SU1574171A3 - Способ получени производных пиримидина или их солей - Google Patents

Способ получени производных пиримидина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1574171A3
SU1574171A3 SU864027808A SU4027808A SU1574171A3 SU 1574171 A3 SU1574171 A3 SU 1574171A3 SU 864027808 A SU864027808 A SU 864027808A SU 4027808 A SU4027808 A SU 4027808A SU 1574171 A3 SU1574171 A3 SU 1574171A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
oil
alkyl
compound
mixture
Prior art date
Application number
SU864027808A
Other languages
English (en)
Inventor
Ламаттина Лоренс
Джадсон Волкер Фредерик
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1574171A3 publication Critical patent/SU1574171A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений и, в частности, получени  производных пиримидина общей формулы R1NH-C=N-CR3=C(OR4)-CR2=N, где R1-фенил-C7C12-алкилзамещенный по фенилу хлором, фтором или C1-C3-алкилом
R2 и R3-C1-C6-алкил
R4-H или C1-C6-алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине дл  ингибировани  лейкотриенового синтеза. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соответствующего пиримидина формулы R5-C(O)-NH-C=N-CR3=C(OK)-CR2=N, где R5-замещенный фенил-C6-C11-алкил
K-ацил, с помощью алкилалюминийгидрида в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли
при необходимости алкилируют R4X, где X-алкилсульфонилгруппа. Новые соединени  про вл ют активность в системе клеток RBΑ-1. 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиримидина , обладающих ценными фармакологическими свойствами, и может найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых производных пиримидина, обладающих более высокой ингибирующей активностью лейкотриенового синтеза.
Пример 1. 2-(п-Хлорфенил- пропиламино)-4,6 диметил-5-гидрокси- пиримидин.
5-Ацетокси-4,6-диметил-2-(п-хлор- фенилпропиламидо)пиримидин (0,27 г, 0,78 моль) обрабатывают 3,5 мл
(3,5 ммоль) 1 М раствора диизобу- тилалюминийгидрида в гексане при -23 С в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота в течение Зч. Реакционную смесь гас т 15 мл водного раствора хлористого аммони  и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют 40 мл этилацетата.Экстракты сушат, концентрируют и хро- матографируют, использу  в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1), и получают 0,1 г (37%) кристаллического указанного соединени , т. пл. 124-126°С.
Oi 1
Ј
04
Пример 2. 2-(n-Метилфенил- Пропиламино)-4,6-диметил-5-гидрокси- пиримидин.
5-Ацетокси-4,6-диметил-2-(п-метил- фенилпропиламидо)пиримидин (7,7 г, 24 ммоль) обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида в гексане (94 мл, 94 ммоль) в безводном растворе тетрагидрофурана (150 мл) при -35°С в атмосфере азота. Через 3,5 ч реакционную смесь гас т насыщенным (водным раствором хлористого аммони  (100 мл), довод т до комнатной температуры и перемешивают в течение ча- са. После фильтровани  получают прозрачный раствор, который разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют 250 мл этилацетата. Безводные экстракты концентрируют и хроматеграфируют на силикагеле (1:1, гексан и этилацетат) и получают 2,0 г (31%) указанного соединени , т.пл. 103-104°С„
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени :
2(п-нониламино)4,6-диметил-5- гидроксипиримидин,
ЯМР (CDClj): 0,8-1,6 (м., 17Н); 2,25 (с., 6Н); 3,1-3,4 (м., 2Н);
4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгек- силаминопиримидин, т.пл, 43-45 С;
4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2- п-хлорфеншшропиламинопиримидин,
ЯМР (CDC13): 7,10 (м,, 4Н); 4,20 (шир. с., Ш); 3,30 (м., ЗН); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с., ЗН); 1,80 (м., 2Н) 1,2 (д., 6Н);
4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2- нониламинопиримидин,
ЯМР (CDC15): 6,30 (шир. с., Ш); 4,75 (шир. с., Ш); 3,55-3,10 (м., ЗЙ); 2,30 (с., ЗН); 1,60-0,90 (м., 23Н).
П р и м е р 4. Смесь З-ацетокси-5- метил-2,4-гександиона (5 г, 27 ммоль и хинидина ацетата (6,4 г, 54 ммоль) в 100 мл диметилформамида нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают , концентрируют и фильтруют через силикагель, использу  в качестве элюента смесь из равных объемных частей гексана к -этилацетата. Фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают избыточным количеством уксусного ангидрида в присутствии триэтиламина. Реакционную смесь концентрируют, а остаток подвергают кристаллизации из кип щего гексана, получают 1,7 г
Q
0
(31%) 5-ацетокси-2-амино-4-изопропил- 6-метшширимидина, т.пл. 141-142 С.
Раствор полученного соединени  (0,5 г, 2,4 ммоль) в пиридине обрабатывают хлорангидридом 6-фенилгекса- новой кислоты (3,6 ммоль) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нагревают до 25°С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле , использу  в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (3:1), получают 0,66 г (72%) 5-ацетокси-4-изопро- пил-6-метил-2-фенилгексиламидопири- мидина.
ЯМР (СВС1Э): 8,28 (шир. с., Ш); 7,20 (с., 5Н); 3,20-2,50 (м., 5Н); 2,35 (с,, ЗН); 2,25 (с., ЗН); 1,90- 1,40 (м., 6Н); 1,08 (д., 6Н).
Полученное соединение ввод т во взаимодействие по способу примера 3 и получают 4-изопропил-5-гидрокси-6- метил-2-фенилгексиламинопиримидин, т.пл. 60-61°С.
П р и м е р 5. 2-Диметиламино-4- изопропил-6-метил-5-гидроксипиримидин.
А. 3-Ацетокси-5-метил-2,4-гекса- дион (3 г, 16 ммоль), 1,1-диметил- хинидинсульфат (4,4 г, 16 ммоль) и ацетат натри  (2,6 г, 32 ммоль) внос т в диметилформамид и нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. С месь хроматографируют на силикагеле (9:1, гексан:этил- ацетат) и получают 0,4 г 5-ацетокси- 2-диметиламино-4-изопропил-6-метил- пиримидина в виде масла коричневого цвета.
ЯМР (СБС1Э): 3,2 (с., 6Н); 3,0-2,5 (с., ЗН); 2,1 (с,, ЗН); 1,1 (д., бн).
Полученное соединение (0,3 г, 1,3 ммоль) раствор ют в безводном тетрагидрофуране, охлаждают до -35 С в атмосфере азота и обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида (2,6 мл, 2,6 ммоль) в гексане. Через 1 ч температуру реакции поднимают до О С в течение 1 ч и гас т реакцию с помощью 10 мл водного раствора хлористого аммони . Смесь фильтруют экстрагируют 25 мл этилацетата, сушат сульфатом магни , концентрируют и получают 0,24 г указанного соединени , т.пл. 82-83°Со
П р и ,м е р 6. По способу примера 5В получают 2-диметиламино-4-метил5 1
6-фенил-5-гидроксипиримидин, т.пл. 125,5-127,5°С, из 2-диметиламино-4- метил-6-фенил-5-ацетоксипиримидина, полученного по способу примера 5А.
ЯМР (CDC13): 8,3-7,3 (м., 5Н); 3,3 (с., 6Н); 2,3 (с., ЗН); 2,1 (с., ЗН).
Пример 7. Аналогично примеру 4 В получают следующие промежуточные соединени :
5-ацетокси-2-п-хлорфенилпропил- амино-4-изопропил-6-метилпиримидин,
ЯМР (CDC13): 7,20 (с.,4Н); 3,3-2, (м., 5Н); 2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,21 (д., 6Н);
5-ацетокси-2-н нонил-4-изопропил- 6-метилпиримидин,
ЯМР (CDClj): 3,5-2,8 (м., ЗН); , 2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,5- 0,8(м., 21Н).
II р и м е р 8. 4,6-Диметил-5-мет- окси-2-фенилпентиламинопиримидин.
4;6-Диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидин (0,5 г, 1,8ммоль) полученный по способу примера 1, раствор ют в безводном тетрагидрофу- ране (20 мл) в атмосфере азота и обрабатывают гидридом натри  (0,07 г,
1.8ммоль, 60%-на  дисперси  в масле Реакционную смесь перемешивают при
О С в течение 2 ч. Диметилсульфат (0,11 мл, 1,8 ммоль) добавл ют с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Затем реакцию гас т с помощью насыщенного водного раствора хлористого аммони  (20 мл), реакционную смесь экстрагируют этил- ацетатом (75 мл). Экстракты промываю 50 мл воды и 50 мл насыщенного раст- вора хлористого натри , сушат сульфатом магни  и концентрируют. После хроматографировани  на силикагеле используют 0,15 г указанного соединени  в виде желтого масла, т.пл. 31-33°С.
ЯМР (CDC13): 7,2 (с., 5Н); 3,6 (с., ЗН); 3,4 (м., 2Н); 2,6 (м., 2Н)
2.3(с., 6Н); 1,6-1,4 (м., 6Н). Пример9. По способу примера
8 получают 4,6-диметил-5-метокси-2- фенилгексиламинопиримидин.
ЯМР (CDC13): 7,14 (шир. с., 5Н);
4.9(шир. с., 1Н); 3,63 (с., ЗН);
3.4(м., 2Н); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с., 6Н); 1,3-1,4 (м., 8Н).
Пример 10. 5-Метокси 4-метил 2-фенилгексиламинопиримидинфенил- гексил.
0
5
0
0 5
0
5
5
716 .
Гидрид натри  (60%-нач дисперси  в масле, 58 мг, 1,45 ммоль) дважды промывают пентаном в сухой наполненной азотом колбе. Остаток разбавл ют 4 мл безводного тетрагидрофурана и част ми добавл ют 320 г (,1 ммоль) 5-метокси 4-метил-2 фешшгексиламино- пиримидииа при 0°С. После перемешивани  реакционной смеси в течение получаса в нее добавл ют диметил- сульфат. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры з течение 1 ч, затем разбавл ют 10 мл насыщенного хлористого аммони  и четырежды экстрагируют 25 мл этилацетата.Экстракты объедин ют, сушат сульфатом маг- ни  и концентрируют, получают 374 мг масла. После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном (1:1)получают 130 мг масла, которое кристаллизуетс  при хранении , кристаллы указанного продукта имеют т.пл. 39-40 С.
Пример 11. Аналогично примеру 10, получают 4-(3,4-дихлорфенил)- 2-диметиламино-5-метоксипиримидин, 1.пл. 72-73°С;
4-(3,4-дихлорфенил)-2-дпметнлами- но-5-этоксипиримидин, т.пл. 69-70°С;
2-(п-хлорфенилпропиламино)-4,6- диметил-5-метоксипиримидин, т.пл. 84- 85:С.
Пример 12. 2-Фепилгексилами- но-4-метил-5-гидроксипиримидина натриева  соль.
Гидрид натри  (50%-на  масл на  дисперси , 337 мг) промывают гексаном дл  удалени  масла, обезвоживают в вакууме и смешивают с тетрагидро- фураном. Полученную смесь охлаждают лед ной баней и обрабатывают раствором 2-(н гексилфенил)4-метил-5-гидр- оксипиримидина (2 г) в тетрагидрофу- ране. Охлажденную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, концентрируют до зеленоватой пены. В смесь добавл ют этиловый спирт и смесь концентрируют. Затем добавл ют толуол и концентрируют в вакууме смесь до образовани  твердого вещества. Выход 2,01 г, т.пл. 128-131°С.
Пример 13. 2-Фенилпентилами- но-4,5-диметил-5-метоксипиримидича | фосфат.
IS09 г 2-фенилпентиламино-4,6-ди- метил-5-метоксипиримидина раствор ют в 15 мл изопропилового спирта и охлаждают до 0°0. Затем добавл ют фосфорную кислоту (85%, 9 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин После удалени  изопропшгового спирта получают белый осадок, промывают пентаном и сушат в вакууме при 45°С, т.пл. 107-108°С.
Пример 14. Аналогично примеру 13 получают соединени  формулы
СН3
кЛт-ОРЦ
А Хв нзро
,V N N Rl
1Н
приведенные в табл. 1.
Ингибиторную активность по показателю LO/CO в системе клеток дл  соединений, получаемых по предлагаемому способу, определ ют следующим образом.
Клетки RBci I , поддерживаемые в монослое , выращивают в течение 1 или
2дней путем перемешивани  культуры с использованием минимальной сущест- Ъ -шой среды, содеожащей соли Ирла ги- юс 15% сыворотки теленка с добавлением антибиотического (противогрибкового ) раствора.
Клетки промывают оди раз при помощи RPFI 1640 и затем снова суспендируют в среду инкубировани  EPMI 1640 с плотностью клеток 1 107 клеток/мл. Отдельные порции суспензии клеток объемом 0,5 мл предварительно инкубируют при температуре примерно 30 С в течение 10 мин с 1 мкл раствора лекарственного препарата в ДМСО. Инкубирование начинают при помощи одновременного добавлени  5 мкл (14С)- арахидоновой кислоты в этаноле и 2 мкл препарата А-23187 в ДМСО с -тем, чтобы получить конечные концентрации в 5 и 7,6 мкмоль соответственно о П ть минут сп/ст  инкубирование завершают добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил/ухсусна  кислота (100;3 по объему).Смесь осветл ют путем осаждени  протеинов центрифугированием.
Дл  проведени  жидкостной хроматографии под высоким давлением объем в 200 мкл осветленной пробы распыл ют на радиальную колонну Рак CN (внутренний диаметр 55 мм), которую элюируют с использованием подвижной фазы ацетонитрил/Еода/уксусна  кислота с линейным градиентом по аце
5
0
5
0
5
0
5
5
тонитрилу от 35 до 57% в течение 10 мин с объемной скоростью потока 1 мл/мин. Обнаружение радиоактивности и интегрирование в режиме он лайн- областей пиков осуществл ют при помощи монитора радиоактивности Бер- тольд-504, снабженного вмонтированным интегратором и  чейкой емкостью 800 мкл, перемешивающей 2,4 мл/мин омнифлюора (фирма Нью-Инглэнд Нюклеа) с потоком, вытекающим из колонны. Площадь под кривой (ППК), измеренную при помощи интегратора дл  каждого продукта,сравнивают со средним значением ППК дл  контрольных (необработанных лекарственным препаратом) проб. Результаты, пересчитанные в процентах к контрольному, соотнос т к логарифму концентрации лекарственного препарата. Кривые отклика на дозу по четырем точкам стро т по двум экспериментам. Увеличение дозы составл ет 4Х. Точку с половиной максимального ингибировани  (ИКд.0-значение ) оценивают при помощи графической интерпол ции.
Полученные результаты дл  соединений общей формулы
з
.
HRiN-V4
приведены в табл„ 2 и 3 (в каждом случае стандартное отклонение не превышает ±15%), причем ГЦ - СН3 (дл  табл. 2) и Кэ - Н (дл  табл. 3)..

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных .пиримидина общей формулы
    Н3
    TSKVOR/t
    . RiNH-V
    где R, ™ Ст-С4Ј-фенилалкил5 замещенный по фенилу хлором, фтором или С1-Сэ алкилом; С С -алкил;
    1Ц водород или C -Cg-алкил, или их солей, о тличающий- с   соединение общей формулы
    R3 О N r-OAcyl
    R5CNH V 4
    где Rji-R имеют указанные значени ; R5 соответствующим образом замещенный С 6- С ,,-ф е нил алкил, подвергают восстановлению алкилалюми- нийгидридом в инертном растворителе с последующим выделением целевого
    продукта в виде основани  или соли, или при необходимости полученное соединение (1),где R - водород, ал- килируют соединением , где X - алкилсульфонилгруппа, дл  получени  соединени  (1),где R4 - алкил.
    Таблица I
    Фосфатна  соль.
    11
    157417112
    Т а 6 л и( ц а 3
    ек-
    ек
    ил-
    I R I 1Ц |т.пл.,°с|
    п-С1-фенил Н м-СРэ-фе- Н
    НИЛ
    o-F-фенил Н п-С1-фенил Н
    Фенил
    Ch3
    Фенил
    п к
    Н
    снэ
    Н
    Н Н
    84-85 48-50
    Масло 0 154-155 0
    Масло 39-40 Масло
    н н
    Редактор Н.Бобкова
    Составитель С.Пол кова Техред М.Ходанич
    Заказ 1649
    Тираж 324
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб„, д. 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
    т.пл.,°с|
    84-85 48-50
    ЬО/СО
    0,22/1,6 0,99/33
    Масло 0,23/9,6 154-155 0,87/50
    э
    Масло 39-40 Масло
    н н
    0,1/11 0,7/17 0,4/7,3
    0,5/7,4 0,55/15
    Корректор Л.Патай
    Подписное
SU864027808A 1985-07-24 1986-07-23 Способ получени производных пиримидина или их солей SU1574171A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1574171A3 true SU1574171A3 (ru) 1990-06-23

Family

ID=25050889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027808A SU1574171A3 (ru) 1985-07-24 1986-07-23 Способ получени производных пиримидина или их солей

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (ru)
EP (1) EP0210044B1 (ru)
JP (1) JPH0647579B2 (ru)
KR (1) KR890001549B1 (ru)
CN (1) CN1006792B (ru)
AU (1) AU569194B2 (ru)
CA (1) CA1265519A (ru)
DD (1) DD248588A5 (ru)
DE (1) DE3673718D1 (ru)
DK (1) DK162986C (ru)
EG (1) EG18181A (ru)
ES (1) ES2000734A6 (ru)
FI (1) FI89911C (ru)
GR (1) GR861917B (ru)
HU (1) HU196764B (ru)
IE (1) IE63404B1 (ru)
IL (1) IL79471A0 (ru)
NO (1) NO173442C (ru)
NZ (1) NZ216951A (ru)
PH (1) PH22484A (ru)
PL (2) PL150617B1 (ru)
PT (1) PT83036B (ru)
SU (1) SU1574171A3 (ru)
YU (1) YU45020B (ru)
ZA (1) ZA865489B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
HU206203B (en) * 1987-12-02 1992-09-28 Pfizer Process for producing acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
ATE96321T1 (de) * 1988-12-14 1993-11-15 Pfizer Derivate von 5-hydroxy- und 5-methoxy-2-aminopyrimidin als inhibitoren der interleukin-1produktion.
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
CA2099868C (en) * 1991-01-31 2002-04-02 Thomas Richard Belliotti Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
EP0902019A4 (en) * 1996-05-16 2002-03-27 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING PYRIMIDINE COMPOUNDS
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2002000683A2 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (ru) 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US К3 4554276, кл. 514-272, опублик. 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO862956L (no) 1987-01-26
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
DK349486D0 (da) 1986-07-23
HU196764B (en) 1989-01-30
DK349486A (da) 1987-01-25
CN1006792B (zh) 1990-02-14
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
PH22484A (en) 1988-09-12
PT83036A (en) 1986-08-01
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
PL151571B1 (en) 1990-09-28
PL271856A1 (en) 1988-09-29
PL150617B1 (en) 1990-06-30
CA1265519A (en) 1990-02-06
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
AU569194B2 (en) 1988-01-21
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
ZA865489B (en) 1988-03-30
FI89911B (fi) 1993-08-31
YU45020B (en) 1991-06-30
US4711888A (en) 1987-12-08
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
HUT41745A (en) 1987-05-28
CN86104539A (zh) 1987-01-21
YU132186A (en) 1988-04-30
IL79471A0 (en) 1986-10-31
FI89911C (fi) 1993-12-10
FI863029A (fi) 1987-01-25
DK162986B (da) 1992-01-06
EG18181A (en) 1992-09-30
PT83036B (pt) 1989-01-30
DK162986C (da) 1992-06-01
AU6044786A (en) 1987-04-30
DD248588A5 (de) 1987-08-12
PL260784A1 (en) 1988-08-18
GR861917B (en) 1986-11-24
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
NZ216951A (en) 1989-06-28
NO173442B (no) 1993-09-06
IE63404B1 (en) 1995-04-19
IE861952L (en) 1987-01-24
NO862956D0 (no) 1986-07-23
KR870001173A (ko) 1987-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1574171A3 (ru) Способ получени производных пиримидина или их солей
CA1278794C (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US5681959A (en) Chemical synthesis of azaindoles
US4778889A (en) 2-amino-4-halogeno-6-cyclopropyl-1,3,5-triazines
US4861792A (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
US4988723A (en) Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
CA2005206A1 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
SK281807B6 (sk) Spôsob výroby n-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]- n-etyl-acetamidu
JPH04507085A (ja) 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
US4053474A (en) Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
US4057548A (en) Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor
DD253823A5 (de) Verfahren zur herstellung neuartiger thienopyridone
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
US4067867A (en) Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US4888338A (en) 5-Methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes as anti-PAF agents
AU2008215921A1 (en) Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives
US5321137A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
EP0119091B1 (en) 2,2-diethoxypropionic acid derivatives
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US3649641A (en) 4-hydroxy - 1 - substituted-1h-thieno(2 3-c) pyrazole-5-carboxylic acid derivatives and intermediates thereto
US5693844A (en) 2-cyano-3-hydroxy-propenamides
JPS59106478A (ja) 植物の生長調整剤
SU1181546A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров