FI89911B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89911B FI89911B FI863029A FI863029A FI89911B FI 89911 B FI89911 B FI 89911B FI 863029 A FI863029 A FI 863029A FI 863029 A FI863029 A FI 863029A FI 89911 B FI89911 B FI 89911B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi- ja alkok- sipyrimidiinien valmistamiseksi 1 89911 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä hydroksi- ja 5 alkoksisubstituoitujen pyrimidiinien, erityisesti 2-amino-ja 2-(substituoitu amino)-4-substituoitu-5-(hydroksi- tai alkoksi)pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat valinnaisesti 6-substituoituja.
Bray et ai, Biochem. J. 48 (1951) 400, kuvaa 10 2-amino-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiiniä ja sen val mistusta, osoittamatta farmaseuttista tai muuta hyötyä.
GB-patenttihakemuksessa no. 2 045 756 esitetään 2-isopropyyliamino-5-hydroksipyrimidiinin lihassurkastu-mataudin hoidossa. Tässä aikaisemmin julkaistussa hakemuk-15 sessa ei esitetä mainitun yhdisteen minkäänlaista substi- tuointia 4- ja 6-asemissa pyrimidiiniryhmässä.
Chemical Abstracts, 94:121446z (1981) kuvaa 2-dime-tyyliamino-4,6-difenyyli-5-hydroksipyrimidiinin esittämättä lainkaan tämän yhdisteen farmaseuttisia tai muita 20 ominaisuuksia.
US-patentista 4 554 276, myönnetty marraskuun 19. päivänä 1985, (tapaus P.C. 6747) esitetään 2-amino-4-me-tyyli-5-hydroksipyrimidiinejä, joilla on samantapaisia farmaseuttisia käyttösovellutuksia kuin tämän keksinnön : 25 yhdisteillä.
Nykyinen astman hoito on keskittynyt tuomaan helpotusta akuuttiin keuhkoputken kouristukseen käyttämällä keuhkoputkia laajentavia aineita. On ajateltu, että akuutti keuhkoputken kouristus on vain ilmeinen osoitus krooni-30 sesta tulehduksesta. Leukotrieeneillä voi olla osuutta sekä keuhkoputken kouristuksessa että kroonisessa tulehduksessa. Ne ovat tunnetusti tehokkaita verisuonia laajentavia ja kemotaktisia aineita. Niitä muodostuu myös allergisissa reaktioissa ja ne aikaansaavat hitaan supistumisen 35 keuhkokudoksessa in vitro. Leukotrieenituotannon inhibiit- 2 39911 torilla olisi näin ollen käyttöä astman ja muiden keuhkosairauksien hoidossa.
Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka yhdessä tunnetaan sulatushaavaumina, ovat erilaisten 5 hoitomuotojen kohteena käsittäen erikoisruokavalioita, lääkehoitoa ja kirurgiaa tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia mahan liikahappoisuuteen ja sulatushaa-vaumien hoidossa, ovat histamiini-H2-reseptoriantagonis-10 tit, jotka estävät fysiologisesti aktiivisen histamiini-yhdisteen toiminnan H2-reseptorin kohdalla eläinkehossa ja täten estävät vatsahapon erityksen.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan substituoituja pyrimidiinejä, joilla on kaava: 15 r4
A ^-0RC
A (i)
20 J
jossa Ri on vety tai Cj.js-alkyyli; R2 on vety, C^j-alkyyli, fenyyli tai C7_20-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-25 tai C1.3-alkyylisubstituentilla; R3 on C1.6-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-, Cj.j-alkyyli-, C1.3-alkoksi- tai CF3-substituentil-la, tai furyyli tai tienyyli; R4 on vety, Cj.6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella 30 fluori- tai klooriatomilla; ja R5 on vety, C^-alkyyli tai C7_2o-fenyylialkyyli; sillä ehdolla, että kun R5 on vety ja (1) R3 ja R4 ovat kumpikin metyyliryhmiä, silloin Rx ja R2 eivät kumpikin ole vetyjä, tai (2) R3 ja R4 ovat kumpikin fenyyliryhmiä, silloin Rj ja R2 eivät kumpikin ole metyyli-35 ryhmiä, tai (3) R3 on C1.6-alkyyli, silloin R4 ei ole vety; 3 89911 tai sen happo- tai, kun R5 on vety, sen emäsadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava 5 i N^\^-Oasyyli I Jl (IV) 10 R1R2N R3 jossa Rlf R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on asyyliryhmä, hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, 15 jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydroksyylin kanssa, ja R5 on edellä määritelty, tai (b) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R2 ja R2 on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RX, jossa R on Rt tai 20 R2, kuten edellä on määritelty ja X on mesylaatti tai halo geeni, ja hydrolysoidaan, tai (c) yhdiste, jolla on kaava :*4 : 25 Oasyyli ? JL Jl (vi) R,-C-HN ^ \
6 R
3 30 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, asyyli on asyyliryhmä ja R6 on C6.19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-tai C1.3-alkyylisubstituentilla, pelkistetään, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happo- tai, kun 35 R5 on vety, emäsadditiosuolaksi.
4 89911
Yleisesti, R2 on edullisesti CB_9-alkyyli, C9_12-fe-nyylialkyyli, C9.12-p-kloorifenyylialkyyli tai C10_13-p-metyy-lifenyylialkyyli; R3 ja R4 ovat edullisesti kumpikin metyyli; ja R5 on edullisesti C^-alkyyli. Erityisiä tämän kek-5 sinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat: 2- (p-kloorifenyylipropyyliamino) -4, 6-dimetyyli-5-hydroksi-pyrimidiini, 2-(p-metyylifenyylipropyyliamino)-4,6-dime-tyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-(n-nonyyliamino)-4,6-dime-tyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-fenyyliheksyyliamino-4,6-10 dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-dimetyyliamino-4-p- fluorifenyyli-5-hydroksipyrimidiini,2-fenyyliheksyyliami-no-4-metyyli-5-metoksipyrimidiini, 2-dimetyyliamino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-metoksipyrimidiini, 2-dimetyyli-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-etoksipyrimidiini, 2-(p-15 kloorifenyylipropyyli)-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini, 2-fenyyliheksyyliamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini ja 2-fenyylipentyyliamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini .
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 20 voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotka si sältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai liuottimen ja kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tai, kun R5 on vety, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää emäsadditio-: 25 suolaa määrän, joka on tehokas hoidettaessa keuhko-, ast- maattisia-, allergisia-, tulehdus- tai maha-suolisto-sai-rauksia.
Termi "alkyyli" ryhmien Rx, R2, R3, R4 ja R5 määrittelyssä tarkoittaa tyydyttyneitä yksiarvoisia, suoria tai 30 haarautuneita alifaattisia hiilivetyradikaaleja, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, t-butyyliä, hek-syyliä, oktyyliä, 2-etyyliheksyyliä jne.
Termi "fenyylialkyyli" määritelmissä ryhmille R2 ja R5 tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on sitoutunut tyy-35 dyttyneisiin, kaksiarvoisiin, suoriin tai haarautunei- I, 5 «9911 siin alifaattisiin hiilivetyradikaaleihin. Esimerkkejä tällaisista fenyylialkyyleistä ovat metyylifenyyli, etyy-lifenyyli, propyylifenyyli, butyylifenyyli, pentyylifenyy-li, heksyylifenyyli, oktyylifenyyli, 1,l-dimetyyli-7-fe- 5 nyyliheptyyli jne.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan II mukainen diketoasyylioksiyhdiste, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on mikä tahansa asyyliryhmä, kuten 10 asetyyli tai bentsoyyli, kaavan III mukaisen 1,1-(R1,R2)- guanidiinisuolan kanssa, jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai Cj.g-alkyyliryhmiä. Kondensointi suoritetaan emäksisen reagenssin, kuten natriumasetaatin, natriumhydroksidin tai natriumetoksidin, ja aproottisen polaarisen liuotti-15 men, kuten dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, tai vesipitoisen alkoholin läsnäollessa, lämpötilassa 80 -140 eC, tavallisesti 100 °C:ssa noin 2-24 tunnin, tavallisesti 3-5 tunnin aikana.
Muodostuneita kaavan IV mukaisia yhdisteitä käsi-20 tellään hydridipelkistysaineella muodostamaan vastaavia kaavan I mukaisia 5-hydroksipyrimidiinejä. Erityisiä hyd-ridipelkistysaineita ovat esimerkiksi di-isobutyylialu-miinihydridi (Dibal®) ja natriumbis(2-metoksietoksi)-alumiinihydridi. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpöti-25 lassa -78 - -10 “C, tavallisesti -23 °C:ssa, kuivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, tolueenissa tai bentseenissä.
Valinnaisesti kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tavallisin 30 menetelmin, kuten reaktioilla vesipitoisen tai alkoholipi toisen emäksen kanssa, esim. vallitsevissa olosuhteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa Rx on vety ja R2 on C7_20-fenyylialkyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan, kuten edellä on mää-35 ritetty, guanidiinin kanssa muodostamaan kaavan V mukainen 6 89911 yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä. Reaktio-olosuhteet ovat kuten edellä on kuvattu kaavan II mukaisten yhdisteiden kondensaatiolle kaavan III mukaisiin yhdisteisiin.
5 Reaktiokaavio R·, NH- R3
10 3 \ / 2 , I
Asyyli-0 ™=C AsyyU-0
xc 1 - I |T
/ \ .n H
H V° ^ r R/^ n Ά X K1 K2 4 N-Rp R ' ' ^ 15 K4 R2
II III IV
\!/
20 R3 *3 Asyyli-0 Asyyli O I
VX* NÄÄ J\ -> Jl ^
D / N NH_ R X
r4 2 K4 N NH-C-R, 25 " 6 ΔΌ 0
V VI
R3 “nJ^
30 N
AA
R^^N ^NHCH2R6 4 I; 35 7 39911
Muodostunut kaavan V mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan fenyylialkaanihappohalogenidin kanssa, jolla on kaava R^-C-X, jossa X on halogeeni, edullisesti kloori, ja O
5 R6 on C6_19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu 1 - 3:11a fluorilla, kloorilla, C1.3-alkyylil-lä. Tämä reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen muodostamiseksi suoritetaan yleisesti lämpötilassa -20 °C:sta huoneen lämpötilaan, edullisesti noin 0 °C:ssa, ainakin 10 15 minuutin, esimerkiksi puolen tunnin aikana, reaktioläm- pötilasta riippuen. Reaktiota voidaan nopeuttaa kuumentamalla reaktioseos kaiken halogenidilisäyksen jälkeen noin 20 - 30 eC:seen, esim. 25 °C:seen, ainakin noin 15 minuutiksi, tavallisesti puoleksi tunniksi.
15 Vastaava kaavan VII mukainen yhdiste muodostetaan saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan hydridi-pelkistysaineen kanssa, kuten di-isobutyylialumiinihydri-din tai natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa -78 - -10 °C, 20 esim. noin -23 °C:ssa, kuivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, tolueenissa tai bentseenissä.
Vaihtoehtoisesti kaavan V mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan aineen kanssa, jolla on kaava RtX tai 25 R2X, joissa Rx ja R2 on määritetty kuten edellä ja X on me-sylaatti tai halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi. Reaktio etenee sopivasti emäksen, kuten natriumhydroksi-din, t-butoksidin, natriumhydridin tai tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on muu kuin vety, muodostetaan saattamalla vastaava yhdiste, jossa Rs on vety, (VIII), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydrok-syyliryhmän kanssa yhdisteessä VIII, esimerkiksi halogee-35 ni, kuten kloori, tosyyli tai mesyyli. Kun R5 on metyyli.
β 89911 voidaan käyttää yhtä hyvin metyloivia aineita, kuten dime-tyylisulfaattia.
Reaktio suoritetaan yleensä vedettömissä olosuhteissa aproottisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten 5 tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyyli-sulfoksidissa. Sopiva lämpötila-alue on noin 0 eC -100 “C, tavallisesti 25 - 30 °C. Reaktiota helpotetaan muodostamalla kaavan VII mukainen fenolaattisuola suorittamalla reaktio emäksen, kuten orgaanisen emäksen, kuten 10 trietyyliamiinin, ja epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin, läsnä ollessa. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan inertissä atmosfäärissä, kuten typpiatmosfäärissä, fenolaattianionin hapettumisen välttämiseksi.
15 Kaavan II mukaisia diketoasyylioksiyhdisteitä voi daan valmistaa asyloimalla vastaava diketohalogeeniyhdiste kuten Barillier, D., et ai., on kuvannut, Bull. Soc. Chim. (1976) 444 - 448. Siten 1,3-disubstituoitu-2-halogeeni- propaanidioni-1,3 saatetaan reagoimaan natriumasylaatin 20 kanssa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa. Halogeeni diketoyhdisteessä on kloori tai bromi. Asylaatti voi olla mikä tahansa sopiva asylaatti, kuten asetaatti tai bentsoaatti.
Diketohalogeeniyhdisteitä voidaan valmistaa halo-25 genoimalla vastaavia diketoneja, kun taas näitä diketoneja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvannut Levine R., et ai., J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 1510 - 1512. Täten beeta-diketoneja muodostetaan asyloimalla ketoneja estereillä natriumamidin avulla.
30 Kaavan III mukaiset guanidiinisuolat, joita käyte tään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, ovat kaupallisesti saatavilla, kun Ri ja R2 ovat joko vety tai metyyli.
Kaavan I mukaisia happoadditiosuoloja valmistetaan 35 tavalliseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen (I) 9 39911 liuosta tai lietettä noin kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Väkevöimis- ja uu-delleenkiteytysmenetelmiä käytetään suolojen eristämisessä. Valaisevia esimerkkejä sopivista hapoista ovat etik-5 ka-, maito-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, gluko-ni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamidi-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, ja vastaavat hapot. Edullisesti happo on fosforihappo.
10 Kaavan I mukaisia emäsadditiosuoloja, jossa R5 on vety, voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla fenoli (I) reagoimaan noin yhden kemiallisen ekvivalentin kanssa epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallihydroksi-dia tai maa-alkalimetallihydroksidia.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditio- ja emäsadditiosuolat ovat leukotrieenituotannon inhibiittoreita ja aineita erilaisten keuhko-, maha-suoli-, tulehdus-, ihotauti- ja sy-dänverisuonisairaustilojen hoitoon. Erityisesti yhdisteet 20 ovat hyödyllisiä sekä yksittäisenä aktiivisena aineena että myös yhdistelmissä muiden aktiivisten aineiden kanssa astman, keuhkoputkentulehduksen, keuhkosairauksien, kuten keuhkojen liikajännityksen tai hapenniukkuuden, sulatus-haavaumien, psoriasiksen, niveltulehduksen, suoliston tu-25 lehdustautien tai sydän-verisuonikouristusten, kuten akuuttien sydäninfarktien hoidossa.
Edellä kuvattujen erilaisten tilojen hoitoon voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä antaa hoitoa tarvitsevalle kohteelle erilaisissa tavallisissa antomuodoissa, 30 kuten suun kautta, injektiolla, paikallisena ja hengityselinten kautta aerosoli-kanninyhdistelmässä tapahtuvassa antomuodossa.
Yleensä kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen terapeuttisesti tehokas annos on rajoissa 0,01 - 100 mg/kg 35 hoidettavan kohteen kehonpainoa päivässä, edullisesti 0,1-50 mg/kg/päivä.
10 '3991 1
Vaikka kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa pelkästään, niitä yleensä annetaan seoksessa farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon valittu antomuoto ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Esi-5 merkiksi antomuoto suun kautta voi olla tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, joko pelkästään tai seoksessa täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai lietteiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. 10 Eläinten kohdalla niitä lisätään edullisesti eläinten rehuun tai juomaveteen. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten niitä voidaan käyttää steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liukoisia aineita, esimerkiksi tarpeeksi suolaa tai glukoosia 15 tekemään liuos isotooniseksi.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden aktiivisuus keuhko-astma, allergia- ja tulehdussairauksien hoidossa, voidaan määrittää standarditestissä mittaamalla aineen kyky vastustaa syklo-oksygenaasi- ja lipoksigenaasientsyymiaktii-20 visuutta rottien basofiilisissa leukemia(RBL-1) soluissa. Tämän testin mukaisesti, kuten ovat kuvanneet Jakschick et ai., Prostaglandins 16 (1978) 733 - 747, yksi kerros RBL-l-soluja kasvatetaan 1-2 päivää rotaatioviljelmässä Eagle'n ravintoliuoksessa, jossa on 15 % on kuumainakti-25 voitua vasikan sikiönseerumia ja antibioottista sienten kasvua estävää seosta. Solut pestään sentrifugoinnin jälkeen ja inkuboidaan puskurissa. 0,5 ml solulietettä esi-inkuboidaan 30 °C:ssa 10 minuuttia 1 μ1:η kanssa testattavan aineen dimetyylisulfoksidi (DMSO) -liuosta. Kasvu 30 käynnistetään lisäämällä samanaikaisesti 5 μΐ (14C)-araki-donihappoa etanolissa ja 2 μΐ kalsiumionoforia (A-21387) DMSOrssa lopulliseksi pitoisuudeksi 5 ja vastaavasti 7,6 μΜ. Viiden minuutin kuluttua viljely päätetään lisäämällä 0,27 ml asetonitriili/etikkahappoa (100:3). Ohutlevykroma-35 tografia suoritetaan käyttäen asetonitriili/vesietikka-happo-liuotinta.
i: 11 '9911
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi esitetään tuloksia rotilla tehdyistä kokeista, joissa neljän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen pitoisuutta plasmassa verrattiin viitejulkaisuna 5 mainitusta FI-hakemusjulkaisusta 843 864 (patentti 84479) tunnetun yhdisteen pitoisuuteen. Kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 1.
Näissä kokeissa taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä a - e, jolloin yhdiste a on mainittu tunnettu yhdiste ja 10 yhdisteet b - e ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, annettiin rotille pitoisuutena 32 mg/kg ja kunkin yhdisteen keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa määritettiin aina tietyn ajanjakson kuluttua. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, saatiin yllättävän suuria kaavan I mukaisten yhdis-15 teiden plasmapitoisuuksia tunnettuun, rakenteeltaan läheiseen yhdisteeseen verrattuna. Niinpä kun tunnetun yhdisteen a vety (R4) on korvattu metyyliryhmällä (kaavan I mukainen uusi yhdiste b) tai vastaavasti isopropyylillä (kaavan I mukainen uusi yhdiste c), testattavan aineen 20 plasmapitoisuus kasvoi alkyyliketjun kasvaessa. Verrattaessa tunnetun yhdisteen a ja uuden yhdisteen d plasmapitoisuuksia havaittiin huomattava nousu, kun yhdisteen a 5-hydroksyyliryhmä korvattiin 5-metoksiryhmällä yhdisteessä d. Samoin verrattaessa puolestaan yhdistettä d yhdistee-25 seen e (R4:n merkitys H korvattu CH3:lla) havaittiin taas plasmapitoisuuden nousu.
12 8 9 91 1
Taulukko 1
Keskimääräiset plasmapitoisuudet l4 5 «^r'0R5
Yhdiste R2 R4 R5
10 a fenyyliheksyyli H H
b fenyyliheksyyli CH3 H
c fenyyliheksyyli i-propyyli H
d fenyyliheksyyli H CH3 e fenyyliheksyyli CH3 CH3 15
Yhdiste 0,5 h lh 2 h 4h 6h 8h a <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 (n=l) 20 b 0,05 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 (n=2) c 0,12 0,13 0,07* 0,03* - (n=l) 25
d 0,65 0,19 0,30 ND
(n=l) e 1,3 0,62 0,25 0,22 30 (n=l) * n = 1 (n tarkoittaa testattujen rottien lukumäärää) ND = ei todettavissa
Taulukosta 2 käy ilmi kaavan I mukaisten yhdis-35 teiden, joissa R4 on CH3, ja yhdisteiden, joissa R4 on vety, lipoksigenaasia ja syklo-oksigenaasia in vitro inhiboiva aktiivisuus.
1; 13 8 9 91 1
Taulukko 2 ί A. j>r ϊΤ 5 5 R2HN N· ^ CH3
Esim. *_R2__R^_Sp._LO/CO__ 10 [12] fenyyli-n-butyyli CPU CH„ öljy 2,1/ 30 [12] fenyyli-n-propyyli CH^ CH^ öljy 2,8/> 50 13 fenyyli-n-heksyyli CH^ CH^ 97-98 5/> 100** 21 (4. fenyyli-n-heksyyli CH^ 171-172 0,07/ 15 yhdiste) 15 [2] fenyyli-n-pentyyli CH„ H 66-67 0,13/ 7 12 fenyyli-n-pentyyli CH^ CH„ öljy 0,62/ 26 12 fenyyli-n-pentyyli CH^ CH^ 105-106 3/> 100** [1] p-kloorifenyyli- i-prop. h öljy 0,12/ 8,6 n-propyyli 20 3 (4- n-nonyyli i-prop. H öljy 0,17/ 20 yhdiste) [6] p-kloorifenyyli fen. H 77-82 0,05/ 4 n-propyyli [6] fenyyli-n-heksyyli fen. H 87-89 0,13/ 23 25 [6] n-heptyyli fen. H öljy 0,07/ 5,3 [12] p-kloorifenyyli- CH^ CH^ 84-85 6,5/> 50 n-propyyli [3] fenyyli-n-heksyyli i-prop. H 60-61 0,11/ 18 [6] H fen. H 147-148 19/> 50 30 13 fenyyli-n-heksyyli CH„ CH^ 31-33 0,19/>50 [3] p-metyylifenyyli- CH^ H"3 103-104 0,14/ 8 n-propyyli [6] n-nonyyli fen. H öljy 0,06/ 1,2 3(1. n-nonyyli CH_ H öljy 0,01/ 3,8 35 yhdiste) 3 (2. fenyyli-n-heksyyli CH3 H 43-45 0,05/ 4,9 yhdiste) [21] fenyyli-n-pentyyli CH„ CH„ 105-106 3/> 100 [16] fenyyli-n-heksyyli Ch8 bents. 58-60 2,l/> 50 40 [14] fenyyli-n-heksyyli CH^ etyyli öljy 0,82/>50 [14] fenyyli-n-heksyyli CHl: i-prop. öljy l,4/> 50 9 n-heptyyli p-Cl-ren. H 84-85 0,22/ 1,6 9 n-nonyyli m-CF^-fen. H 48-50 0,99/ 33 9 fenyyli-n-heksyylio-F-fen. H öljy 0,23/ 9,6 45 9 n-nonyyli p-Cl-fen. H 154-155 0,87/ 50 11 (3. fenyyli-n-heksyyli fen. H öljy 0,1/ 11 yhdiste) [12] fenyyli-n-heksyyli CH^ CH^ 39-40 0,7/ 17 14 8 9 91 1
Taulukko 2 (jatkuu) 11 (4. n-heksyyli fen. H öljy 0,4/ 7,3 yhdiste) 5 8 p-kloorifenyyli- fen. H öljy 0,5/ 7,4 n-propyyli 11 (1. n-nonyyli fen. H öljy 0,55/15 yhdiste) 10 * Esimerkkinumero suluissa osoittaa, että yhdiste valmis tettiin analogisesti esimerkin osoittaman menetelmän kanssa käyttäen sopivia lähtöaineita.
** fosfaattisuola 15
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 2 - (p-kloorif enyylipropyy li amino) - 4, 6-dimetyyli-5-hydrok-sipyrimidiini (R1=R5=H; R2=p-kloorifenyylipropyyli; 20 R3=R4=metyyli).
5-asetoksi-4,6-dimetyyli-2-(p-kloorifenyylipropyy-liamido)pyrimidiiniä (0,27 g, 0,78 mmol) käsiteltiin 3,5 ml:11a (3,5 mmol) liuosta, joka sisälsi yksimolaaris-ta Dibal-liuosta heksaanissa -23 °C:ssa kuivassa tetra-25 hydrofuraanissa (5 ml), typpiatmosfäärissä kolme tuntia.
Reaktioseos tukahdutettiin 15 ml:11a vesipitoista ammoni-umkloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos uu-30 tettiin 40 ml:n kokonaismäärällä etyyliasetaattia. Uut teet kuivattiin, väkevöitiin ja kromatografoitiin heksaa-nilla ja etyyliasetaatilla (1:1) antamaan 0,1 g (37 %) kiteistä otsikkoyhdistettä, sp. 124 - 125 °C.
Esimerkki 2 35 2-(p-metyylifenyylipropyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-hydrok- sipyrimidiini (R3=H, R2=p-metyylifenyylipropyyli; R3=R4= metyyli; R5=vety).
5-asetoksi-4,6-dimetyyli-2-(p-metyylifenyylipro-pyyliamido)pyrimidiiniä (7,7 g, 24 mmol) käsiteltiin li-40 uoksella, joka sisälsi 1-molaarista Dibal-liuosta heksaa- I; is 3991 1 nissa (94 ml, 94 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) -35 eC:ssa, typpiatmosfäärissä. 3,5 tunnin kuluttua reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridillä (100 ml), saatettiin huoneen lämpö-5 tilaan ja sekoitettiin yksi tunti. Suodatus antoi kirkkaan liuoksen, joka laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin 250 ml:11a etyyliasetaattia. Kuivatut uutteet väkevöitiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä (1:1, heksaani ja etyyliasetaatti) antamaan 2,0 g (31 %) otsikkoyhdistettä, 10 sp. 103 - 104 eC.
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(n-nonyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini; 15 NMR(CDC13): 0,8 - 1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1 - 3,4 (m, 2H); 4,6-dimetyyli-5-hydroksi-2-fenyyliheksyyliaminopy-rimidiini; sp. 43 - 45 °C; 4-isopropyyli-5-hydroksi-6-metyyli-2-p-kloorifenyylipro-pyyliaminopyrimidiini; NMR(CDC13): 7,10 (m, 4H), 4,20 (b 20 s, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,2 (d, 6H); 4 - i sopr opyy 1 i - 5 - hydroks i - 6 - me t y y 1 i - 2 - nonyy 1 i am i nopy r i m i-diini; NMR(CDC13): 6,30 (b s, 1H), 4,75 (b s, 1H), 3,55 - 3,10 25 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60 - 0,90 (m, 23H).
Esimerkki 4 A. Seosta, joka sisälsi 3-asetoksi-5-metyyli-2,4-heksaanidionia (5 g, 27 mmol) ja guanidiiniasetaattia (6,4 g, 54 mmol) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), 30 kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen väkevöity reaktioseos suodatettiin piihappogeelipat-jan läpi käyttäen eluenttia, joka sisälsi saman tilavuus-osan heksaania ja etyyliasetaattia. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin ylimäärällä asetanhydridiä trietyy-35 liamiinin läsnäollessa. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin kiehuvasta heksaanista antamaan 1,7 g (31 %) 16 3991 1 5-asetoksi-2-amino-4-isoprppyyli-6-metyylipyrimidiiniä, sp. 141 - 142 °C.
B. 5-asetoksi-2-amino-4-isopropyyli-6-metyylipyri-midiiniä (0,5 g, 2,4 mmol) pyrldiinissä käsiteltiin 6-fe-5 nyyliheksaanihappokloridilla (3,6 mmol) 0 °C:ssa 0,5 tuntia. Reaktioseos lämmitettiin 25 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä eluentilla, joka sisälsi heksaania ja etyyliasetaattia (3:1), antamaan 10 0,66 g (72 %) 5-asetoksi-4-isopropyyli-6-metyyli-2-fenyy- liheksyyliamidopyrimidiiniä.
NMR(CDClj): 8,28 (b s, 1H), 7,20 (s, 5H), 3,20 - 2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25(s, 3H), 1,90 - 1,40 (m, 6H), 1,08 (d, 6H).
15 C. B: n mukaisesti valmistettu yhdiste saatettiin reagoimaan esimerkin 3 mukaisella menetelmällä muodostamaan 4-isopropyyli-5-hydroksi-6-metyyli-2-fenyyliheksyy-liaminopyrimidiini, sp. 60 - 61 “C.
Esimerkki 5 20 2-dimetyyliamino-4-isopropyyli-6-metyyli-5-hydroksipyri- midiini (R1=R2=metyyli; R3 = isopropyyli, R4=metyyli) A. 3-asetoksi-5-metyyli-2,4-heksadionia (3 g, 16 mmol), 1,1-dimetyyliguanidiinisulfaattia (4,4 g, 16 mmol) ja natriumasetaattia (2,6 g, 32 mmol) yhdistettiin dime- 25 tyyliformamidissa ja seosta kuumennettiin typpiatmosfää rissä 100 °C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin. Kromatografointi piihappogeelillä (9:1, heksaani:etyyliasetaatti) antoi 0,4 g ruskeata öljyä, 5-asetoksi-2-dimetyyliamino-4-isopropyyli-6-metyylipyrimi- 30 diiniä.
NMR(CDC13): 3,2 (s, 6H), 3,0 - 2,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) 1,1 (d, 6H).
B. A:n mukaisesti valmistettua yhdistettä (0,3 g, 1,3 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin, jääh- 35 dytettiin -35 °C:seen typpiatmosfäärissä ja käsiteltiin 1-molaarisella Dibal-liuoksella (2,6 ml, 2,6 mmol) hek- 17 0991 1 saanissa. Yhden tunnin kulutta reaktiolämpötila korotettiin O eC:seen tunnin ajaksi ja tukahdutettiin 10 ml:11a vesipitoista ammoniumkloridia. Seos suodatettiin, uutettiin 25 ml:11a etyyliasetaattia, kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja väkevöitiin antamaan 0,24 g otsikkoyhdistettä, sp. 82 - 83 °C.
Esimerkki 6
Seuraten esimerkin 5B menetelmää, 2-dimetyyliamino- 4- metyyli-6-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini, sp. 125,5 10 127,5 °C, muodostettiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-6-fe- nyyli-5-asetoksipyrimidiinistä, NMR(CDC13): 8,3 - 7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s,3H), 2,1 (s, 3H), joka oli valmistettu esimerkin 5A menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 7 15 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4B muodostet tiin seuraavat välituoteyhdisteet: 5- asetoksi-2-p-kloorifenyylipropyyliamino-4-isopropyyli- 6- metyylipyrimidiini; NMR(CDC13): 7,20 (s, 4H), 3,3 - 2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); ja 20 5-asetoksi-2-n-nonyyli-4-isopropyyli-6-metyylipyrimidiini; NMR(CDC13): 3,5 - 2,8 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-0,8 (m, 21H).
Esimerkki 8 2-(p-kloorifenyylipropyyliamino-4-fenyyli-5-hydroksipyri-25 midiini 2-amino-5-bentsoyylioksatsolia (3,0 g, 16 mmol) yhdistettiin p-kloorifenyylipropyyliamiinin (2,7 g, 16 mmol) kanssa 15 ml:ssa vettä ja t-butanolia (2:1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 30 16 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin kuumalla asetonitriilillä ja suodatettiin.
Väkevöimisen jälkeen tyhjössä suodos kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen heksaania ja etyyliasetaattia (1:1) eluenttina antamaan 0,24 mg (4,4 %) otsikkoyhdistet-: : 35 tä öljynä. NMR(CDC13): 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,4 - 2,7 (m, 2H), 3,1 - 3,4 (m, 2H), 5,0 (b s, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H).
ie 8 9 91 1
Esimerkki 9
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 ^ 0H N \>i^ R1R2N \r3 10 Taulukko R^ R2 R^ Sulamispiste(°C) CH^ CH^ fenyyli 143 - 144 15 CHg CH3 4-metoksifenyyli 153 - 154 CHg CHg 2,4-dikloorifenyyli 143 - 144 H H fenyyli 186 - 187 H (Cl^Jg-fenyyli 2-fluorifenyyli 1 CHg CHg 2-fluorifenyyli 108 - 109 20 CHg CH^ 4-metyylifenyyli 183 - 184 H (Ci^JgCHg 4-kloorifenyyli 154 - 155 CHg CH^ 4-kloorifenyyli 163 - 164 CH3 CH3 3-CF3“fenyyli 146 - 147 H (CH3)gCH3 4-metyylifenyyli 77 - 78 25 CH3 CHg 3-bromifenyyli 134 - 135 H (CH2)gCH3 3-CF3~fenyyli 48 - 50 CH3 CH3 4-etyylifenyyli 135 - 136 H (CH2)gCH3 3,4-dikloorifenyyli 69 - 70 H (CH2)gCHg 4-kloorifenyyli 84 - 85 30 CH3 CH3 2-tienyyli 171 - 172 CH3 CH3 2-furyyli 169 - 171 CH3 CH3 3-tienyyli 167 - 169 i! NMR (CDCI3) : 7,75 (s, 1H), 7,0 (m, 9H), 5,8 (b s, 1H), 4,8 35 (b s, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m, 8H).
19 8 9 91 Ί
Esimerkki 10 4-(3,4-dikloorifenyyli ) - 2-dimetyyliamino-5-hydroksipyri-midiini 2-amino-5-(3',4'-diklooribentsoyyli)oksatsolia 5 (2 g, 7,8 mmol) yhdistettiin vesipitoisen dimetyyliamiinin (100 ml) kanssa t-butyylialkoholissa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogee-lillä heksaanilla ja etyyliasetaatilla (3:1) eluenttina 10 antamaan saannoksi 1,5 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiin teänä aineena, sp. 188 - 189 °C.
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 2-(n-nonyyliamino)-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; NMR(CDC13): 0,9 - 1,7 (m, 17H), 3,1 - 3,6 (m, 2H), 7,35 -7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0 - 8,25 (m, 2H); 2-dimetyyliamino-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksipyrimidii-ni; sp. 159 - 160 °C; 20 2-fenyyliheksyyliamino-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; NMR(CDC13): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b s, 1H), 4,8 (b s, 1H), 6,95 - 7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 2H); 2-(n-heksyyliamino)-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; 25 NMR(CDC13 ):8,2 - 8 (m, 2H), 7,8 (s,lH), 7,4 - 7,2 (m, 3H), 5,0 (b s, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,5 - 0,9 (m, UH).
Esimerkki 12 4,6-dimetyyli-5-metoksi-2-fenyylipentyyliaminopyrimidiini (R1=H; R2 = 2-fenyylipentyyli; R3=R4=R5=CH3) 30 4,6-dimetyyli-5-hydroksi-2-fenyylipentyyliaminopy- - rimidiiniä (0,5 g, 1,8 mmol), joka oli valmistettu esi merkin 1 menetelmän mukaisesti, liuotettiin kuivaan THF:ään (20 ml) typpiatmosfäärissä paineessa ja käsiteltiin natriumhydridillä (0,07 g, 1,8 mmol, 60-%:inen öljy-35 dispersio). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tun- 20 39911 tia. Dimetyylisulfaattia (0,11 ml, 1,8 mmol) lisättiin ruiskulla ja reaktioseosta sekoitettiin vielä ylimääräinen tunti. Kyllästetyllä NH4C1:11a (vesipitoinen, 20 ml) tukahduttamisen jälkeen reaktioseosta uutettiin etyyliasetaa-5 tiliä (75 ml). Uutteet pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöi-tiin. Kromatografia piihappogeelillä etyyliasetaatti/hek-saani (1:1) eluentilla antoi 0,15 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, sp. 31 - 33 °C.
10 NMR(CDC13): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6 - 1,4 (m, 6H).
Esimerkki 13
Esimerkin 12 mukaisella menetelmällä valmistettiin 4, 6-dimetyyli-5-metoksi - 2 - fenyy1iheksyyliaminopyrimidii-15 niä.
NMR(CDCI3): 7,14 (bs, 5H), 4,9 (bs, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,3 - 1,4 (m, 8H).
Esimerkki 14 5-hydroksi-4-metyy1i-2-fenyy1iheksyy1iaminopyrimi-20 diini (R^H; R2=2-fenyyliheksyyli; R3=H; R4=R5=CH3)
Natriumhydridiä (60 %:inen öljydispersio, 58 mg, 1,45 mmol) pestiin kahdesti pentaanilla kuivassa typellä täytetyssä pullossa. Jäännös lietettiin 4 ml:aan kuivaa THF:ää ja 320 mg (1,1 mmoolia) 5-hydroksi-4-metyyli-2-fe-25 nyyliheksyyliaminopyrimidiiniä lisättiin annoksittain 0 °C:ssa. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen dimetyy-lisulfaatti lisättiin. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan puolen tunnin aikana, laimennettiin sitten 10 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridia ja uutettiin neljä 30 kertaa kulloinkin 25 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yh distettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 374 mg:ksi öljyä. Kromatografia piihappogeelillä etyyli-asetaatti/heksaanilla (1:1) antoi 130 mg öljyä, joka kiteytyi seistessä. Kiteisen otsikkoyhdisteen sulamispiste 35 oli 39 - 40 °C. * 2i 39911
Esimerkki 15
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 valmistettiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliamino-5-metoksipyrimi-diini, sp. 72 - 73 °C; 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-dimetyy-5 liamino-5-etoksipyrimidiini, sp. 69 - 70 °C; ja 2-(p-kloo-rifenyylipropyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidii-ni, sp. 84 - 85 CC.
Esimerkki 16 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-bentsyylioksipyrimidiini 10 R3=H; R5=bentsyyli ).
Kaliumhydroksidia (85 %, 2,64 g, 40 mmol) jauhettiin ja lisättiin 20 ml:aan DMSO huoneen lämpötilassa. Lisättiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-hydroksipyrimidii-niä (1,53 g, 10 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin viisi 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Bentsyylibromidia (1,2 ml, 10 mmol) lisättiin ja reaktioseos kaadettiin 50 mitään vettä puolen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta uutettiin neljä kertaa 50 ml:n hek-saaniannoksilla. Yhdistetyt heksaaniuutteet kuivattiin 20 Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyt-täminen muodostuneesta kiinteästä aineesta heksaanista antoi 1,8 g (75 %:n saanto) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 73 - 74 °C.
Esimerkki 17 25 Vastaavalla menetelmällä kuin esimerkissä 16, valmistettiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-metoksipyrimidiini, jonka sulamispiste on 189 - 190 °C (hydrokloridisuola).
Esimerkki 18
Etyyli 2-(2-dimetyyliamino-5-metoksipyrimidin-30 4-yyli )-asetaatti (R1=R2=R5=CH3; R3=H; R4=CH2C02C2H5) 150 ml:n kolmikaulapullo, joka oli varustettu väliseinällä, matalalämpötilalämpömittarilla ja ylimääräisellä suppilolla, täytettiin typpiatmosfäärissä 11,6 ml:11a (18,6 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumia. Pullon jäähdyttämisen 35 jälkeen 5 °C:seen lisättiin tipoittaen 5 minuutin aikana 22 «9911 liuos, joka sisälsi 2,6 ml (18,6 mmol) di-isopropyyliamii-nia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää. Suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytettiin sitten -70 °C:seen. Reaktioseokseen lisättiin liuos, joka 5 sisälsi 1,56 g (9,3 mmol) 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-metoksipyrimidiiniä 20 ml:ssa kuivaa THF:ää 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin sitten -70 eC:ssa 1,5 tuntia ja seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,0 g (18,6 mmol) etyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa kuivaa 10 THFrää, viiden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa puoli tuntia ja annettiin sitten lämmetä-15 eC:seen 15 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, vesipitoisen seoksen pH säädettiin 8,5:een IN HCl:llä ja uutettiin kolmella 25 ml:n annok-15 sella kloroformiaa. Yhdistetyt uutteet kuivattiin
Na2S04:lle, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Kromato-grafia 100 g :11a piihappogeeliä heksaani/etyyliasetaatilla (9:1) antoi 47 % (1,05 g) otsikkoyhdistettä värittömänä liuoksena.
20 NMR(CDC13): 8,0 (s, 1H), 4,19 (q, J=7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,1 (t, J=7 Hz, 3H).
Esimerkki 19 2-fenyyliheksyyliamino-4-metyyli-5-hydroksipyrimidiini- natriumsuola 25 Natriumhydridiä (50 %:inen öljydispersio, 337 mg) pestiin heksaanilla öljyn poistamiseksi, kuivattiin tyhjössä ja sekoitettiin tetrahydrofuraanissa. Muodostunut liete jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin 2-(n-heksyylife-nyyli)-4-metyyli-5-hydroksipyrimidiinillä (2 g) tetrahyd-30 rofuraanissa. Kylmää seosta sekoitettiin kylmässä 0 °C:ssa 30 minuuttia ja väkevöitiin vihreäsävyiseksi vaahdoksi. Etyylialkoholia lisättiin ja seos väkevöitiin. Tolueenia lisättiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi tyhjössä. Saanto: 2,01 g; sp. 128 - 131 °C.
35 23 3991 1
Esimerkki 20 2-fenyylipentyyliamino-4, 6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini-fosfaatti 1,09 g 2-fenyylipentyyliamino-4,6-dimetyyli-5-5 metoksipyrimidiiniä liuotettiin 15 ml:aan isopropyylialko-holia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin fosforihappoa (85 %, 9 g) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia. Muodostui kiinteä valkoinen sakka ja se otettiin talteen isopropyylialkoholin poistamisen jälkeen, pestiin pentaa-10 nilla ja kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa. Sp.: 107 - 108 °C. Esimerkki 21
Vastaavalla menetelmällä kuin esimerkissä 20, valmistettiin seuraavat yhdisteet: cn3 15 JL . 0R(- I li · H3P04 \ /-(CH,) -N R3
20 \_/ 2 ” H
E3_Rg_n_Sulamispiste CC) CH3 CH3 6 97 - 98 CH3 CH3 4 96 - 97 25 CH3 CH3 3 99 - 100 CH3 H 6 171 - 172 CH3 h 5 167 - 168
Claims (4)
1. N/ ! λ! R ,-C-HN rT \ 6 r3 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, asyyli on asyyli- 20 ryhmä ja R6 on C6.19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-tai C1.3-alkyylisubstituentilla, pelkistetään, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happo- tai, kun R5 on vety, emäsadditiosuolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-ja alkoksipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (i) 10 1 * 3 jossa Rx on vety tai Ca_15-alkyyli; R2 on vety, C^^-alkyyli, fenyyli tai C7_20-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-15 tai Cj.3-alkyylisubstituentilla; R3 on C^-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-, C1.3-alkyyli-, C^-alkoksi- tai CF3-substituentil-la, tai furyyli tai tienyyli; R4 on vety, C1.6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella 20 fluori- tai klooriatomilla; ja R5 on vety, C^-alkyyli tai C7_20-fenyylialkyyli; sillä ehdolla, että kun R5 on vety ja (1) R3 ja R4 ovat kumpikin metyyli ryhmiä, silloin R3 ja R2 eivät kumpikin ole vetyjä, tai (2) R3 ja R4 ovat kumpikin fenyyliryhmiä, silloin R3 ja R2 eivät kumpikin ole metyyli-25 ryhmiä, tai (3) R3 on C^-alkyyli, silloin R4 ei ole vety; tai sen happo- tai, kun R5 on vety, sen emäsadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava ‘ f4 30 N^\^°asyyli Jk iivi RAN r3 li 35 25 8991 1 jossa Rlf R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on asyyliryhmä, hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydroksyylin kans-5 sa, ja R5 on edellä määritelty, tai (b) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R3 ja R2 on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RX, jossa R on Rj tai R2, kuten edellä on määritelty ja X on mesylaatti tai halo- 10 geeni, ja hydrolysoidaan, tai (c) yhdiste, jolla on kaava R. Oasyyli
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyliheksyy-liamino-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyliheksyy- 30 liamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi menetelmävaihtoeh-dossa (a) tehdään vesipitoisella tai alkoholipitoisella emäksellä vallitsevissa olosuhteissa. 35 26 39 91 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75819985 | 1985-07-24 | ||
| US06/758,199 US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863029A0 FI863029A0 (fi) | 1986-07-23 |
| FI863029A FI863029A (fi) | 1987-01-25 |
| FI89911B true FI89911B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89911C FI89911C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=25050889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863029A FI89911C (fi) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711888A (fi) |
| EP (1) | EP0210044B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0647579B2 (fi) |
| KR (1) | KR890001549B1 (fi) |
| CN (1) | CN1006792B (fi) |
| AU (1) | AU569194B2 (fi) |
| CA (1) | CA1265519A (fi) |
| DD (1) | DD248588A5 (fi) |
| DE (1) | DE3673718D1 (fi) |
| DK (1) | DK162986C (fi) |
| EG (1) | EG18181A (fi) |
| ES (1) | ES2000734A6 (fi) |
| FI (1) | FI89911C (fi) |
| GR (1) | GR861917B (fi) |
| HU (1) | HU196764B (fi) |
| IE (1) | IE63404B1 (fi) |
| IL (1) | IL79471A0 (fi) |
| NO (1) | NO173442C (fi) |
| NZ (1) | NZ216951A (fi) |
| PH (1) | PH22484A (fi) |
| PL (2) | PL150617B1 (fi) |
| PT (1) | PT83036B (fi) |
| SU (1) | SU1574171A3 (fi) |
| YU (1) | YU45020B (fi) |
| ZA (1) | ZA865489B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG47583A1 (en) * | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
| US4959365A (en) * | 1986-10-31 | 1990-09-25 | Pfizer Inc. | Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents |
| HU199683B (en) * | 1987-07-22 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity |
| HU206203B (en) * | 1987-12-02 | 1992-09-28 | Pfizer | Process for producing acyl derivatives of hydroxypyrimidines |
| IL92586A (en) * | 1988-12-14 | 1994-06-24 | Pfizer | History of 5-hydroxy and 5-methoxy-2-aminopyrimidines as inhibitors of interleukin-1 formation |
| US5071852A (en) * | 1988-12-14 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
| US4940712A (en) * | 1989-05-26 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors |
| JPH06505239A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-16 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体 |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| EP0902019A4 (en) * | 1996-05-16 | 2002-03-27 | Nissan Chemical Ind Ltd | METHOD FOR PRODUCING PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター |
| WO2002000683A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Vanderbilt University | Novel chain-breaking antioxidants |
| DE102004054080A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Wella Ag | Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt |
| US9133212B1 (en) | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US8367669B2 (en) * | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| JP2008156048A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Isamu Nakamura | 車両用板材キャリア |
| US8877766B2 (en) | 2013-02-15 | 2014-11-04 | Peter F. Kador | Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN153791B (fi) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| US4659363A (en) * | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| EP0164204A1 (en) * | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Novel pharmaceutically useful pyrimidines |
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,199 patent/US4711888A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-16 DE DE8686305466T patent/DE3673718D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 EP EP86305466A patent/EP0210044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 IL IL79471A patent/IL79471A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 PT PT83036A patent/PT83036B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 CA CA000514336A patent/CA1265519A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-22 GR GR861917A patent/GR861917B/el unknown
- 1986-07-22 EG EG453/86A patent/EG18181A/xx active
- 1986-07-23 DK DK349486A patent/DK162986C/da active
- 1986-07-23 DD DD86292804A patent/DD248588A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 ES ES8600529A patent/ES2000734A6/es not_active Expired
- 1986-07-23 NO NO862956A patent/NO173442C/no unknown
- 1986-07-23 YU YU1321/86A patent/YU45020B/xx unknown
- 1986-07-23 ZA ZA865489A patent/ZA865489B/xx unknown
- 1986-07-23 CN CN86104539A patent/CN1006792B/zh not_active Expired
- 1986-07-23 PH PH34054A patent/PH22484A/en unknown
- 1986-07-23 AU AU60447/86A patent/AU569194B2/en not_active Ceased
- 1986-07-23 NZ NZ216951A patent/NZ216951A/xx unknown
- 1986-07-23 KR KR1019860005974A patent/KR890001549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 IE IE195286A patent/IE63404B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 HU HU863000A patent/HU196764B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 FI FI863029A patent/FI89911C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 SU SU864027808A patent/SU1574171A3/ru active
- 1986-07-24 JP JP61174704A patent/JPH0647579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 PL PL1986260784A patent/PL150617B1/pl unknown
- 1986-07-24 PL PL1986271856A patent/PL151571B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89911B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner | |
| US8227480B2 (en) | Indazole derivative having spiro ring structure in side chain | |
| US5001136A (en) | Leukotriene-synthesis-inhibiting 2-substitutedmethylamino-5-(hydroxy or alkoxy)pyridines | |
| US5155110A (en) | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| EP0540604A1 (en) | Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| KR900001205B1 (ko) | 헤테로환식 화합물의 제조방법 | |
| JPH02134375A (ja) | ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体 | |
| US4940712A (en) | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors | |
| EP0005156B1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO169648B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater | |
| NO152128B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| EP0294994B1 (en) | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides | |
| US6069257A (en) | Process for the production of tetrazolylbenzopyrans | |
| CA2956464A1 (en) | Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy | |
| EP0232954A2 (en) | Heterocyclic sulphonamides | |
| WO1989000423A1 (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones | |
| EP0304057B1 (en) | Pyridinone derivatives, and agricultural and horticultural fungicidal compositions containing the same | |
| US4782075A (en) | Hexahydrocarbazole containing alkylaminoamide compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| EP0924202B1 (en) | Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |