油状物として得た。
NMR(CDCl3)：1.8−2.0（ｍ，２Ｈ）、2.4−2.7（ｍ，２
Ｈ）、3.1−3.4（ｍ，２Ｈ）、5.0（bs，１Ｈ）、7.0−
7.5（ｍ，７Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、7.9−8.0（ｍ，２
Ｈ）。
Ｈ）、3.1−3.4（ｍ，２Ｈ）、5.0（bs，１Ｈ）、7.0−
7.5（ｍ，７Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、7.9−8.0（ｍ，２
Ｈ）。
例9. 例８の方法と同様に、下記化合物を製造した： 例10. ４−（３，４−ジクロルフエニル）−２−ジメ
チルアミノ−５−ヒドロキシピリミジン ２−アミノ−５−（３′，４′−ジクロルベンゾイル）
オキサゾール（２ｇ，7.8ミリモル）をｔ−ブチルアル
コール中水性ジメチルアミン（１００ｍ）といつしよ
にし室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を
シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル３：１の混合物を
溶出剤としてクロマトグラフイーにかけて1.5ｇの表題
化合物を結晶性固体として得た。m.p.１８８−１８９
℃。
チルアミノ−５−ヒドロキシピリミジン ２−アミノ−５−（３′，４′−ジクロルベンゾイル）
オキサゾール（２ｇ，7.8ミリモル）をｔ−ブチルアル
コール中水性ジメチルアミン（１００ｍ）といつしよ
にし室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を
シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチル３：１の混合物を
溶出剤としてクロマトグラフイーにかけて1.5ｇの表題
化合物を結晶性固体として得た。m.p.１８８−１８９
℃。
例11. 例８と同様に、下記化合物を製造した： ２−（ｎ−ノニルアミノ）−４−フエニル−５−ヒドロ
キシピリミジン； NMR(CDCl3)：0.9−1.7（ｍ，１７Ｈ）、3.1−3.6（ｍ，
２Ｈ）、7.35−7.55（ｍ，３Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、
8.0−8.25（ｍ，２Ｈ）； ２−ジメチルアミノ−４−（４−フルオルフエニル）−
５−ヒドロキシピリミジン、m.p.１５９−１６０℃； ２−フエニルヘキシルアミノ−４−フエニル−５−ヒド
ロキシピリミジン； NMR(CDCl3)：1.4（ｍ，８Ｈ）、2.5（ｍ，２Ｈ）、3.38
（bs，１Ｈ）、4.8（bs，１Ｈ）、6.95−7.4（ｍ，８
Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、7.9−8.1（ｍ，２Ｈ）；およ
び ２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−フエニル−５−ヒド
ロキシピリミジン； NMR(CDCl3)；8.2−８（ｍ，２Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、
7.4−7.2（ｍ，３Ｈ）、5.0（bs，１Ｈ）、3.3（ｍ，２
Ｈ）、1.5−0.9（ｍ，１１Ｈ） 例12. ４，６−ジメチル−５−メトキシ−２−フエニ
ルペンチルアミノピリミジン（Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝２−フエ
ンペンチル；Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3） 例１の方法で製造した４，６−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−２−フエンペンチルアミノピリミジン（0.5ｇ，1.8
ミリモル）を窒素下に乾燥ＴＨＦ（２０ｍ）に溶解
し、水素化ナトリウム（0.07ｇ，1.8ミリモル，６０％
油中懸濁液）で処理した。反応混合物を０℃で２時間攪
拌した。ジメチルサルフエート（0.11ｍ，1.8ミリモ
ル）を注入し、反応物をさらに１時間攪拌した。飽和NH
4Cl（水性，２０ｍ）で反応停止後、反応混合物を酢
酸エチル（７５ｍ）で抽出した。抽出物を５０ｍの
水と５０ｍのブラインで洗い、MgSO4で乾燥して濃縮
した。シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンの１：１の
混合物を溶出剤として使用してクロマトグラフイーにか
けて0.15ｇの表題化合物を黄色油状物として得た。m.p.
３１〜３３℃。
キシピリミジン； NMR(CDCl3)：0.9−1.7（ｍ，１７Ｈ）、3.1−3.6（ｍ，
２Ｈ）、7.35−7.55（ｍ，３Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、
8.0−8.25（ｍ，２Ｈ）； ２−ジメチルアミノ−４−（４−フルオルフエニル）−
５−ヒドロキシピリミジン、m.p.１５９−１６０℃； ２−フエニルヘキシルアミノ−４−フエニル−５−ヒド
ロキシピリミジン； NMR(CDCl3)：1.4（ｍ，８Ｈ）、2.5（ｍ，２Ｈ）、3.38
（bs，１Ｈ）、4.8（bs，１Ｈ）、6.95−7.4（ｍ，８
Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、7.9−8.1（ｍ，２Ｈ）；およ
び ２−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−フエニル−５−ヒド
ロキシピリミジン； NMR(CDCl3)；8.2−８（ｍ，２Ｈ）、7.8（ｓ，１Ｈ）、
7.4−7.2（ｍ，３Ｈ）、5.0（bs，１Ｈ）、3.3（ｍ，２
Ｈ）、1.5−0.9（ｍ，１１Ｈ） 例12. ４，６−ジメチル−５−メトキシ−２−フエニ
ルペンチルアミノピリミジン（Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝２−フエ
ンペンチル；Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3） 例１の方法で製造した４，６−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−２−フエンペンチルアミノピリミジン（0.5ｇ，1.8
ミリモル）を窒素下に乾燥ＴＨＦ（２０ｍ）に溶解
し、水素化ナトリウム（0.07ｇ，1.8ミリモル，６０％
油中懸濁液）で処理した。反応混合物を０℃で２時間攪
拌した。ジメチルサルフエート（0.11ｍ，1.8ミリモ
ル）を注入し、反応物をさらに１時間攪拌した。飽和NH
4Cl（水性，２０ｍ）で反応停止後、反応混合物を酢
酸エチル（７５ｍ）で抽出した。抽出物を５０ｍの
水と５０ｍのブラインで洗い、MgSO4で乾燥して濃縮
した。シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンの１：１の
混合物を溶出剤として使用してクロマトグラフイーにか
けて0.15ｇの表題化合物を黄色油状物として得た。m.p.
３１〜３３℃。
NMR(CDCl3)：7.2（ｓ，５Ｈ）、3.6（ｓ，３Ｈ）、3.4
（ｍ，２Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、2.3（ｓ，６Ｈ）、1.
6−1.4（ｍ，６Ｈ） 例13. 例１２の方法によつて、４，６−ジメチル−５−メトキ
シ−２−フエニルヘキシルアミノピリミジンを製造し
た。
（ｍ，２Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、2.3（ｓ，６Ｈ）、1.
6−1.4（ｍ，６Ｈ） 例13. 例１２の方法によつて、４，６−ジメチル−５−メトキ
シ−２−フエニルヘキシルアミノピリミジンを製造し
た。
NMR(CDCl3)：7.14（bs，５Ｈ）、4.9（bs，１Ｈ）、3.6
3（ｓ，３Ｈ）、3.4（ｍ，２Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、
2.3（ｓ，６Ｈ）、1.3−1.4（ｍ，８Ｈ） 例14. ５−メトキシ−４−メチル−２−フエニルヘキ
シルアミノピリミジン（Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝２−フエニルヘ
キシル；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3） 水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液，５８mg，1.45ミ
リモル）を乾燥窒素充填フラスコ中ペンタンで２回洗つ
た。残渣を４ｍの乾燥ＴＨＦ中でスラリー化し、３２
０mg（1.1ミリモル）の５−メトキシ−４−メチル−２
−フエニルヘキシルアミノピリミジンを０℃で少しずつ
加えた。３０分攪拌後、ジメチルサルフエートを加え、
反応混合物を１時間かけて室温に冷却し、１０ｍの飽
和塩化アンモニウムで希釈し、２５ｍずつの酢酸エチ
ルで４回希釈した。抽出物をいつしよにし、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して３７４mgの油状物とした。シ
リカゲル上で酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合物
でクロマトグラフイーにかけて１３０mgの油状物を得、
これを静置して結晶化した。結晶した表題化合物は３９
〜４０℃の融点を有した。
3（ｓ，３Ｈ）、3.4（ｍ，２Ｈ）、2.6（ｍ，２Ｈ）、
2.3（ｓ，６Ｈ）、1.3−1.4（ｍ，８Ｈ） 例14. ５−メトキシ−４−メチル−２−フエニルヘキ
シルアミノピリミジン（Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝２−フエニルヘ
キシル；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3） 水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液，５８mg，1.45ミ
リモル）を乾燥窒素充填フラスコ中ペンタンで２回洗つ
た。残渣を４ｍの乾燥ＴＨＦ中でスラリー化し、３２
０mg（1.1ミリモル）の５−メトキシ−４−メチル−２
−フエニルヘキシルアミノピリミジンを０℃で少しずつ
加えた。３０分攪拌後、ジメチルサルフエートを加え、
反応混合物を１時間かけて室温に冷却し、１０ｍの飽
和塩化アンモニウムで希釈し、２５ｍずつの酢酸エチ
ルで４回希釈した。抽出物をいつしよにし、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して３７４mgの油状物とした。シ
リカゲル上で酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合物
でクロマトグラフイーにかけて１３０mgの油状物を得、
これを静置して結晶化した。結晶した表題化合物は３９
〜４０℃の融点を有した。
例15. 例１４の方法と同様にして、４−（３，４−ジクロルフ
エニル）−２−ジメチルアミノ−５−メトキシピリミジ
ン、m.p.７２−７３℃；４−（３，４−ジクロルフエニ
ル）−２−ジメチルアミノ−５−エトキシピリミジン、
m.p.６９−７０℃；および２−（ｐ−クロルフエンプロ
ピルアミノ）−４，６−ジメチル−５−メトキシピリミ
ジン、m.p.８４−８５℃を得た。
エニル）−２−ジメチルアミノ−５−メトキシピリミジ
ン、m.p.７２−７３℃；４−（３，４−ジクロルフエニ
ル）−２−ジメチルアミノ−５−エトキシピリミジン、
m.p.６９−７０℃；および２−（ｐ−クロルフエンプロ
ピルアミノ）−４，６−ジメチル−５−メトキシピリミ
ジン、m.p.８４−８５℃を得た。
例16. ２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ベンジ
ルオキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3；Ｒ3＝
Ｈ；Ｒ5＝ベンジル） 水酸化カリウム（８５％，2.64ｇ，４０ミリモル）を粉
末化し、２０ｍのＤＭＳＯに室温で加えた。２−ジメ
チルアミノ−４−メチル−５−ヒドロキシピリミジン
（1.53ｇ，１０ミリモル）を加え、反応混合物を５分間
室温で攪拌した。具化ベンジル（1.2ｍ，１０ミリモ
ル）を加え、反応混合物を３０分室温で攪拌後、５０ｍ
の水に注加した。反応混合物を４回５０ｍずつのヘ
キサンで抽出した。ヘキサン抽出物をいつしよにしてNa
2SO4で乾燥し、過し蒸発させた。得られた固体をヘキ
サンから再結晶して1.8ｇ（収率７５％）の表題化合物
を淡黄色結晶として得た。m.p.７３−７４℃。
ルオキシピリミジン（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3；Ｒ3＝
Ｈ；Ｒ5＝ベンジル） 水酸化カリウム（８５％，2.64ｇ，４０ミリモル）を粉
末化し、２０ｍのＤＭＳＯに室温で加えた。２−ジメ
チルアミノ−４−メチル−５−ヒドロキシピリミジン
（1.53ｇ，１０ミリモル）を加え、反応混合物を５分間
室温で攪拌した。具化ベンジル（1.2ｍ，１０ミリモ
ル）を加え、反応混合物を３０分室温で攪拌後、５０ｍ
の水に注加した。反応混合物を４回５０ｍずつのヘ
キサンで抽出した。ヘキサン抽出物をいつしよにしてNa
2SO4で乾燥し、過し蒸発させた。得られた固体をヘキ
サンから再結晶して1.8ｇ（収率７５％）の表題化合物
を淡黄色結晶として得た。m.p.７３−７４℃。
例17. 例１６の方法と同様にして、２−ジメチルアミノ−４−
メチル−５−メトキシピリミジンを製造した。m.p.１８
９−１９０℃（塩酸塩）。
メチル−５−メトキシピリミジンを製造した。m.p.１８
９−１９０℃（塩酸塩）。
例18. ２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシピリ
ミジン−４−イル）−酢酸エチル（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｃ
Ｈ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝CH2CO2C2H5） 隔壁、低温度計および添加ろう斗付１５０ｍの三首フ
ラスコに窒素雰囲気下に11.6ｍ（18.6ミリモル）の1.
6Ｍｎ−ブチルリチウムを入れた。このフラスコを５℃
に冷却後、２０ｍの乾燥ＴＨＦ中2.6ｍ（18.6ミリ
モル）のジイソプロピルアミン溶液を５分かけて滴加し
た。添加完了後、この混合物を５℃で１５分間攪拌し、
−７０℃に冷却した。この反応混合物に２０ｍの乾燥
ＴＨＦ中1.56ｇ（9.3ミリモル）の２−ジメチルアミノ
−４−メチル−５−メトキシピリミジンの溶液を１０分
かけて添加した。反応混合物を次いで−７０℃で1.5時
間攪拌し、２０ｍの乾燥ＴＨＦ中クロル蟻酸エチル2.
0ｇ（18.6ミリモル）の溶液を５分かけて加えた。この
反応混合物を−７０℃で３０分攪拌し、−１５℃に１５
分かけて温度上昇させた。この反応混合物を１NHClでpH
8.5にし、２５ｍずつのクロロホルムで３回抽出し
た。抽出物をいつしよにし、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
て油状物を残した。１００ｇのシリカゲル上ヘキサンと
酢酸エチル９：１の混合物でクロマトグラフイーにかけ
て４７％（1.05ｇ）の表題化合物を無色液体として得
た。
ミジン−４−イル）−酢酸エチル（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｃ
Ｈ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝CH2CO2C2H5） 隔壁、低温度計および添加ろう斗付１５０ｍの三首フ
ラスコに窒素雰囲気下に11.6ｍ（18.6ミリモル）の1.
6Ｍｎ−ブチルリチウムを入れた。このフラスコを５℃
に冷却後、２０ｍの乾燥ＴＨＦ中2.6ｍ（18.6ミリ
モル）のジイソプロピルアミン溶液を５分かけて滴加し
た。添加完了後、この混合物を５℃で１５分間攪拌し、
−７０℃に冷却した。この反応混合物に２０ｍの乾燥
ＴＨＦ中1.56ｇ（9.3ミリモル）の２−ジメチルアミノ
−４−メチル−５−メトキシピリミジンの溶液を１０分
かけて添加した。反応混合物を次いで−７０℃で1.5時
間攪拌し、２０ｍの乾燥ＴＨＦ中クロル蟻酸エチル2.
0ｇ（18.6ミリモル）の溶液を５分かけて加えた。この
反応混合物を−７０℃で３０分攪拌し、−１５℃に１５
分かけて温度上昇させた。この反応混合物を１NHClでpH
8.5にし、２５ｍずつのクロロホルムで３回抽出し
た。抽出物をいつしよにし、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
て油状物を残した。１００ｇのシリカゲル上ヘキサンと
酢酸エチル９：１の混合物でクロマトグラフイーにかけ
て４７％（1.05ｇ）の表題化合物を無色液体として得
た。
NMR(CDCl3)：8.0（ｓ，１Ｈ）、4.19（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、3.75（ｓ，３Ｈ）、3.65（ｓ，２Ｈ）、3.
05（ｓ，６Ｈ）、1.1（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 例19. ２−フエニルヘキシルアミノ−４−メチル−５
−ヒドロキシピリミジンナトリウム塩 水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液，３３７mg）をヘ
キサンで洗い油を除去し、真空下に乾燥し、テトラヒド
ロフラン中で攪拌した。形成したスラリーを氷中で冷却
し、テトラヒドロフラン中２−（ｎ−ヘキシルフエニ
ル）−４−メチル−５−ヒドロキシピリミジン（２ｇ）
で処理した。この冷混合物を冷状態で０℃で３０分間攪
拌し、濃縮して緑色がかつた泡状物を得た。エチルアル
コールを加え、混合物を濃縮した。トルエンを加え真空
濃縮して固体にした。収量2.01ｇ、m.p.１２８−１３１
℃。
ｚ，２Ｈ）、3.75（ｓ，３Ｈ）、3.65（ｓ，２Ｈ）、3.
05（ｓ，６Ｈ）、1.1（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 例19. ２−フエニルヘキシルアミノ−４−メチル−５
−ヒドロキシピリミジンナトリウム塩 水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液，３３７mg）をヘ
キサンで洗い油を除去し、真空下に乾燥し、テトラヒド
ロフラン中で攪拌した。形成したスラリーを氷中で冷却
し、テトラヒドロフラン中２−（ｎ−ヘキシルフエニ
ル）−４−メチル−５−ヒドロキシピリミジン（２ｇ）
で処理した。この冷混合物を冷状態で０℃で３０分間攪
拌し、濃縮して緑色がかつた泡状物を得た。エチルアル
コールを加え、混合物を濃縮した。トルエンを加え真空
濃縮して固体にした。収量2.01ｇ、m.p.１２８−１３１
℃。
例20. ２−フエニルペンチルアミノ−４，５−ジメチ
ル−５−メトキシピリミジンリン酸塩。
ル−５−メトキシピリミジンリン酸塩。
1.09ｇの２−フエニルペンチルアミノ−４，６−ジメチ
ル−５−メトキシピリミジンを１５ｍのイソプロピル
アルコールに溶解し、０℃に冷却した。リン酸（８５
％，９ｇ）を加え、混合物を０℃で３０分攪拌した。白
色固体が沈殿し、イソプロパノールを除去し、ペンタン
で洗い、４５℃で真空中で乾燥することにより該固体を
集めた。融点１０７−１０８℃。
ル−５−メトキシピリミジンを１５ｍのイソプロピル
アルコールに溶解し、０℃に冷却した。リン酸（８５
％，９ｇ）を加え、混合物を０℃で３０分攪拌した。白
色固体が沈殿し、イソプロパノールを除去し、ペンタン
で洗い、４５℃で真空中で乾燥することにより該固体を
集めた。融点１０７−１０８℃。
例21. 例２０の方法と同様にして下記化合物を製造した：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＧ 9360−4Ｃ ＡＢＳ 9360−4Ｃ ＡＣＤ 9360−4Ｃ ＡＣＬ 9360−4Ｃ ＡＤＡ 9360−4Ｃ
Claims (8)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ15）アルキル；Ｒ2
は水素、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、（Ｃ3−Ｃ15）アルケニル、フエニル、
または（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニ
ル部分はフルオル、クロル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3のうちの１つまた
は２つで置換されていてもよい。）であり；あるいはＲ
1とＲ2はそれらが付加している窒素原子といっしょにな
って、１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは
（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキルで置換されていてもよ
いピロリジニルまたはピペリジルを形成し；Ｒ3は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、フエニル、（Ｃ7−Ｃ20）フエニルア
ルキル（ここでフエニル部分はフルオル、クロル、（Ｃ
1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ
3の中の１つまたは２つで置換されていてもよい）、あ
るいは１つの（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換されていても
よい、フリルまたはチエニルであり；Ｒ4は水素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニ
ルアルキル（ここでこれらフエニルはフルオル、クロ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシま
たはＣＦ3のうちの１つまたは２つによって置換されて
いてもよい）であり；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、フエニルまたは（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル
（ここでこれらフエニルはフルオル、クロル、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはＣＦ3の
うちの１つまたは２つで置換されていてもよい）である
が、Ｒ5が水素であって、（１）Ｒ3とＲ4が各々メチル
であるときはＲ1とＲ2は各々水素ではなく、（２）Ｒ3
とＲ4が各々フエニルであるときはＲ1とＲ2は各々メチ
ルではなく、（３）Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
ときはＲ4は水素ではなく、（４）Ｒ4とＲ5が水素であ
るときはＲ3は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルではない。］の化
合物またはその酸付加塩あるいはＲ5が水素のときはそ
の塩基付加塩。 - 【請求項２】Ｒ2が水素、（Ｃ1−Ｃ15）アルキルまたは
（Ｃ7−Ｃ20）フエニルアルキル（ここでフエニル部分
はクロルまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルのうちの１つまた
は２つで置換されていてもよい）であり；Ｒ3は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、またはフエニル（フルオル、クロル、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ3のう
ち１つまたは２つで置換されていてもよい）であり；Ｒ
4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フエニルまたは１つ
または２つのメチルまたはエチルで置換されたフエニル
である特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2が（Ｃ9−Ｃ12）フエニルアルキル、
（Ｃ8−Ｃ9）アルキル、（Ｃ9−Ｃ12）ｐ−クロルフエ
ニルアルキルまたは（Ｃ10−Ｃ13）ｐ−メチルフエニル
アルキルである特許請求の範囲第１項または第２項の化
合物。 - 【請求項４】Ｒ1とＲ2が各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
の化合物。 - 【請求項５】Ｒ3とＲ4が各々メチルである特許請求の範
囲第１項ないし第４項のうちいずれか１つの化合物。 - 【請求項６】下記化合物より選択された特許請求の範囲
第１項の化合物： ２−（ｐ−クロルフエニルプロピルアミノ）−４，６−
ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−（ｐ−メチ
ルフエニルプロピルアミノ）−４，６−ジメチル−５−
ヒドロキシピリミジン、２−（ｎ−ノニルアミノ）−
４，６−ジメチル−５−ヒドロキシピリミジン、２−フ
エニルヘキシルアミノ−４，６−ジメチル−５−ヒドロ
キシピリミジンおよび２−ジメチルアミノ−４−ｐ−フ
ルオルフエニル−５−ヒドロキシピリミジン。 - 【請求項７】Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである特許請
求の範囲第１項ないし第６項のいずれかの化合物。 - 【請求項８】酸付加塩がリン酸付加塩である特許請求の
範囲第１項ないし第７項のいずれかの化合物。
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|---|---|---|---|
| US06/758,199 US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
| US758199 | 1985-07-24 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS6226276A JPS6226276A (ja) | 1987-02-04 |
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| HU199683B (en) * | 1987-07-22 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity |
| MX14001A (es) * | 1987-12-02 | 1993-06-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de hidroxipirimidinas |
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| US5071852A (en) * | 1988-12-14 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
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| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
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