HU196764B - Process for production of derivatives of hidroxi- and alcoxi-piramidine - Google Patents

Process for production of derivatives of hidroxi- and alcoxi-piramidine Download PDF

Info

Publication number
HU196764B
HU196764B HU863000A HU300086A HU196764B HU 196764 B HU196764 B HU 196764B HU 863000 A HU863000 A HU 863000A HU 300086 A HU300086 A HU 300086A HU 196764 B HU196764 B HU 196764B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
dimethyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU863000A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41745A (en
Inventor
John L Lamattina
Frederick J Walker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT41745A publication Critical patent/HUT41745A/hu
Publication of HU196764B publication Critical patent/HU196764B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány hidroxi- és alkoxi-szubsztituált pirimidinekre, közelebbről a 2-amino- és 2-(helyettesített amino )-4-szubsztituáIt-5-(lűdroxi vagy alkoxi} -pirimidinekre vonatkozik, amelyek adott esetben a
6-helyzetben szubsztituálva vannak, továbbá olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák.
Bray és mtsai a Biochem. J., 1951,48, 400 idézetben leírják a 2-amino-4,6-dimetil-5-hidroxi-piriinidint és előállítását anélkül, hogy bármilyen gyógyszerészeti vagy más hasznosságát ismertetnék.
A 2.045.756. számú Egyesült Királyságbeli szabadalmi bejelentés ismerteti a 2-(izopropil-amino)-5-hidroxi-pirimidint az izomsorvadás (muszkuláris disztrófia) kezelésére. Ez a korábban publikált bejelentés nem ismerteti az említett vegyület bármely szubsztitúcióját a pirimidincsoport 4- és 6-helyzetében.
A Chemical Abstracts 94:121446z /1981/ idézet ismerteti a 2-(dimetíl-amino)-4,6-difenil-5-hidroxi•pirimidint anélkül, hogy erre a vegyületre vonatkozóan bármilyen gyógyszerészeti vagy más tulajdonságot közölne.
Az 1985. november 19-én megadott, 4.554.276. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírása (P.C. 6747 ügy) ismerteti a 2-amino-4-metil-5-hidroxi-pirimidint, amelynek hasonló gyógyszerészeti alkalmazhatósága van, mint a találmány szerinti vegyületeknek.
Az asztma jelenlegi kezelése arra irányul, hogy •hörgőtágító szerekkel enyhítsék az akut hörgőgörcsöt. Feltételezések szerint az akut hörgőgörcs csak egy szemmel látható manifesztálódása a krónikus gyulladásnak. A leukotriének szerepet játszhatnak mind a hörgőgörcsben, mind pedig a krónikus gyulladásban. Ismeretes, hogy hatékony értágftók és kemotaktikus szerek. Allergiás reakciókban is keletkeznek, és in vitro körülmények között a tűdőszövet lassú összehúzódását idézik elő. A leukotrién szintézis inhibitora ezért hasznos lehet az asztma és más tüdőmegbetegedések kezelésében.
A krónikus gyomor- és nyombélfekélyeket, amelyeket együttvéve peptikus fekélyekként ismerünk, sokféle módon kezelik, beleértve a speciális diétákat, a gyógyszeres kezelést és a műtétet az állapot súlyosságától függően. Különlegesen értékes, a gyomorsav túltengés és a peptikus fekélyek kezelésére alkalmas terápiás szerek a hisztamin -H2 receptor antagonisták, amelyek blokkolják a fiziológiailag aktív hisztaminvegyületek hatását az állati szervezet H2-receptorhelyein, és ezáltal gátolják a gyomorsavelválasztást.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű szubsztituált pirimidinek előállítására, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1—11 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, amely a fenilcsoportján adott esetben egy halogénatommal vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-metil-csoport, fenücsoport, mely adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy furil- vagy tienilcsoport, és
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 mindegyikének jelentése fenilcsoport, akkor Rj és R2 egyikének jelentése metilcsoporttól eltérő, vagy e vegyületek savaddiciós sóinak, vagy ha
Rj jelentése hidrogénatom, bázisaddíciós sóinak az előállítására.
A találmány szerinti előnyös (1) általános képletű vegyületek azok, melyekben Rj, R2, R3 és R5 jelentése a fenti, és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.
Általában R2 jelentése előnyösen 8-9 szénatomos alkilcsoport, fenil-(3—6 szénatomos)-alkil-csoport, p-klór-(3-6 szénatomos)-fenil-alkil-csoport vagy 10-13 szénatomos p-metil-fenil-(3-6 szénatomos)-alkil-csoport, R3 és R, jelentése előnyösen metilcsoport, és R5 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők: 2-(-klór-fenil-propil-amino)4,6-dimet:l-5-hidroxi-pirimidin, 2-(p-metil-fenil-propil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-(n-nonil-anűno}4,6-dÍmetiI-5-hidroxi-pirimidin, 2-(fenil-hexil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-5-hidroxi-pirinüdin, 2-(fenil-hexil-amino)-4-metil-5-metoxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-meto xi-piri midin, 2-(dimetil-amino)-4-(3 4-diklór-fenil)-5-etoxi-pirimidin, 2-(p-klór-fenil-pro pilj-4,6-dimetil-5 -meto xi-piri midin, 2-(fenil-hexil-amino)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin és 2-(fenil-pentil-amino)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin.
Az „alkilcsoport” kifejezés az Rj, R2, R3, R4 és R5 csoportok definíciójában telített, egyértékű, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportokat jelent, úgymint metil-, etil-, propil-, butil-, t-butil-, hexil-, oktil-, 2-etil-hexil- stb. csoportot.
A „fenil-alkil-csoport'' kifejezés az R2 csoport definíciójában olyan csoportokat jelent, amelyben egy fenilcsoport kapcsolódik telített, kétértékű, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén csoportokhoz. Az ilyen fenil-alkil-csoportokra példa a fenil-metil-, a fenil-etil, a fenil-propil-, a fenil-butil-, a fenil-pentil-, a fenil-hexil-, a fenil-oxiil-, az 1,1-din etil-7-fenil-heptil-csoport stb.
Az (1) általános képeltű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben Rj, R3 és R4 jelentése a fenti, acil jelentése acilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, fenil-(2—6 szénatomosj-alkil-, (1 —3 szénatomos alkil)-fenil-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-, monoklór-fenil- vagy moroklór-fenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport, redukálunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és Rj hidrogénatom, és Rj, R2 és R4 a fenti, egy (XI) általános képletű oxazolt, ahol R4 a fenti, RjR2NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R( és R2 a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületet egy R5X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben X egy olyan csoportot jelent, amely könnyen reagál a hidroxicsoporttal, és Rs jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületeket savaddiciós vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk.
Az 1. reakcióvázJat első lépésében egy (II) általános képletű diketo-acil-oxi-vegyületet, melyben R3 és R4 jelentése a fenti és „Acil” jelentése bármilyen acilcsoport, úgymint acetil- vagy benzoilcsoport, kondenzálunk egy (Π1) általános képletű 1,1 -(Rt, R2)guanidin sóval, melyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A kondenzálást egy alkálikus reagens, úgymint nátrium-acetát, nátrium-hidroxid vagy nátrium-etoxid, és egy aprotlkus poláris oldószer, úgymint dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy vizes alkohol jelenlétében végezzük, 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, általában 100 °C-on, körülbelül 2—24 óra időtartam, általában 3—5 óra alatt.
A keletkezett (V) általános képletű vegyületet ezután reagáltatjuk egy (IX) általános képletű vegyülettel, melyben X jelentése hlogénatom, előnyösen klóratom, és R(, jelentése hidrogénatom (1-10 szénatomos alkil)-fenil-(2,6-szénatomos alkil)-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-(1—6 szénatomos alkil)-, monoklór-fenil-vagy monoklór-fenil-(l ,6 szénatomos alkil)-csoport. Ezt a reakciót az (VI) általános képletű vegyület előállítása céljából általában —20 °C és szobahőmérséklet között, szokásosan kb. 0 C-on végezzük, legalább 15 percig, például körülbelül fél óráig, a reakcióhőmérséklettől függően. A reakciót meggyorsíthatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet a savhalogenid teljes mennyiségének hozzáadása után felmelegítjük körülbelül 20-30 °Cra, például 25 °C-ra, legalább 15 percre, szokásosan fél órára.
A megfelelő (Vll) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy hidrid redukálószerrel, úgymint diizobutil-alumínium-bidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium hidriddel reagáltatjuk. A reakciót általában -78 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten végezzük, például körülbelül -23 °C-on, száraz inért oldószer, úgymin tetrahidrofurán, éter, toluoi vagy benzol jelenlétében. A kapott (Vll) általános képletű vegyületet kívánt esetben reagáltatjuk R5X általános képletű vegyülettel.
A (11) általános képletű diketo-acil-oxi-vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelő diketo-halogén-vegyiilet acilezésévcl, amint azt a Barillier, D., et. a., Bull. Soc. Chim, 1976, 444-448 idézet ismerteti. Eszerint 1,3-diszubsztituált-2-halogén-propándion-l ,3-at reagáltatunk egy nátrium-aciláttal egy oldószer, úgymint dimetil-szulfoxid jelenlétében.
A diketo-vegyület halogénatomja klór- vagy brómatom. Az acilátcsoport bármilyen acilátcsoport lehet, úgymint egy acetát- vagy benzoátcsoport.
A diketo-halogén-vegyiileteket a megfelelő diketonok halogénezésévcl állíthatjuk elő, míg ezeket a diketonokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, úgymint a Levinc, R. et al. által a J. Am. Chem. Soc., 67, 1510-1512 /1945/ idézetben leírt módszerrel. Eszerint béta-diketonokat állítunk elő úgy, hogy ketonokat észterekkel acilezünk nátrium-amiddal.
A (111) általános képletű guanidin sók, amelyeket az (1) általános képletű vegyületek előállítására használunk, kereskedelmi forgalomban kaphatók, ha Rí és R2 jelentése vagy hidrogénatom vagy metilesoport.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit a szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül egy kémiai ekvivalens menynyiségű gyógyszerészetileg elfogadható savval kezeljük. Szokásos besűrítést és átkristályosítási technikát alkalmazunk a sók izolálására. Alkalmas savak például az ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, benzoésav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, szulfonsavak,· úgymint metán-szulfonsav, benzol-s/.ulfonsav, és hasonló savak. Előnyös sav a foszforsav.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek bázisaddíciós sóit, melyekben R5 jelentése hidrogénatom, szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy az, (1) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, körülbelül egy kémiai ekvivalens szervetlen bázissal, úgymint egy alkáliféinhidroxiddal vagy egy alkáliföidfém-hidroxiddal.
Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós és bázisaddíciós sóik le íkotrién szintézis inhibitirok és különféle pulmonális, gasztrointesztinális, gyulladásos, bőrgyógyászati és kardiovaszkuláris állapotok kezelésének szerei. A vegyületek különösen hasznosak mind egyedüli hatóanyagként mind pedig más hatóanyagokkal kombinálva, asztma, bronchitis, pulmonális megbetegedése, úgymint (liypoxia), peptikus fekélyek, psoriasis (pikkelysömör), arthritis, gyulladásos bclinegbetegedcs vagy kardiovas/Jculáris görcs, úgymint akut miokardiális infarktusok kezelésében.
A fentiekben leírt különféle állapotok kezelésére az (1) általános képletű vegyületeket a kezelendő személynek szükség esetén számos konvencionális adagolási módon adhatjuk be beleértve az orálisan, injekcióban, helyileg és aeroszol kompozícióban belélegeztetéssel.
Az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony dózisa általában 0,01-100 mg/kg a kezelendő személy testsúlyára számítva naponta, előnyösen 0,1—50 mg/kg/nap.
Bár az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban is, általában egy gyógyszerészeti vivőanyaggal készített keverékként adagoljuk, a vivőanyagot a kívánt adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk meg. Például orális adagolás lehetséges tabletták formájában, amelyek olyan kötőanyagokat tartalmaznak, mint a keményítő vagy a laktóz, vagy kapszulákban egyedül vagy kötőanyagokkal készített keverékben, vagy elixírek vagy szuszpenziók formájában, melyek ízesítő vagy színező anyagokat tartalmaznak. Állatok esetén előnyösen a takarmányban vagy az ivóvízben vannak a hatóanyagok. Parenterális injekciók céljára steril vizes oldat formájában alkalmazhatók, amely más oldott anyagokat is tartalmazhat, például elegendő sót vagy glükózt ahhoz, hogy az oldat izotóniás legyen.
Az (1) általános képletű vegyületek aktivitását a pulmonális, asztmatikus, allergiás és gyulladásos megbetegedések kezelésében egy standard teszttel határozhatjuk meg úgy, hogy mérjük a szer ciklooxi-31 genáz és lipoxigenáz enzimaktivitás gátló hatását patkány bazofil leukémia (RBL-1) sejtekben. Eszerint a (észt szerint, amint azt a Jakscíiick et al., Prostaglandins 16, 733 -747 /1978/ idézet ismerteti, RBL-1 sejt inonoréteget tenyésztünk,egy vagy két napig forgócső-kultúraban. Eagle-féle mínium esszenciális közegben, 16%-os hővel inaktivált borjúembrió szérum és egy antibiotikus/antimikotikus elegyben.
A sejteket centrifugálás után mossuk, és a pufferben inkubáljuk. A sejtszuszpenzió 0,5 ml-nyi térfogatát preinkubáljuk 30 °C-on 10 percig a vizsgálandó szer 1 μΙ-nyi dimetil-szulfoxidos (DMSO) oldatával. Az inkubálást iniciáljuk úgy, hogy szimultán, etanolban oldott (,4C)-arachidonsavat (5 pl), DMSO-ban oldott kalcium-ionofórt (A-21387), (2 μΐ) adagolunk úgy, hogy a végső koncentráció 5, illetve 7,6 μΜ legyen. Ot perccel később, az inkubálást leállítjuk úgy, hogy 0,27 ml acetonitril/ecetsav (100:3) elegyet adagolunk. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk acetonitril/víz/ecetsav oldószerelegy alkalmazásával.
A következő példák szemléltetik a találmányt.
1. példa
2-(p-klór-fenil -pro pil -amino)-4,6-di metiJ -5-hidroxi-pirinúdin (R, =RS=H, Rz=p-klór-fenil-propiJ-csoport, R3=R4= metilcsoport)
0,27 g (0,78 mmól) 5-acetoxi4,6-dimetil-2-(p-klór-fenil-propil-amido)-piriniidint 3,5 ml (3,5 mmól) hexánban oldott 1 mólos Dibal-otdattal kezelünk —23 °C-on, 5 ml száraz tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában, 3 órán keresztül. A reakcióelegyet 15 ml vizes ammónium-kloriddal kioltjuk és szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük.
A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet öszszesen 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, koncentráljuk és kromatografáljuk hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével, így 0,1 g (37%) a címben adott, kristályos vegyületet nyerünk, op.: 124-126 °C.
2. példa
2-(p-Metil-fenil-propil-amino)4,6-dimetíI-5-hidroxi-pirimidin (Rj=H, R2=p-metil-fenil-propil-csoport, R3=R4=metilcsoport, R5= H)
7,7 g (24 mmól) 5-acetoxi-4,6-dimetil-l-(p-metil-fenil-propil-amido)-pirimidint kezelünk 1 mólos Dibal hexános oldattal (94 ml, 94 mmól), 150 ml száraz tetrahidrofurán oldatban —35 °C-on, nitrogénatmoszférában. 3,5 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml telített ammónium-kloriddal kioltjuk, szobahőmérsékletre visszük és egy órán keresztül keverjük. Szűréssel tiszta oldatot kapunk, melyet 100 ml vízzel felhígítunk és 250 ml etil-acetáttal extrahálunk, A szárított extraktumokat koncentráljuk és szilikagélen kromatografáljuk hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével, 2,0 g (31%) a címben adott vegyületet nyerünk, op.: 103—104 °C.
3. példa
Hasonló módon, mint azt az 1. példában leírtuk, a következő vegyületeket állítjuk elő:
IXn-nonil-aminoj-d.ó- dimetil-5-hidroxi-pirimidin, NMR (CDCL) 0,8-1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1-3,4 (m, 2H),
4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(fenil-hexiI-amino)- pirimidin, op.: 43-45 °C.
4-izopropil-5-lúdroxi-6-metil-2-(p-klór-fenil-propil-amino)-piri midin, NMR (CDC13): 7,10 (tn,4H), 4,20 (b, s, IH), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m,2H), 1,2 (d,6H), és
4-izopropil- 5- lűdroxi-6-nietil-2-(nonil-amino)-pirimidin, NMR (CDC13) 6,30 (b,s, 111),4,75 (b,s, IH), 3,55-3,10 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60-0,90 (m, 23H).
4. példa
A) 5 g (27 mmól) 3-acetoxi-5-metil-2,4-hexándion és 6,4 g (54 mmól) guanidin-acetát 100 ml dimetil-formamidban (DMÉ) lévő elegyét 100 °C-on melegítjük 3 órán keresztül. Lehűlés után a koncentrált reakcióterméket egy szilikagél tölteten keresztül szűrjük olyan eluenst alkalmazva, mely egyenlő térfogatrész hexánból és etil-acetátból áll. A szűrletet koncentráljuk és a maradékot feleslegben adagolt ecetsas-anhidriddel kezeljük trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot forró hexánból kristályosítjuk, 1,7 g (31%) 5-acetoxi-2-amino-4-izopropil-6-metil-pirimidint nyerünk, op.: 141-142°C.
B) 0,5 g (2,4 mmól) piridinben levő 5-acetoxí-2-amino-4-izopropil-6-metil-pirimidint 3,6 mmól 6-fenil-hexánsav-kloriddal kezelünk 0 °C-on, 0,5 órán keresztül. A reakcióelegyet 25 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk fél óráig. A reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát 3;1 arányú elegyét használva eluensként, 0,66 g (72%) 5-acetoxi-4-izopropil-6-metil-2-(fenil-hexil-amido)-pirimidint nyerünk.
NMR (CDCL): 8,28 (b, s, IH), 7,20 (s, 5H), 3,20-2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,40 (m,6II), 1,08 (d,6H.
C) A B) pont alatt előállított vegyületet a 3. példa eljárása szerint reagáltatjuk, így 4-izopropil-5-hidroxi-6-metil-2-(fenil-hexil-amino)-pirimidin képződik, op.: 60-61 °C.
5. példa
2-(Dimetil-amino)-4-izopropiI-6-metil-5-hidroxi-piri midin (Ri=R2=metilcsoport, R3=izo propilcsoport,
R4= metilcsoport)
A) 3 g (16 mmól) 3-acetoxi-5-metil-2,4-hexándiont, 4,4 g (16 mmól) 1,1-dinietil-guanidin-szulfátot és 2,6 g (32 mmól) nátrium-acetátot elegyítünk dimetil-formamidban és az elegyet nitrogénatmoszférában 100 °C-on 4 órán keresztül hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és koncentráljuk. Szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegyével) és 0,4 g barna olaj keletkezik, 5-acetoxi-2-(dimetil-amino>4-izopropil-6-metil-piri midin.
196.764
NMR (CDQ3): 3,2 (s, 6H), 3,0-2 5 (s, 3H), 2,1 (s, 311), 1,1 (d, 6H).
B) Az A pont alatti eljárással készített vegyület 0,3 g-ját (1,3 mmól) feloldjuk száraz tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában —35 °C-ra hűtjük és 2,6 ml (2,6 niniól) 1 mólos Dibal-hexános oldattal kezeljük. Egy óra múlva a reakcióhőmérsékletet 0 °C-ig emeljük egy órán keresztül és 10 ml vize: ammónium-kloriddal kioltjuk a reakciót. Az elegyet szűrjük, 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 0,24 g, a címben adott vegyületet nyerünk, melynek op.-ja: 82—83 °C.
6. példa
Az 58. példa módszerét követve, 2-(dimetil-amino)-4-metil-6-fenil-5-hidroxi-pirimidint (op.: 125,5— —127,5 °C) állítunk elő 2-(dimetil-amino)-4-metíl-6-fenil-5-acetoxi-pirimidinból,
NMR (CDClj): 8,3-7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), melyet az 5A) példa szerint állítottunk elő.
7. példa
A 48. példában leírt módszerhez hasonlóan a következő intermedier vegyületeket képezzük:
5-aeetoxi-2-(p-klór-fenil-propil-amino)-4- izopropil-6-metil-pirimidin,
NMR (CDC1,): 7,20 (s, 4H), 3,3-2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H), és
5-acetoxi-2-(n-nonil)-4- izopropil-6-metil-pinmidin,
NMR (CDC13): 3,5-2,8 (m, 3H), 2,35), 2,35 (s, 5 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5 -0,8 (m, 21H),
8. példa
2-(p-Klór-fenil-pro pil-amlno)-4-fenil-5 θ -hidroxi-pirimidin
3,0 g (16 mmól) 2-amino-5-benzoil-oxazolt 2,7 g (16 mmól) p-klór-fenil-propil-aminnal elegyítünk 15 ml, víz és terc-butanol 2:1 arányú elegyében és 16 órán keresztül hevítjük az elegyet nitrogénatmoszfé15 rában visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot forró acetonitrillel kezeljük és szűrjük. Vákuumban történő besűrítés után a szürletet szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használva, 0,24 mg (4,4%) címben adott vegyületet kapunk olaj formájában.
NMR (CDC13): 1,8-2,0 (m,2H), 2,4-2,7 (m, 2H),
3,1-3,4 (m, 2H), 5,0 (b, s, IH), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s,lH), 7,9-8,0 (m,2H).
25 9. példa
A 8. példában leírt módszerrel azonos módon állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett (1) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése hidrogénatom.
1. táblázat
(I) általános képletű vegyületek, R3= H)
R1 R2 R4 Olvadáspont
(°C)
ch3 ch3 fenii 143-144
ch3 ch3 4-metoxi-fenil 153-154
ch3 ch3 2,4-diklór-fenil 143-144
H H fenii 186-187
H (CHpgfenil 2-fluor-fenil *
ch3 C113 2-fluor-fenil 108-109
ch3 ch3 4-metil-fenil 183-184
H (CH2)8CH3 4-klór-fenil 154-155
CHj ch3 4-klór-fenil 163-164
ch3 ch3 3-CF3-fenil 146-147
H (ch2)6ch3 4-metil-fenil 77- 78
cn3 ch3 3-bróm-fenil 134-135
H (CH2)8CH3 3-CFyfenil 48- 50
ch3 ch3 4-etil-fenil 135-136
H (ch2)8ch3 3,4-diklór-fenil 69- 70
H (CH2)6CH3 4-klór-fenil 84- 85'
ch3 ch3 2-tieniP 171-172
ch3 ch3 2-furil 169-171
ch3 ch3 3-tienil 167-169
NMR (CDC13): 7,75 (s, IH), 7,0 (s, 9H), 5,8 (b,s, IH), 4,8 (b,s, IH), 3,2 (m, 211), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m,8H).
példa (3.4 l )ik I ói -1 e ni I)- 2 -d i me t i 1 a mi η ο -5 -liidroxi-pirinridin g (7.8 mmól) 2-amino-5-(3’,4’-diklór benzoil)-oxaz.olt 100 ml vizes di inét il-a min nal elegyítünk lere-butil-alkoholban és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijiik. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatograláljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva, 1,5 g címben adott vegyületet nyerünk, kristályos szilárd anyag formájában,op, 188 189°C.
11. példa
A 8. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-(n-nonil-amino)-4-fenil-5-hidroxi-pirimidin,
NMR (CDC13): 0,9 -1,7 (m, 17H), 3,13,6 (m, 2H), 7,35 -7,55 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 8,0-8,25 (m, 2H),
2-(dimetil-amino)- 4 -(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-pirimidin.op.: 159 -160 °C,
2-(fenil-hexil-emino)-4-fenil-5-hidroxi-pirimidin,
NMR (CDC13): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b, s, 1H), 4,8 (b, s, 1H), 6,95-7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 111),7,9-8,1 (m,2H), és
2-(n-hexil-amino)-4-fenil-5-hidroxi-piri midin,
NMR (CDC13): 8,2-8 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 311), 5,0 (b, s, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,5-0,9 (m, UH).
12. példa
4,6-Dimetil -5-metoxi -2-(fenil-pentil-amino)-piri midin ( Ri=H, R2=2-fenpentil-csoport, R3=R4=R5=CH3)
0,5 g (1,8 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(fenpentil-amino)-pirimjdint, melyet az 1. példa szerinti módszerrel állítunk elő, feloldunk 20 ml száraz THF-ben nitrogénatmoszférában és 0,07 g (1,8 mmól, 60% olajos diszperzió) nátrium-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0 C-on 2 órán keresztül keverjük. Fecskendővel hozzáadunk 0,11 ml (1,8 mmól)dimetil-szulfátot és a reakcióelegyet további egy órán át keverjük. Miután a reakciót 20 ml vizes telített ammónium-kloriddal leállítottuk, a reakcióelegyet 75 ml etil aceláttal extraliáljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. Szilikagélen kromatografáljuk, clucns: ctil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye. 0,15 g címben adott vegyületet kapunk sárga olaj alakjában, melynek op.-ja: 31-33 °C.
NMR (CI)C13): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (in, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6—1,4 (m, 6H).
13. példa
A 12. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a 4,6-dimetil-S-inetoxi^-ffenil-hexil-aminoj-pirimidint.
NMR (CI)CI3): 7,14 (b, s, 5H), 4,9 (b, s, 1H), 3,63 (s, 311), 3,4 (m, 211), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H),
1,3 1,4(111,811).
14. példa
5-Metoxi-4 metil 2-(fenil-hexil-aminoFpirimidin (Rj-fl, R2-2 fenil-hexil-csoport, R3-H, R4=Rs=CH3) ing (1,45 mmól, 60%-os olajos diszperzió) nátriuui-hidridet kétszer mosunk pentánnal egy száraz, nitrogénnel töltött palackban. A maradékot 4 nrl száraz THF-ban iszapoljuk és 320 mg (1,1 mmól) 5-aceloxi-4-metil-2-(ftínil-hexil-amino)-pirimidint adunk hozzá részletekben, 0 °C-on. Félórai keverés után dimetil-szulfátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük egy órán belül, majd felhígítjuk 10 ml telített ammónium-kloriddal és négyszer extraháljuk egyenként 25 ml etil-acetáttal. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, míg 374 mg olajat kapunk, szil kagélen kromatografáljuk eluensként etil-acetát/ /hexán 1:1 arányú elegyét használva, így 130 ing olajat nyerünk, mely állás közben kristályosodik. A kristályos, címben adott vegyület op.-ja: 39-40 °C.
15. példa
A 14. példa módszeréhez hasonlóan állítjuk elő a 4-(3,4-diklór-fenil)-2-(dimetil-amino)-5-metoxi-pirimidint, op.: 72-73 C, a 4-(3-diklór-fenil)-2-(dimetil-amino)-5-etoxi-pirimidint, op.: 69-70 °C, és a 2-(p-klór-fenpropil-amino)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidint.op.:84-85 °C.
16. példa
2(Dimetil-amino)-4-nietíl-5-(benzil-oxi)-pirimidin (Ri=R2 =R4=CH3, R3=H, R5=benzilcsoport)
2,64 g (85%, 40 mmól) kálium-hidroxidot elporítunk és 20 ml DMSO-hoz adjuk szobahőmérsékleten. 1,53 g (10 mmól) 2-(dimetil-amino)-4-metil-5-hidroxi-pirimidint adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten. 1,2 ml (10 mmól) benzil-bronádot adunk hozzá, a reakcióelegyet fél óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd ezután 50 ml vízbe öntjük. A reakcióelegyet négyszer extraháljuk 50 ml hexán részletekkel. Az egyesített hexán-extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A képződött szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk és 1,8 g (75%-os hozam) címbeli vegyületet kapunk halvány sárga kristályok formájában, op.: 73-74 °C .
17. példa
A 16. példa módszeréhez hasonlóan állítjuk elő a 2 -(d i metil-amino)-4-metiI-5-nreto xi-pirí midint, melynek olvadáspontja 189-190 °C (sósavas só).
18. példa
Etil-2-(2-dimetiI-ainino-5-metoxi-pirimidin4-il)-a cet át r,=r2=r5=ch3, r3=ii, R4=CH2CO2C2ÍI5)
Egy 150 ml-es háromnyakú lombikba - mely egy válaszfallal, egy alacsony hőmérsékletű hőmérővel és egy adagoló tölcsérrel van ellátva — nitrogénatmoszférában 11,6 ml (18,6 mmól) 1,6 mólos n-butil-lítiumot teszünk. A lombikot 5 °C-ra hűtjük és ezután 2,6 ml (18,6 mmól) diizopropil-amin oldatot — mely 20 ml száraz THF-ben van oldva — adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt. Miután az adagolást befejeztük, az elegyet 5 °C-on 15 percig keveijük és utána —70 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 1,56 g (9,3 mmól) 2-(dimetil-amino)4-metil4-metoxi-pirimidint adunk, 20 nrl száraz THF-ben oldva, 5 perc alatt. A reakcióelegyet —70 °C-on fél órán keresztül keveijük és utána hagyjuk felmelegedni —15 °C-ra 15 perc alatt. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a vizes elegy pH-ját 8,5 értékre állítjuk be 1 n sósavval és extraháljuk háromszor 25 ml kloroform részletekkel. Az egyesített extraktunrokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, míg egy olajat kapunk. 100 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/ /etil-acetát 9:1 arányú eleggyel eluálva, 47% (1,05 g) címbeli vegyületet kapunk, színtelen folyadék alakjában. NMR (CDC13): 8,0 (s, IH), 4,19 (q, J=7Hz, 2H), 3,75 (s, 311), 3,65 (s, 2H), 3,05 (s, 611), 1,1 (t, J=7Hz, 3H).
19. példa
2-(Fenil-hexil-amino)4-metil-5-hidroxi-pirimidin nátriumsó
337 mg (50%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal mossuk az olaj eltávolítása céljából, vákuumban szárítjuk és tetrahidrofuránban keverjük. A keletkezett iszapot jégben hűtjük és tetrahidrofuránban lévő 2 g 2-(n-hexil-fenil)-4-metil-5-hidroxi-pirimidinnel kezeljük. A hideg elegyet hidegen, 0 °C-on 30 percig keveijük és egy zöldes habbá koncentráljuk. Etil-alkoholt adunk hozzá és az elegyet besűrítjük. Toluolt adunk hozzá és vákuumban szilárd anyaggá koncentráljuk. Hozam: 2,01 g, op.: 128-131 C.
20. példa
2-(Fenil-pentil-amino)4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin-foszfát
1,09 g 2-(fenil-pentil-amino)4,6-dimetil-5-metoxi^piiimidint 15 ml izopropil-alkoholban oldunk és 0 C-ra hűtjük. 9 g (85%-os) foszforsavat adunk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on. Fehér szilárd anyag válik ki, ezt az izopropil-alkohol eltávolítása után összegyűjtjük, pentánnal mossuk és vákuumban szárítjuk 45 °C-on. Op.: 107—108 °C.
• 21. példa
A 20. példa módszeréhez hasonlóan a 2. táblázatban feltüntetett (X) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2, táblázat
A 21. példa szerint előállított (X) általános képletű vegyületek
i I & I R5 n Olvadáspont (°C)
ch3 ch3 6 97-98
ch3 ch3 4 96-97
ch3 ch3 3 99-100
ch3 H 6 171-172
ch3 H 5 167-168
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilesoport,
R2 jelentése 1-11 szénatomos alkilesoport, vagy fenil-(l—8 szénatomos)-alkil-csoport, amely a fenilcsoportján adott esetben egy halogénatommal vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R4 jelentése 1—5 szénatomos alkilesoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karboníl-metil-csoport, feniícsoport, mely adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy furil- vagy tienilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 mindegyikének jelentése fenilcsoport, akkor R, és R2 egyikének jelentése metilcsoporttól eltérő, vagy e vegyületek savaddíciós sóinak, vagy ha
Rs jelentése hidrogénatom, bázisaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VJ) általános képletű vegyületet, melyben R,, R3 és R4 jelentése a fenti, acil jelentése acilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, fenil-(2-6 szénatomosj-alkil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-(1—6 szénatomos)-alki]-, monoklór-fenil- vagy monoklór-fenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csopcrt, redukálunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és Rs hidrogénatom, és Rj, R2 és R4 a fenti, egy (XI) általános képletű oxazolt, ahol R4 a fenti, RiR2NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Rj és R2 a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületet egy R5X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben X jelentése egy olyan csoportot jelent, amely könynyen reagál a hidroxicsoporttal, és Rs jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületeket savaddíciós vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése 1—5 szénatomos alkilesoport, fenilcsoport
196.764 vagy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Rj, R2, R3 és Rs jelentése az, 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, 5 hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(p-klór-fenil-propil-amino>4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin,2-{p-metil-fenil-propil-aniin)-4,6-dimetiI-5-hidroxí-piri midin, 2-(n-nonil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-ffenil-hexil-amino)-4>6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin és 2-(dimetil-amino>4-(p-fluor-fenil)-5-hidroxi-pirimidin előállítására, azzal jellemez10 v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(fenil-hexil-amlno}4-meti]-5-metoxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4-(3,4 -diklór-fenil )-5-metoxi-pirimidin, 2 -(dimetil-amino)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-etoxi-pirimidin, 2-(p-klór-fenil-propil)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirinüdin, 2-(fenil-hexil-amino)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin, és 2-{fenil-pentil-amino)4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU863000A 1985-07-24 1986-07-23 Process for production of derivatives of hidroxi- and alcoxi-piramidine HU196764B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41745A HUT41745A (en) 1987-05-28
HU196764B true HU196764B (en) 1989-01-30

Family

ID=25050889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863000A HU196764B (en) 1985-07-24 1986-07-23 Process for production of derivatives of hidroxi- and alcoxi-piramidine

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (hu)
EP (1) EP0210044B1 (hu)
JP (1) JPH0647579B2 (hu)
KR (1) KR890001549B1 (hu)
CN (1) CN1006792B (hu)
AU (1) AU569194B2 (hu)
CA (1) CA1265519A (hu)
DD (1) DD248588A5 (hu)
DE (1) DE3673718D1 (hu)
DK (1) DK162986C (hu)
EG (1) EG18181A (hu)
ES (1) ES2000734A6 (hu)
FI (1) FI89911C (hu)
GR (1) GR861917B (hu)
HU (1) HU196764B (hu)
IE (1) IE63404B1 (hu)
IL (1) IL79471A0 (hu)
NO (1) NO173442C (hu)
NZ (1) NZ216951A (hu)
PH (1) PH22484A (hu)
PL (2) PL150617B1 (hu)
PT (1) PT83036B (hu)
SU (1) SU1574171A3 (hu)
YU (1) YU45020B (hu)
ZA (1) ZA865489B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
DE68910288T2 (de) * 1988-12-14 1994-02-17 Pfizer Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion.
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JPH06505239A (ja) * 1991-01-31 1994-06-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US6087500A (en) * 1996-05-16 2000-07-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Methods for producing pyrimidine compounds
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (hu) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE63404B1 (en) 1995-04-19
KR870001173A (ko) 1987-03-11
YU45020B (en) 1991-06-30
NZ216951A (en) 1989-06-28
FI89911C (fi) 1993-12-10
DD248588A5 (de) 1987-08-12
PT83036B (pt) 1989-01-30
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
IE861952L (en) 1987-01-24
DK162986B (da) 1992-01-06
ZA865489B (en) 1988-03-30
CA1265519A (en) 1990-02-06
DK349486D0 (da) 1986-07-23
PL151571B1 (en) 1990-09-28
EG18181A (en) 1992-09-30
IL79471A0 (en) 1986-10-31
PL150617B1 (en) 1990-06-30
CN1006792B (zh) 1990-02-14
AU569194B2 (en) 1988-01-21
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
FI863029A (fi) 1987-01-25
PL260784A1 (en) 1988-08-18
NO862956L (no) 1987-01-26
CN86104539A (zh) 1987-01-21
NO173442B (no) 1993-09-06
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
US4711888A (en) 1987-12-08
PH22484A (en) 1988-09-12
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
YU132186A (en) 1988-04-30
DK162986C (da) 1992-06-01
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
AU6044786A (en) 1987-04-30
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
HUT41745A (en) 1987-05-28
FI89911B (fi) 1993-08-31
PL271856A1 (en) 1988-09-29
GR861917B (en) 1986-11-24
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
DK349486A (da) 1987-01-25
NO862956D0 (no) 1986-07-23
PT83036A (en) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196764B (en) Process for production of derivatives of hidroxi- and alcoxi-piramidine
DE69428952T2 (de) Thienopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPH10512264A (ja) 新規化合物
JP2005511608A (ja) アミノピリミジン類及び−ピリジン類
SK186599A3 (en) 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their use
JPS63146871A (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
EP1610793A2 (en) Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP0510526A1 (de) Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
JP2005526730A (ja) 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体
KR20090026264A (ko) 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체
EP0276825B1 (en) 4 (3h)-quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2002534385A (ja) 新規化合物
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5571825A (en) Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
US6846818B2 (en) Selective inhibitors of cyclooxygenase-2
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
JP2002544272A (ja) 置換３−ピリジル−４−アリールピロール並びに関連した治療及び予防法
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US4426522A (en) Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5 dione derivatives
KR20030072251A (ko) 신규 퓨린 유도체
MXPA99011411A (en) 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles
JPH0739423B2 (ja) ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee