PL150617B1 - The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine - Google Patents

The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine

Info

Publication number
PL150617B1
PL150617B1 PL1986260784A PL26078486A PL150617B1 PL 150617 B1 PL150617 B1 PL 150617B1 PL 1986260784 A PL1986260784 A PL 1986260784A PL 26078486 A PL26078486 A PL 26078486A PL 150617 B1 PL150617 B1 PL 150617B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
compound
group
Prior art date
Application number
PL1986260784A
Other languages
English (en)
Other versions
PL260784A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL260784A1 publication Critical patent/PL260784A1/xx
Publication of PL150617B1 publication Critical patent/PL150617B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 150 617
Patent dodatkowy
tg
isiii do patentu nr- gemowego
Zgłoszono: ®6 07 24 /P. 260784/
Pierwszeństwo: 07 24 Stany Zjednoczone Ameryki Int. a.5 C07D 239/47
A61K 31/505
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18
RP Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Twórca wynalazku —Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HYDROKSY- LUB ALKOKSYPIRYMIDYN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych hydroksy- lub alkoksypirymidyn, a zwłaszcza 2-amino- i 2-podstawionych-amino-4-podstawionych-5-/hydroksylub alkoksy/ pirymidyn, ewentualnie podstawionych w pozycji 6, stosowanych w środkach farmakologicznych do leczenia astmy, chorób płuc, uczuleń, zapaleń lub chorób przewodu pokarmowego
Bray i inni opisali w Biochem. j., 1951: 48 , 400 , 2-amino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidynę i jej wytwarzanie, bez ujawniania jakiejkolwiek jej przydatności farmakologicznej lub innego rodzaju.
W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 045 756 ujawniono stosowanie 2-izopropyloamino-5-hydroksypirymidyny w leczeniu zaniku mięśni. W publikacji tej nie ujawniono jakiegokolwiek podstawienia wspomnianego związku w pozycjach 4 i 6 grupy pirymidynowej.
W Chemical Abstracts, 94: 121446z /1981/ opisano 2-dwuraetyloamino-4,6-dwufenylo-5hydroksypirymidynę, nie ujawniając jakichkolwiek farmakologicznych lub innych właściwości tego związku.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 554 276 ujawniono 2-amino-4-metyło-5-hydroksy pirymidyny, wykazujące przydatność farmakologiczną podobną do przydatności związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Stosowane obecnie metody leczenia astmy polegają na łagodzeniu ostrego skurczu oskrze lowego przez użycie środków rozszerzających oskrzela. Uważa się, że ostry skurcz oskrzelowy jest jedynie widocznym objawem przewlekłego zapalenia. Leukotrieny mogą odgrywać pewną rolę zarówno w przypadku skurczu oskrzelowego, jak i w przypadku przewlekłego zapalenia. Są one znane jako silnie działające środki rozszerzające naczynia i środki chemotaktyczne. Powstają 150 617
150 617 one także w reakcjach uczuleniowych i wywołują powolny skurcz tkanki płucnej in vitro. Tak więc w leczeniu astmy i innych chorób płuc powinien byó użyteczny inhibitor syntezy leukotrienów.
Przewlekłe owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, znane ogólnie Jako wrzody trawienne, jest przedmiotem wielu metod leczenia, w tym specjalnych diet, terapii lekami i zabiegów chirurgicznych, w zależności od nasilenia stanu chorobowego. Szczególnie cennymi środkami terapeutycznymi, użytecznymi w leczeniu nadkwasówo ści żołądka i wrzodów trawiennych, są antagoniści receptorów histaminy H2, substancje blokujące działanie histaminy, związku biologicznie czynnego, w miejscach występowania receptorów H2 w ciele zwierzęcia, a zatem hamujące wydzielanie się kwasu żołądkowego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się podstawione pirymidyny o wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru lub grupę /C^-C^^/-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę ~ fenyloalkilową, oznacza grupę /Cη-C^/-alkilową, Rą oznacza atom wodoru lub grupę /C^-C^/alkilową, a oznacza atom wodoru, grupę /C^-C^/-alkilową albo grupę /Cy-C2Q/-fenyloalkilową, przy czym gdy oznacza atom wodoru,a R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, wówczas jeden z podstawników R^ i R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru lub gdy R^ oznacza grupę /C^-C^/-alkilową, wówczas Rą ma znaczenie inne niż atom wodoru,a także addycyjne sole tych związków o wzorze 1 z kwasami, albo, gdy R^ oznacza atom wodoru, addycyjne sole tych związków z zasadami.
Szczególnie cennymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym R^, R2, R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza atom wodoru lub grupę /Cη-Οθ/-alkilową, a także farmakologicznie dopuszczalne, addycyjne sole tych związków z kwasami ·
Na ogół, korzystnie R2 oznacza grupę /Cg-C12/-fenyloalkilową, R^ i oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę /C^-C^/-alkilową.
Przykładowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki następujące: 2-/p-metylofenylopropyloamino/-4,6-dwume tyło-5 -hy droksypirymidyna, 2-/n-nonyloamino/-4,6-dwume tylo-5-hydroksypirymidyna, 2-fenyloheksyloamino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidyna, 2-fenylo heksyloamino-4-metylo-5-metoksypirymidyna, 2-fenyloheksyloamino-4,6-dwumetylo-5-metoksypirymidyna i 2-fenylopentyloamino-4,6-dwumetylo-5-metoksypirymidyna.
Sposób leczenia organizmu dotkniętego chorobą płuc, astmą, uczuleniem lub zapaleniem przy użyciu zdefiniowanego powyżej związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem albo, gdy oznacza atom wodoru, farmakologicznie dopuszczalnej, addycyjnej soli z zasadą, polega na podawaniu kompozycji zawierającej związek o wzorze 1 w farmaceutycznie skutecznej ilości.
Określenie grupa alkilowa w definicjach grup R^, R^, R^ i R^ oznacza nasycone, jedno wartościowe, prostołańcuchowe lub rozgałęzione, alifatyczne rodniki węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, III-rz.-butylowa, heksylowa, oktylowa, 2-etyloheksylowa.
Określenie grupa feny loalk i Iowa w definicjach grup R2 i R^ oznacza grupę fenylową przyłączoną do nasyconych, dwuwart o ściowych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych, alifatycznych rodników węglowodorowych. Przykładami takich grup feny loalk iłowych są grupa me tylof eny Iowa, e tyło feny Iowa, propylo feny Iowa, butylo feny Iowa, pentylo feny Iowa, heksylo feny Iowa, okty Ιοί eny Iowa , 1,1 -dwume ty lo-7- feny lohep ty Iowa.
Związki o wzorze 1 wytwarzane- sposobem według wynalazku różnią się od związków znanych ze wspomnianego opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4554276 podstawnikiem w pozycji 6, któ rym jest grupa alkilowa. Znane związki mogą mieó w pozycji 5 jedynie grupę hydroksylową, czyli są to jedynie 5-hydroksypirymidyny.
¥ poniższej tabeli 1 zestawiono dane porównawcze o aktywności biologicznej związków znanych i nowych, które dla ułatwienia określono wspólnym wzorem 2. ¥yniki uzyskane w przeprowadzonych badaniach dowodzą, że nowe związki b, c, d i e mają znacznie podwyższone średnie stę żenie w osoczu w porównaniu ze związkiem znanym a, który różni się od związków nowych brakiem podstawnika w pozycji 6.
150 617
Tabela 1 wzór 2
Badane związki:
a - H, R^ - H, R2 fenyloheksyl b » Rą CHp R^ » H, R2 fenyloheksyl c - R^ « izopropyl, R^ H, “ fenyloheksyl d « R^ H, R^ « CHp “ fenyloheksyl e - Rą - CHy, Rą « CH^, R2 - fenyloheksyl
Średnie stężenia w osoczu
Związek 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h
a/n-l/x <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 - -
b/n«2/ 0,05 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
C/n-2/ 0,12 0,13 0,07^ 0,03** - -
d/n-1/ 0,65 0,19 0,30 nie wykrywalny - -
e/n=1/ 1,3 0,62 0,25 0,22 -· -
xn = liczbie badanych szczurów xxn = 1
Średnie stężenia w osoczu wyzM/ml oznaczono przez podawanie szczurom dawki 32 mg/kg badanego związku i oznaczanie przeciętnego, najwyższego stężenia w osoczu każdego z badanych związków w określonych w tabeli odstępach czasu od chwili wprowadzenia związku do ciała zwierzęcia.
Wyniki wskazują na utrzymywanie się w ciele zwierzęcia znacznie wyższych dawek nowych związków.
Na szczególne rozważenie zasługują związki określone wyżej symbolami a i d. Związek a mający w położeniu 5 grupę hydroksylową jest związkiem znanym i wykazuje znikome stężenie w osoczu. Związek d różniący się od związku a podstawnikiem 5-metoksylowym ma bardzo wysokie stężenie w osoczu. Jest to całkowicie nieoczekiwana cecha nowego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się poddając hydrolizie związek o wzorze 3, w którym R^, R2, R^ i Rą mają wyżej podane znaczenie,a Acyl oznacza grupę C^-C^-alkanokarbonylową, benzoilową lub benzoilową podstawioną atomem chlorowca, grupą tró j fluorome ty Iową lub alkilową, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, ewentualnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^X, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, a X oznacza grupę łatwo reagującą z grupą hydroksylową.
Pierwszy etap tego procesu, to jest hydrolizę, prowadzi się znanymi metodami, takimi jak reakcja z wodnym lub alkoholowym roztworem alkaliów. W drugim etapie, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^X, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, a X oznacza grupę łatwo reagującą z grupą hydroksylową, np. atom chlorowca, grupę p-toluenosul fony Iową lub grupę me tyło sulfony Iową. Przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, w którym Rc oznacza grupę metylową, jako związek o wzorze R^X można także stosować środki metylujące, takie jak siarczan dwumetylu.
150 617
Reakcję prowadzi się na ogół w warunkach bezwodnych, w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylu· Odpowiednia temperatura reakcji wynosi od około 0°C do około 100°C, zwykle 25-3O°C. Reakcję ułatwia wytworzenie soli fenolanowej związku wyjściowego o wzorze 1 poprzez prowadzenie reakcji w obecności zasady, w tym zasady organicznej, takiej jak trój etyloamina i zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy. W tym przypadku reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, dla uniknięcia utlenienia wytwarzania anionu fenolanowego·
Addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się w znany sposób, działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze 1 około 1 równoważnikiem chemicznym farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. V celu wyodrębnienia soli stosuje się znane metody zatężania i rekrystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są kwasy octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy i benzenosulfonowy. Korzystnym kwasem jest kwas fosforowy.
Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, mogą dawać sole z metalami. Sole takie wytwarza się znaną metodą, poddając związek o wzorze 1 reakcji z około 1 równoważnikiem chemicznym, nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych.
Związki o wyżej omówionym wzorze 3, będące związkami wyjściowymi w procesie według wynalazku, wytwarza się w ten sposób, że związek dwuketoacyloksyIowy o wzorze 4, w którym Acyl, i Rą mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z solą guanidyny o wzorze 5, w którym R^ i R2 mają wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w obecności reagenta alkalicznego, takiego jak octan sodowy, wodorotlenek sodowy lub etanolan sodowy, w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub wodny roztwór alkoholu, w temperaturze 80-140°C, zwykle 100°C, w ciągu około 2-24 godzin, zwykle
3-5 godzin.
Związki dwuketoacyloksylowe o wzorze 4 można wytwarzać drogą acylowania odpowiedniego związku dwuketochlorowcowego, jak to opisali D. Barillior i inni, w Buli. Soc. Chim., 1976, 444 - 448. Tak więc 1,3-dwupodstawiony-2-chlorowcopropanodion-1,3 poddaje się reakcji z karboksyłanem sodowym, w rozpuszczalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek. Chlorowcem w związku dwuketonowym jest atom chloru lub bromu. Karboksyłanem może byó dowolny odpowiedni karboksylan, taki jak octan lub benzoesan.
Związki dwuketochlorowcowe można wytwarzać drogą chlorowcowania odpowiednich dwuketonów, a te dwuketony można wytwarzać znanymi metodami, takimi jak opisane przez R. Lavine*a i innych w J. Am. Chem. Soc. 67, 1510-1512 /1945/. I tak, -dwuketony wytwarza się przez acylowanie ketonów estrami przy użyciu amidku sodowego.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i zasadami są inhibitorami syntezy leukotrienów i środkami do stosowania w leczeniu różnych schorzeń płuc, schorzeń przewodu pokarmowego, stanów zapalnych, schorzeń dermatologicznych i schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Związki te są szczególnie użyteczne w lekach, jako jedyne substancje czynne, lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, chorób płuc, takich jak nadciśnienie płucne i anoksja, wrzodów trawiennych, łuszczycy, zapalenia stawów, stanu zapalnego jelit i kurczów układu sercowo-naczyniowego, takich jak ostre zawały mięśnia sercowego. .
Dla leczenia różnych opisanych wyżej stanów chorobowych związki o wzorze 1 można podawać różnymi znanymi drogami, w tym doustnie, drogą wstrzykiwania, miejscowo lub w preparacie zawierającym nośnik aerozolowy, do wdychania.
Ogólnie, terapeutycznie skuteczna dawka dzienna związków o wzorze 1 wynosi 0,01-100 mg na 1 kg wagi ciała pacjenta, korzystnie 0,1-50 mg/kg.
150 617
Jakkolwiek związki o wzorze 1 można podawać same, to zazwyczaj podaje się je w mieszaninach z nośnikiem farmaceutycznym dobranym w zależności od założonej drogi podawania i zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną. Przykładowo, preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo kapsułek zawierających sam związek lub jego mieszaninę z zaróbkami, albo eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. W przypadku zwierząt, związki korzystnie wprowadza się do przeznaczonej dla zwierząt paszy lub wody pitnej. Dla podawania pozajelitowego można nadawać związkom postać jałowego roztworu wodnego, ewentualnie zawierającego inne substancje rozpuszczone, np. tyle soli lub glikozy, by uczynić roztwór izotonicznym.
Aktywność związków o wzorze 1 w leczeniu chorobowych stanów płucnych, astmatycznych, uczuleniowych i zapalnych można określić w standardowym tekście pomiaru zdolności środka do inhibitowania enzymatycznej aktywności cyklooksygenazy i lipoksygenazy w komórkach szczura z białaczką bazocytową /RBL-1/. Zgodnie z tym testem, opisanym przez Jakschick a i innych w Prostaglandins, 16, 733-747 /1978/, pojedynczą ciągłą warstwę komórek RBL-1 poddaje się hodowli obrotowej przez 1-2 dni, w minimalnej pożywce Eagle*a, 15% surowicy z płodu bydlęcego inaktywowanej termicznie i mieszaninie antybiotyku i środka przeciwgrzybiczego · Komórki odwirowuje się, przemywa i inkubuje w buforze. Zawiesinę komórek o objętości 0,5 ml poddaje się inkubacji wstępnej w temperaturze 30°C przez 10 minut, w 1/tl roztworu badanego środka w dwumetylosulfotlenku /DMSO/. Inkubowanie zapoczątkowuje się przez równoczesne dodanie 5/il kwasu /1 ^/-arachidonowego w etanolu i 2^al jonoforu wapniowego /A-21387/ w EM90 do uzyskania końcowych stężeń odpowiednio 5/xm i 7,6ytxm. Po 5 minutach inkubowanie przerywa się przez dodanie 0,27 ml mieszaniny acetonitrylu i kwasu octowego /100:3/. Prowadzi się chroma t ograf owanie cienkowarstwowe z użyciem jako rozpuszczalnika mieszaniny acetonitrylu, wody i kwasu octowego.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach.
Przykład I. 4,6-Dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyna /R^«CH^, Rą= CH^, R^-H, R2»fenyloheksyl, R^»H/.
5-Acetoksy-4,6-dwumetylo-2-fenyloheksyloaminopirymidynę /0,02 g, 0,05 mmola/ rozpuszczono w metanolu /2 ml/ i potraktowano aktywowanym, wodnym roztworem węglanu potasu /0,025 ml/. Reakcję prowadzono w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej l2.5*Cl przez 24 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i przesączono przez cienką warstwę żelu krzemionkowego. Otrzymano 18 mg tytułowego związku.
NMR /CDCl^/ 7,14-7,04 /m, 5/5 4,68-4,58 /m, 1/; 3,38-3,21 /m, 2/; 2,60-2,50 /m, 2/; 2,26 /T, 6/; 1,64-1,08 /m, 8/.
Przykład II. 4,6-Dwumetylo-5-metoksy-2-fenylopentyloaminopirymidyna /R^ H,
R2 « 2-fenylopentyl, R^ » R^ » «CH^/
4,6-Dwumetylo-5-hydroksy-2-fenylopentyloaminopirymidynę /0,5 g, 1,8 mmola/ rozpuszczono w bezwodnym THF /20 ml/ w atmosferze azotu i poddano działaniu wodorku sodowego /0,07 g,
1,8 mmola, 60% dyspersja olejowa/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Po dodaniu za pomocą strzykawki siarczanu dwumetylu /0,11 ml, 1,8 mmola/ mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w ciągu 1 godziny, po czym potraktowano ją nasyconym roztworem NH^Cl /20 ml roztworu wodnego/ i ekstrahowano octanem etylu /75 ml/. Wyciągi przemyto 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO^ i zatężono. W wyniku chromat ogra fowania na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu i heksanu /1:1/ jako eluenta, otrzymano 0,15 g związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie żółtej i o temperaturze topnienia 31-33°C.
NMR /CDC13/: 7,2 /s, 5H/, 3,6 /s, 3H/, 3,4 /m, 2H/, 2,6 /m, 2H/, 2,3 /s, 6H/, 1,6-1,4 /m, 6h/.
Przykład III · Sposobem z przykładu II wytworzono 4,6-dwumetylo-5-metoksy-2fenyloheksyloaminopirymidynę ·
NMR /CDCl^/: 7,14 /szeroki s, 5H/, 4,9 /szeroki s, 1H/, 3,63 /s, 3H/, 3,4 /m, 2H/, 2,6 /m, 2H/, 2,3 /s, 6H/, 1,3-1,4 /m, 8H/.
150 617
Przykład IV. 2-Dwumetyloamino-4-metylo-5-benzyloksypirymidyna /Ηη - R2 » R4 - CHp - H, R5 - benzyl/
Wodorotlenek potasowy /85%, 2,64 g, 40 mmoli/ sproszkowano i dodano w temperaturze pokojowej do 20 ml EM50. Po dodaniu 2-dwumetyloamino-4-metylo-5-hydroksypirymidyny mieszano w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu bromku benzylu /1,2 ml, 10 mmoli/ mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano do 50 ml wody i ekstrahowano czterema 50 ml procjami heksanu. Połączone ekstrakty heksanowe wysuszono nad Na2S0Ą, przesączono i odparowano. Po rekrystalizacji powstałej substancji stałej z heksanu otrzymano 1,8 g /75% wydajności/ związku podanego w tytule w postaci kryształów o barwie bladożółtej i o temperaturze topnienia 73-74°C.
Przykład V. Sposobem podobnym do sposobu z przykładu IV wytworzono 2-dwumetyloamino-4-metylo-5-metoksypirymidynę o temperaturze topnienia 189-190°C /chlorowodorek/.
Przykład VI. Sól sodowa 2-fenyloheksyloamino-4-metylo-5-hydroksypirymidyny.
Wodorek sodowy /50% dyspersja olejowa, 337 mg/ przemyto heksanem dla usunięcia oleju, wysuszono pod próżnią i poddano mieszaniu w tetrahydrofuranie. Powstałą zawiesinę ochłodzono lodem i poddano reakcji z 2 g 2-n-heksylofenylo-4-metylo-5-hydroksypirymidyny w tetrahydrofuranie. Zimną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i zatężono, uzyskując pianę o barwie zielonkawej. Po dodaniu etanolu mieszaninę zatężono, dodano toluenu i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą. Wydajność: 2,01 g, temperatura topnienia 128-131°C.
Przykład VII . Fosforan 2-fenylopentyloamino-4,6-dwumetylo-5-metoksypirymidyny,
1,09 g 2-fenylopentyloamino-4,6-dwumetylo-5-metoksypirymidyny rozpuszczono w 15 ml izopropanolu i oziębiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 9 g 85% kwasu fosforowego mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Wytrącony biały osad odsączono i po usunięciu izopropanolu przemyto pentanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Temperatura topnienia produktu 107-108°C.
Przykład VIII . Sposobem podanym w przykładzie VII wytworzono następujące związki o wzorze 6, w którym R^, R^ i n mają niżej podane znaczenie.
Tabela 2
R3 R5 n Temperatuga^topnienia
ch5 CH3 6 97 - 98
ch3 CH5 4 96 - 97
ch5 ch3 3 99 - 100
CH3 H 6 171 - 172
CH5 H 5 167 - 168

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych hydroksy- lub alkoksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę /0^-0 ^/-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę ^C7“^2o/’^enyloa‘Lkilow^’ R3 oznacza grupę /θ^-θθ/-alkilową, R^ oznacza atom wodoru lub grupę /0^-C^ź-alkilową, a R^ oznacza atom wodoru, grupę /0-|-0θ/-alki Iową albo grupę /0γ-02θ/-fenyloalkilową, przy czym gdy R^ oznacza atom wodoru, a R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, wówczas jeden z podstawników R^ i R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru lub gdy R^ oznacza grupę -Οθalkilową, wówczas R^ ma znaczenie inne niż atom wodoru, a także addycyjnych soli tych związków
    150 617 z kwasami oraz, gdy oznacza atom wodoru, soli tych związków z zasadami, znamienny tym, że poddaje się hydrolizie związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, i mają wyżej podane znaczenie, a Acyl oznacza grupę C^-C^-alkanokarbonylową, benzoilową lub benzoilo wą podstawioną atomem chlorowca, grupą trójfluorometylową lub alkilową, po czym otrzymany związek ewentualnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^X, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, a X oznacza grupę łatwo reagującą z grupą hydroksylową, i wytworzony związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem lub w sól z zasadą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję hydrolizy prowadzi się w wodnym lub alkoholowym roztworze alkaliów, w temperaturze pokojowej.
    or5 R3
    Acyl O c=0 Cz ixc=o /
    R3
    Wzór 5
    Wzór 6
PL1986260784A 1985-07-24 1986-07-24 The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine PL150617B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL260784A1 PL260784A1 (en) 1988-08-18
PL150617B1 true PL150617B1 (en) 1990-06-30

Family

ID=25050889

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986260784A PL150617B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine
PL1986271856A PL151571B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986271856A PL151571B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (pl)
EP (1) EP0210044B1 (pl)
JP (1) JPH0647579B2 (pl)
KR (1) KR890001549B1 (pl)
CN (1) CN1006792B (pl)
AU (1) AU569194B2 (pl)
CA (1) CA1265519A (pl)
DD (1) DD248588A5 (pl)
DE (1) DE3673718D1 (pl)
DK (1) DK162986C (pl)
EG (1) EG18181A (pl)
ES (1) ES2000734A6 (pl)
FI (1) FI89911C (pl)
GR (1) GR861917B (pl)
HU (1) HU196764B (pl)
IE (1) IE63404B1 (pl)
IL (1) IL79471A0 (pl)
NO (1) NO173442C (pl)
NZ (1) NZ216951A (pl)
PH (1) PH22484A (pl)
PL (2) PL150617B1 (pl)
PT (1) PT83036B (pl)
SU (1) SU1574171A3 (pl)
YU (1) YU45020B (pl)
ZA (1) ZA865489B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
DE68910288T2 (de) * 1988-12-14 1994-02-17 Pfizer Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion.
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
EP0569493A4 (en) * 1991-01-31 1993-11-24 Warner-Lambert Company Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
AU2651197A (en) * 1996-05-16 1997-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of pyrimidine compound
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (pl) 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1265519A (en) 1990-02-06
KR870001173A (ko) 1987-03-11
FI89911C (fi) 1993-12-10
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
IE861952L (en) 1987-01-24
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
NO173442B (no) 1993-09-06
EG18181A (en) 1992-09-30
PT83036B (pt) 1989-01-30
AU569194B2 (en) 1988-01-21
IL79471A0 (en) 1986-10-31
NZ216951A (en) 1989-06-28
PT83036A (en) 1986-08-01
AU6044786A (en) 1987-04-30
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
PL151571B1 (en) 1990-09-28
PL260784A1 (en) 1988-08-18
DD248588A5 (de) 1987-08-12
FI89911B (fi) 1993-08-31
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
DK349486A (da) 1987-01-25
FI863029A (fi) 1987-01-25
NO862956L (no) 1987-01-26
NO173442C (no) 1993-12-15
DK162986B (da) 1992-01-06
HU196764B (en) 1989-01-30
YU132186A (en) 1988-04-30
GR861917B (en) 1986-11-24
PH22484A (en) 1988-09-12
CN86104539A (zh) 1987-01-21
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
DK162986C (da) 1992-06-01
YU45020B (en) 1991-06-30
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
PL271856A1 (en) 1988-09-29
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
US4711888A (en) 1987-12-08
ZA865489B (en) 1988-03-30
HUT41745A (en) 1987-05-28
DK349486D0 (da) 1986-07-23
NO862956D0 (no) 1986-07-23
CN1006792B (zh) 1990-02-14
IE63404B1 (en) 1995-04-19
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150617B1 (en) The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine
US4883800A (en) Quinazoline derivatives and process for their production
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US4777257A (en) Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane
EP0209977A2 (en) Thienopyridones, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4582834A (en) Substituted phenyl-2-(1H)-pyrimidinones useful for treating cardiac insufficiency in a warm-blooded organism
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4695581A (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
US5698564A (en) Diphenyl disulfide compounds
CA1237720A (en) Imidazoquinolines containing other heterocyclic groups
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
EP0356673A2 (en) Substituted 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridines and process for their preparation
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CS264298B2 (cs) Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů
US4910204A (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US4721718A (en) 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
US5418231A (en) Pyrimido-benzothiazines
WO1992012979A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO [2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF
EP0566592B1 (en) Pyrimido-benzothiazines with lipoxygenase inhibitory action